Oral hearing: Toripalimab (Rezidiviertes oder metastasiertes Nasopharynxkarzinom (NPC), Erstlinie, Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Da gestern Pfingstmontag war, haben wir die Anhörungen am Dienstag, und wir beschäftigen uns jetzt zweimal mit Toripalimab, zum einen das Anwendungsgebiet A, das ist das Dossier D-1272, danach das Anwendungsgebiet B. Basis für Anwendungsgebiet A ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 9. April dieses Jahres, zu der der pharmazeutische Unternehmer LEO Pharma Stellung genommen hat. Dann gibt es eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie, und der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie. Als Verbände haben der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellungnahmen abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer LEO Pharma müssten anwesend sein Herr Dambacher, Herr Pfeifer, Frau Rylova und Frau Genet, für die Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie Herr Professor Dr. Laban, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Dr. Pogorzelski und Herr PD Dr. Klinghammer, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr PD Dr. Fetscher und Herr Professor Dr. Wiedemann, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Frau Dr. Krüger-Szabo sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zu diesem Anwendungsgebiet A einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Danach folgt das Anwendungsgebiet B in anderer Zusammensetzung. Wer macht das für den pU? – Herr Dambacher, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, über die Nutzenbewertung von Toripalimab mit dem Handelsnamen Loqtorzi im Anwendungsgebiet des rezidivierenden oder metastasierenden Nasopharynxkarzinoms sprechen zu können. Zunächst möchte ich Ihnen unser Team vorstellen: Mit mir heute anwesend sind Herr Stefan Pfeifer, Leiter der Critical Care Business Unit, der für übergeordnete Versorgungsaspekte zur Verfügung steht. Frau Svetlana Rylova, Medical Lead, ist Ansprechpartnerin für medizinische Fragestellungen, und Frau Astrid Genet unterstützt bei statistischen Fragestellungen. Mein Name ist Florian Dambacher. Ich leite bei der LEO den Bereich Market Access und Public Affairs. Im vorliegenden Nutzenbewertungsverfahren von Toripalimab geht es um die Erstlinientherapie beim rezidivierenden oder metastasierten Nasopharynxkarzinom. Für die betroffenen Patienten bedeutet diese Diagnose eine seltene aggressive Erkrankung mit hoher Krankheitslast und einer insgesamt sehr ungünstigen Prognose. Umso wichtiger ist die Verfügbarkeit von Therapien mit relevantem Überlebensvorteil für die Patienten. Die Nutzenbewertung von Toripalimab basiert auf der Studie JUPITER-02. Dies ist eine randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie mit einem direkten Vergleich zwischen Toripalimab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin und der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus Cisplatin und Gemcitabin allein. Die Studie wurde in sehr erfahrenen Zentren durchgeführt, mit einer robusten Patientenzahl und unter Bedingungen, die die klinische Versorgung in Deutschland gut abbilden. Aus Sicht von LEO Pharma ist dies eine hochwertige und belastbare Basis für die Nutzenbewertung, insbesondere vor dem Hintergrund der Seltenheit dieser Indikation in Europa. Betrachtet man die Studienergebnisse, wird Folgendes deutlich: Toripalimab reduziert das Sterberisiko um rund 40 Prozent und verlängert somit das Gesamtüberleben um mehr als zweieinhalb Jahre bei erhaltener Lebensqualität. Für die Patienten bedeutet dies konkret, sie haben spürbar mehr Zeit, in der die Erkrankung kontrolliert ist und das Leben weiterhin aktiv gelebt werden kann. Gleichzeitig zeigt Toripalimab ein bekanntes und gut handhabbares Sicherheitsprofil. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse entsprechen dem erwarteten Klasseneffekt eines PD-1-Inhibitors. Es gibt keine neuen Sicherheitssignale und keine Hinweise darauf, dass Sicherheitseffekte den Überlebensvorteil relativieren müssen. In der Gesamtschau sehen wir einen eindeutigen patientenrelevanten Nutzen von Toripalimab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der sich in einem deutlichen Überlebensvorteil bei erhaltener Lebensqualität und einem bekannten kontrollierbaren Sicherheitsprofil zeigt. Daraus ergibt sich aus Sicht von LEO Pharma für Toripalimab ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen für alle Patienten im Anwendungsgebiet. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion und stehen Ihnen sehr gerne für Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Herr Dambacher, für diese Einführung. – Sie haben gerade am Schluss gesagt „für alle Patienten im Anwendungsgebiet“ – und damit sind wir schon bei einem wichtigen Punkt, den die Kliniker angesprochen haben. In der schriftlichen Stellungnahme wird von den Klinikern ausgeführt, dass es aus medizinischer Sicht basierend auf der Effektmodifikation beim Parameter rezidivierend versus primär metastasierend keine Aufteilung der Patientengruppe in getrennte Patientengruppen geben solle, da die biologische Rationale für diese Effektmodifikation fehle. Sie haben das gerade gesagt, das gesamte Anwendungsgebiet haben Sie in den Vordergrund gestellt. Deshalb würde mich interessieren, von den Klinikern auch hier zu Protokoll zu hören, wie sie diese Einschätzung begründen und wie die näher erläutert werden könnte. Wer von den Klinikern möchte uns dazu etwas sagen? Ich sehe eine Wortmeldung von Herrn Dr. Klinghammer. Bitte schön.

Bei Patienten, die ein Lokalrezidiv haben oder aber eine Metastasierung aufweisen oder beides, ist das eine Situation, in der wir eine medikamentöse Therapie anstreben, vormals mit Cisplatin, Gemcitabin und durch die Einführung des Checkpoint-Inhibitors in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor, der hier diskutiert wird. Die Abwägung ist aber nicht so zu treffen, dass man die einzelnen Szenarien Lokalrezidiv gegenüber metastasiert oder beides vorliegend, Lokalrezidiv und metastasiert voneinander trennt. Alle diese drei, wenn man sie betrachten will, unterschiedlichen Szenarien qualifizieren für die medikamentöse Therapie.

Danke schön, Herr Dr. Klinghammer. – Hat jemand Ergänzungen? Ich sehe eine Wortmeldung vom Herrn Pogorzelski. Bitte schön, Herr Dr. Pogorzelski.

Grundsätzlich kann ich das nur bestätigen und das wird geteilt. Zum einen ist es so, dass wir sowohl therapeutisch nicht unterscheiden, wie Herr Klinghammer schon ausgeführt hat, zwischen ausschließlich rezidiviert oder metastasiert und/oder metastasiert und dass wir, wenn wir die gesamte Studienlandschaft betrachten, keine biologische Rationale haben, warum es hier einen Unterschied geben sollte. Letztlich ist zu bedenken, dass in den Subgruppenanalysen getestet wurde, eine Vielzahl von Subgruppenanalysen und nicht für dieses multiple Testen in irgendeiner Form statistisch sozusagen Rechnung getragen wird.

Danke schön, Herr Pogorzelski. – Frau Schiller vom GKV-Spitzenverband hat sich gemeldet. Bitte schön, Frau Schiller.

Ich hätte dazu direkt eine Nachfrage, wenn ich darf. Sie haben schon zur biologischen Rationale ausgeführt und dass es in der Therapie keinen Unterschied macht. Mich würde noch interessieren, ob es Unterschiede auf die Prognose gibt, die beobachtet wurde; denn die Studie wurde auch nach Krankheitsstadium metastasiert, rezidiviert stratifiziert. In diesem Zusammenhang würde mich von den Klinikern interessieren, wie sich Alter und Geschlecht auf die Prognose auswirken.

Herzlichen Dank, Frau Schiller. – Wer möchte dazu etwas sagen? Ich sehe Herrn PD Dr. Klinghammer und Herrn Dr. Laban. Herr Klinghammer, bitte.

Beim Nasopharynxkarzinom haben wir eine Patientenpopulation, die häufig jünger ist und prädominant Männer betrifft. In Europa ist das im Vergleich zu den Asiaten oder Nordafrika, wo das eine endemische Erkrankung ist, generell eine seltene Erkrankung. Dahin gehend Ihre Frage zu beantworten: Wir sehen prädominant jüngere Patienten, und darüber hinaus gibt es eine Prädominanz für Männer. Bei der Aussage hinsichtlich der Prognose, inwieweit ein prognostischer Unterschied hinsichtlich des Lokalrezidivs oder der metastasierten Situation besteht, ist es so, dass es für unsere Therapieentscheidung keine Relevanz hat, weil wir uns unabhängig davon, ob ein Patient lokal rezidiviert ist oder eine metastasierte Situation vorliegt, in einem palliativen Behandlungssetting bewegen und unseren Patienten eine bestmöglich wirksame Therapie anbieten wollen, die zu einer Remission führt. Diese Unterscheidung, ob es einen prognostisch relevanten Unterschied gibt, hat keinen Einfluss auf die Therapie. Vielleicht kennen meine Kollegen die genaueren Daten, ich weiß es aus dem Kopf nicht, weil es für uns im klinischen Alltag keine Rolle spielt.

Danke schön, Herr Dr. Klinghammer. – Herr Professor Dr. Laban, bitte.

Da möchte ich mich anschließen. Herr Dr. Klinghammer hat das sehr gut dargestellt. Zu dem Nasopharynxkarzinom in Deutschland haben wir zu dieser Frage, ob rezidivierte oder metastasierte Patienten eine unterschiedliche Prognose haben, keine Daten. Da müsste man sich, wie gesagt, im asiatischen Raum umschauen. Was wir zum Geschlecht wissen, ist, dass weibliche Patientinnen eine bessere Prognose auch beim Nasopharynxkarzinom haben. Das haben wir in den deutschen Krebsregisterdaten einmal analysiert. Die Publikation kommt bald heraus. Sie ist schon angenommen. Aber das sehen wir bei allen Primärtumorregionen. Zu rezidiviert oder metastasiert kann man eigentlich keine Unterscheidung machen. Das machen wir klinisch nicht, und die würden die gleiche Therapie bekommen.

Danke schön, Herr Laban. – Frau Schiller, Frage beantwortet, Nachfrage, neue Frage?

Vielen Dank. Diese Frage ist beantwortet. Ich würde gerne an den pU noch Fragen stellen.

Ja, bitte.

Mich würde noch interessieren, warum in der Studie entgegen der Empfehlungslage keine konsolidierende lokoregionäre Bestrahlung und warum zur supportiven Therapie von Knochenmetastasen nur Bisphosphonate und kein Denosumab erlaubt war und warum nur ein Teil der Patientinnen und Patienten mit Knochenmetastasen überhaupt diese erhielt und ein relevanter Teil nicht und da noch zum Hintergrund, wie der Zugang zur palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen geregelt war und was Ihre Erklärung dafür ist, dass diese wiederum nur ein Patient erhielt.

Danke schön, Frau Schiller. – Frau Rylova, bitte.

Die konsolidierende Bestrahlung in dieser Situation kann laut Experten nur bei lokalregionalen Rezidiven infrage kommen, und das ist eine seltene Situation in diesem Anwendungsgebiet. Laut unserem Protokoll wurde die palliative Bestrahlung erlaubt, wenn das nicht eine Zielvision wäre. Das wurde nach Ermessen des Berufsarztes in der Studie angewendet. Die Gründe für den Einsatz oder Nichteinsatz palliativer Bestrahlung wurden während der Studie nicht systematisch erfasst und liegen uns nicht vor. Insgesamt kann man zusammenfassen, dass der Stellenwert von konsolidierender Bestrahlung in dieser Situation sehr gering ist und wenig Einfluss auf das Gesamtüberleben hat. Die palliative Bestrahlung dient nur zur Schmerzlinderung und lokalen Kontrolle, hat aber keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben.

Danke schön, Frau Rylova. – Herr Laban, Sie haben sich dazu ergänzend gemeldet. Bitte schön.

Ja, ich hätte noch eine ergänzende Stellungnahme dazu. Aus klinischer Sicht ist in dieser Situation nicht standardmäßig eine Radiotherapie vorgesehen. Das ist in der rezidivierten Situation. Die Patienten haben als kurative Therapie in der Erstlinie eigentlich immer eine Radiotherapie, meistens mit Chemotherapie, weil die meisten lokoregionär fortgeschritten sind. Das heißt, die Radiotherapie ist in dieser Situation nachrangig. Die hatten eine volle Dosis, und in dem Bereich ist auch die Dosis, die man anbringen kann, limitiert. Das heißt, es ist immer eine Einzelfallentscheidung, nicht eine Standardentscheidung, dass man zu der Systemtherapie eine Radiotherapie dazugibt, sondern nur bei Patienten, die Läsionen haben, die zum Beispiel durch eine Radiotherapie einen Benefit haben, zum Beispiel bei schmerzhaften Knochenmetastasen. Das ist also eine Einzelfallentscheidung, die man nicht generalisiert treffen kann.