Oral hearing: Donidalorsen (Hereditäres Angioödem, Prophylaxe, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Bitte entschuldigen Sie die Verspätung, das passiert manchmal bei ambitionierten Diskussionen, die aber alle wichtig sind. Von daher freue ich mich, dass wir jetzt zu Donidalorsen in der Indikation Prophylaxe von wiederkehrenden Attacken des hereditären Angioödems ab 12 Jahren sprechen dürfen. Es handelt sich um eine Nutzenbewertung bei der Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Mai 2026. Wir haben Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Otsuka Pharma, Herrn Professor Jens Greve, Herrn Professor Markus Magerl, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern CSL Behring und Takeda Pharma sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Otsuka Pharma müssten anwesend sein Herr Jungcurt, Frau Zingsheim, Frau Dr. Brecht und Herr Dr. Oldeland, für das Universitätsklinikum Ulm Herr Professor Dr. Greve, für die Charité – Universitätsmedizin Berlin Herr Professor Dr. Magerl, für Takeda Pharma Frau Berninger und Herr Dr. Müller, für CSL Behring Herr Dr. Linhoff und Herr Jülich sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Herzlichen Dank, Frau Vorsitzende, für Ihre einleitenden Worte. Verehrte Mitglieder des gemeinsamen Bundesausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, heute zur Nutzenbewertung von Donidalorsen Stellung zu nehmen. Zunächst möchte ich kurz das Otsuka-Team vorstellen: Dr. Martina Brecht vertritt zusammen mit mir den Bereich Market Access, Rebecca Zingsheim ist verantwortlich für die Medizin, und Dr. Jens Oldeland steht für Fragen zur Statistik zur Verfügung. Mein Name ist André Jungcurt. Ich leite die Abteilung Market Access bei Otsuka Pharma. Wir sprechen heute über das Arzneimittel Dawnzera mit dem Wirkstoff Donidalorsen, der zugelassen ist zur Langzeitprophylaxe, zur LTP, bei Patienten älter als zwölf Jahre, die am hereditären Angioödem, kurz HAE, erkrankt sind. Das hereditäre Angioödem ist eine seltene, chronische und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Die Erkrankung wiederum ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Schwellungsattacken, die mit einer erheblichen körperlichen Belastung für die Betroffenen verbunden sind. Das HAE führt häufig zu deutlichen Einschränkungen im Alltag, sei es in der Schule, in der Ausbildung oder im Beruf, und wirkt sich daher leider vielfach sehr auf die soziale Teilhabe der Betroffenen aus. Dabei ist es vor allem die Unvorhersehbarkeit der Attacken, die bei vielen Patientinnen und Patienten eine erhebliche psychische Belastung verursacht. Ziel einer modernen Langzeitprophylaxe ist es, die Krankheitsaktivität möglichst vollständig zu kontrollieren und den Betroffenen ein weitgehend normales Leben zu ermöglichen. Donidalorsen hilft Patientinnen und Patienten, diese Ziele durch einen neuen Ansatz in der Langzeitprophylaxe des HAE zu erreichen. Es stellt eine neue und sichere Option für die LTP des HAE dar und basiert auf einem innovativen Wirkmechanismus als ligandenkonjugiertes Antisens-Oligonukleotid. Durch die gezielte Reduktion der hepatischen Präkallikrein-Produktion greift Donidalorsen an einem zentralen Mechanismus der Bradykinin-vermittelten Krankheitsentstehung an. Ein wesentliches Alleinstellungsmerkmal von Donidalorsen ist die Möglichkeit, das Dosierungsintervall bei gut kontrollierter Erkrankung von zunächst einem auf zwei Monate zu erweitern. Dieses verlängerte Dosierungsintervall von bis zu zwei Monaten reduziert erstens die Therapielast gegenüber anderen verfügbaren LTP-Therapien, es kann zweitens die Integration der Behandlung in den Alltag der Patienten erheblich erleichtern sowie drittens die Therapieadhärenz fördern und somit den langfristigen Behandlungserfolg unterstützen. Den klinischen Nutzen und die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Donidalorsen haben wir im Dossier zum einen im Rahmen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie, der OASIS-HAE, im Vergleich zu Placebo und zum anderen in Form eines adjustierten indirekten Vergleichs gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Berotralstat dargestellt bzw. nachgewiesen. In der OASIS-HAE-Studie führte Donidalorsen zu einer deutlichen und konsistenten Reduktion der Gesamtzahl der HAE-Attacken, der moderaten und schweren bestätigten HAE-Attacken und verringerte darüber hinaus die Anzahl der HAE-Attacken, die eine Akuttherapie erforderten, signifikant gegenüber Placebo. Auch in mehreren relevanten patientenberichteten Endpunkten zeigte Donidalorsen signifikante Vorteile gegenüber Placebo, darunter in der Krankheitskontrolle anhand des Angioedema Control Tests, dem AECT, sowie in der globalen Einschätzung des Gesundheitszustandes durch die Patienten anhand des PGI-C, dem Patient Global Impression of Change, und dem PGI-S, den Patient Global Impression of Severity. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbesserte sich unter Donidalorsen ebenfalls deutlich, gemessen anhand des HAE-QoL-Fragebogens. In der Gesamtschau zeigte Donidalorsen ein stabiles und günstiges Sicherheitsprofil und wies insgesamt eine mit Placebo vergleichbare Verträglichkeit auf. Diese positiven Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie OASIS-HAE wurden durch Langzeitdaten der Open Label Extension Study, der OASISplus, bestätigt, deren kürzlich veröffentlichte Daten wir mit der schriftlichen Stellungnahme nachgereicht haben. Die Studie OASISplus zeigte eine anhaltend hohe Wirksamkeit von Donidalorsen mit einer nachhaltigen Reduktion der HAE-Attacken über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr. Die Langzeitdaten belegen eine stabile und langfristige Krankheitskontrolle sowie das dauerhafte Therapieansprechen. Mittelschwere und schwere Attacken sowie Attacken mit Bedarf an Akuttherapie wurden unter beiden Dosierungsintervallen um mehr als 90 Prozent reduziert. Gleichzeitig zeigten sich anhaltende Verbesserungen patientenrelevanter Endpunkte, insbesondere der Lebensqualität im HAE-QoL und der Krankheitskontrolle im HAE-CT. Darüber hinaus belegen die Daten, dass ein Wechsel von einer bestehenden Langzeitprophylaxe auf Donidalorsen erfolgreich möglich ist und mit einem nachhaltigen patientenrelevanten Nutzen einhergeht. Donidalorsen stellt damit sowohl für die therapienaiven Patienten als auch für therapieerfahrene Patienten mit bestehender Langzeitprophylaxe eine wirksame und langfristig gut handhabbare Behandlungsoption dar. Wie angedeutet, wurde im Rahmen der Nutzenbewertung zudem ein indirekter Vergleich gegenüber der Metaanalyse der Berotralstat-Studien APeX-J und APeX-2 durchgeführt. Dieser indirekte Vergleich zeigt Vorteile von Donidalorsen hinsichtlich der Reduktion bestätigter HAE-Attacken einschließlich moderater und schwerer Attacken sowie Attacken mit Bedarf an Akuttherapie. Unter Donidalorsen erreichte mit bis zu 53 Prozent ein deutlich höherer Anteil der Patienten eine vollständige Attackenfreiheit im Vergleich zu Berotralstat. Dort waren es 0 bis 5 Prozent. Diese Ergebnisse stützen die hohe Wirksamkeit von Donidalorsen sowohl gegenüber Placebo als auch im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Berotralstat. Donidalorsen ist damit eine wertvolle neue Therapieoption für die immer noch stark belastete Population der HAE-Patienten. Zusammenfassend ergibt sich aus Sicht von Otsuka daher ein beträchtlicher Zusatznutzen, für den sich auch das IQWiG in der Nutzenbewertung für Donidalorsen ausgesprochen hat. – Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion und die Beantwortung Ihrer Fragen. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Jungcurt, für diese Einführung. – Ich habe eine Frage an die Kliniker. Welche Therapieoptionen werden in der Versorgung für die Langzeitprophylaxe von HAE-Attacken derzeit eingesetzt? – Herr Professor Magerl, bitte.

Derzeit haben wir die Substitution mit C1-Inhibitor intravenös als auch subkutan zur Verfügung. Das ist eine Behandlung, die zweimal pro Woche erfolgt. Wir haben die Möglichkeit einer Oralmedikation mit Berotralstat, eine tägliche Tablette mit einer Dosierung von 150 Milligramm. Wir haben als weitere Alternative das Lanadelumab, ein Antikörper gegen Kallikrein, der in einem Intervall von 14 bzw. 28 Tagen in einer Dosis von 300 Milligramm verabreicht wird, und seit etwas über einem Jahr einen Antikörper gegen aktivierten Faktor XII, der einmal pro Monat in einer Dosis von 200 Milligramm verabreicht wird. Es gibt verfügbare Alternativen für die Langzeitprophylaxe.

Herzlichen Dank. – Ich habe eine Frage von Frau Teupen.

Wir haben eine Frage zu den patientenrelevanten Endpunkten PGI-C und PGI-S. Es gab Unklarheit, da die im indirekten Vergleich nicht ausgewertet werden konnten, weil der Wortlaut nicht vorlag und die Patientenrelevanz nicht eingeschätzt werden konnte. Mir ist nicht klar, für welche Studie. Ist das für beide Studien? Aus den Antworten des pU schließt man, dass die vorgelegen haben. Vielleicht kann man das aufklären, weil das durchaus patientenrelevante Endpunkte sind. Ich weiß nicht, wer das beantworten kann.

Herr Jungcurt oder Frau Brecht?

Frau Dr. Brecht hat sich bereit erklärt, die Frage aufzunehmen.

Wir haben die Operationalisierung der beiden Fragebögen mit der Stellungnahme nachgereicht. Wenn Sie möchten, lese ich das kurz vor. Es geht beim PGI-C, dem Patient Global Impression of Change, um den Punkt: Bitte wählen Sie unten die Antwort aus, die am besten die Gesamtveränderung Ihres hereditären Angioödems seit Beginn der Einnahme des Prüfpräparats beschreibt. Für die Severity, also den PGI-S, haben wir es nachgereicht. Es ist der gleiche Wortlaut, nur mit Schweregrad. Ich will Sie nicht mit dem Vorlesen des Wordings langweilen. Es ist die klassische Formulierung, die für diese beiden Fragebögen verwendet wird. Über diese Operationalisierung sollten die Fragebögen auswertbar sein.

Herzlichen Dank. – Frau Teupen, beantwortet das Ihre Frage?

Ja, danke.

Wunderbar. – Frau Bickel, bitte.

Ich habe eine Frage zum Stellenwert von Berotralstat. Das ist die zweite Bewertung, die wir in diesem Anwendungsgebiet haben. Wir haben vor Kurzem Garadacimab bewertet, jetzt dieser neue Antikörper. Auch hier leitet das IQWiG einen beträchtlichen Zusatznutzen ab. Ich habe gerade von dem Kliniker gehört, das wird oral genommen. Aber wie sehen Sie den klinischen Stellenwert? Wenn es bei den HAE-Attacken deutliche Unterschiede gibt, die gab es bei Garadacimab auch im Vergleich zu Berotralstat. Wie schätzen Sie das ein? Welchen Stellenwert hat Berotralstat?

Von wem hätten Sie gern die Antwort?

Von einem Kliniker, bitte.

Herr Greve, bitte.

Stellenwert hat auch das Berotralstat, muss man sagen. Es gibt Patienten, die keine parenterale, also injizierbare Therapie wollen können oder wie auch immer. Daher hat das Berotralstat noch einen Stellenwert gegenüber den anderen Therapien, auch wenn hier ein Benefit gegenüber Donidalorsen gezeigt wurde, was man anhand der Daten sehen kann, was natürlich verständlich ist.

Herzlichen Dank. – Frau Bickel, hilft das weiter?