Oral hearing: Abemaciclib (Neubewertung nach Fristablauf: Mammakarzinom, HR+, HER2-, früh mit hohem Rezidivrisiko, Adjuvanz, Kombination mit endokriner Therapie)

Einen schönen guten Morgen zusammen! Ich begrüße Sie sehr herzlich zur mündlichen Anhörung im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir beschäftigen uns jetzt mit Abemaciclib in der Indikation Mammakarzinom HR-plus, HER2 im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko Adjuvanz, Kombination mit endokriner Therapie. Es handelt sich um eine Neubewertung nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die dazugehörige Bewertung des IQWiG vom 28. Mai 2026. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein Frau Professor Dr. Kretschmer, Frau PD Dr. Korfel, Herr Dr. Langer und Herr Dr. Menzler, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Dr. Schmidt, für die Deutsche Gesellschaft für Senologie Herr Professor Dr. Hartkopf, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr PD Dr. Fetscher und Herr Professor Dr. Wiedemann, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann, für Novartis Pharma Frau Dr. Marx und Herr Thomas, für MSD Sharp & Dohme Frau Gau und Frau Worf, für Menarini Stemline Deutschland Frau Deichmann und Frau Hofstetter, für Roche Pharma Frau Dr. Mißbach und Frau Dr. Hieke-Schulze sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Frau Kretschmer, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Sehr geehrte Frau Vorsitzende! Meine Damen und Herren! Wir sind heute mit Abemaciclib in der Indikation adjuvante Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, nodal-positivem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko nach Fristablauf erneut bei Ihnen. Damit Sie die Gesichter, Namen und Funktionen derjenigen, die mit mir im Raum sitzen und Ihre Fragen beantworten, zusammenbekommen, stellen sich die Kollegen selber vor. Dafür übergebe ich zuerst an meinen Kollegen, Herrn Menzler.

Mein Name ist Jacob Menzler. Ich habe seitens Market Access die Erstellung des Dossiers mitverantwortet und gebe weiter an meine medizinische Kollegin.

Mein Name ist Agnieszka Korfel. Ich bin bei Lilly in der Abteilung Medical Affairs tätig und übergebe an meinen Kollegen Langer.

Guten Morgen, mein Name ist Frank Langer. Ich vertrete die Statistik, und damit gebe ich zurück an Frau Kretschmer.

Danke. Mein Name ist Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access. – Die Diagnose Brustkrebs ist für Frauen immer noch eine starke emotionale Belastung, die langfristig auf die Psyche der Patientinnen einwirkt. Es handelt sich um einen schweren Einschnitt ins Leben der Patientinnen und deren Angehörige. Zumeist sind die Patientinnen, über die wir heute beim frühen Brustkrebs sprechen, jünger. Sie stehen mitten im Leben. Sie arbeiten, haben Kinder und Eltern zu versorgen und viele Lebenspläne. Glücklicherweise wird der größte Teil der Patientinnen heute bereits geheilt. Haben die Patientinnen aber ein erhöhtes Rezidivrisiko, sieht es anders aus. Diese Patientinnen haben bei der Diagnose entweder vier oder mehr befallene Lymphknoten und weitere Risikofaktoren. Nach fünf Jahren ist eine von fünf Patientinnen bereits mit Fernmetastasen rezidiviert. Damit können sie nicht mehr geheilt werden; denn ein Rezidiv bedeutet, der Brustkrebs ist zurück. Schnell steht die Frage im Raum, wie lange lebe ich noch? Wie soll es weitergehen? Für diese Patientinnen haben sich die Chancen auf Heilung seit Einführung der CDK4/6-Inhibitoren verbessert. In der ersten Bewertung von Abemaciclib in dieser Indikation im Jahre 2022 haben wir Ihnen die Daten der MONARCH-E Studie mit einem medianen Beobachtungszeitraum von 27 Monaten vorgelegt. In die Studie wurden Patientinnen mit frühem Brustkrebs eingeschlossen, die alle eine endokrine Therapie hatten und der Teilnahme zugestimmt haben. Nach Aufnahme in die Studie wurden sie entweder mit einer alleinigen endokrinen Therapie behandelt oder erhielten zusätzlich Abemaciclib. Die Gabe von Abemaciclib war auf zwei Jahre begrenzt. Anschließend führten diese Patientinnen wie im Vergleichsarm die endokrine Therapie fort. Wir konnten damals nachweisen, dass Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie im Vergleich zu einer reinen endokrinen Therapie in den Endpunkten Rezidivraten und invasives krankheitsfreies Überleben signifikant überlegen ist. Ein Zusatznutzen wurde auf der Basis der Daten von prämenopausalen Patientinnen zuerkannt. Für die Neueinreichung haben wir Ihnen nun die finalen Daten der MONARCH-E Studie von 2025 mit einer Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten vorgelegt, in der die Patienten ausschließlich auf endokriner Therapie waren. Die Wiedereinreichung erfolgte mit dem Ziel, finale Daten zum Gesamtüberleben vorzulegen. Mit den Anforderungen haben wir nach Menopausenstatus in die beiden Gruppen unterteilt. Allerdings wurden unsere eingereichten Daten bisher nicht ausgewertet, da durch das IQWiG einige Aspekte unserer Auswertung kritisiert wurden. Diese haben wir in unserer Stellungnahme adressiert und zusätzliche Analysen eingereicht. Sie zeigen, dass die Effekte auf das Gesamtüberleben und die Rezidivraten auch unter den angepassten Analysen zu den gleichen robusten Ergebnissen führen und die Studie dem internationalen Standard entspricht. Erstens konnten wir durch eine Sensitivitätsanalyse aufzeigen, dass sich die Ergebnisse der zVT-konformen Population nicht von den Ergebnissen der ITT-Population unterscheiden. Zweitens haben wir Daten nachgereicht, die zeigen, dass die Patienten bis zum finalen Datenschnitt in beiden Behandlungsarmen nicht nur zwei, sondern mindestens fünf Jahre eine endokrine Therapie erhalten hatten und eine Benachteiligung des Vergleichsarms damit nicht vorliegt und drittens selbstverständlich alle Patientinnen, die zu Beginn der Studie eine zugewiesene endokrine Therapie hatten, wie auch die gleichmäßige Verteilung dieser Therapien zwischen den Therapiearmen zu Baseline und den nachgereichten Sensitivitätsanalysen aufzeigen und unterstreichen. Die Ergebnisse dieser den internationalen Standards entsprechenden monarchE-Studie zeigen, dass von einer nur zweijährigen Behandlung mit Abemaciclib sowohl die prä- als auch die postmenopausalen Patientinnen langfristig profitieren. Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie im Vergleich zu einer reinen endokrinen Therapie verlängert das Überleben bei prämenopausalen Patientinnen signifikant und bei den postmenopausalen knapp nicht signifikant, allerdings mit einer eindeutig positiven Tendenz. Das Risiko zu sterben lag um 35 Prozent bzw. 16 Prozent niedriger und dass die Kombinationstherapie zu signifikant weniger Fernmetastasen und Rezidiven in der Brust und den Lymphknoten bei den prä- und postmenopausalen Patientinnen führt. Die aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren bereits aus der Erstbewertung bekannt. Es sind keine weiteren Signale hinzugekommen. Die unerwünschten Ereignisse lassen sich auf der Basis von acht Jahren Erfahrung und unter Beachtung der leitlinienbasierten Empfehlungen gut behandeln. Obwohl Abemaciclib als Kombinationstherapie verabreicht wurde, haben die Patientinnen die gleiche Lebensqualität wie die Patientinnen mit einer Monotherapie. Die Vorteile der Therapie wiegen damit die vermehrt auftretenden unerwünschten Ereignisse während der Kombinationsgabe für die Patientinnen auf. Damit zeigt Abemaciclib als einziger CDK4/6-Inhibitor in der adjuvanten Behandlung dieser Hochrisikopatientinnen einen eindeutigen Vorteil beim Gesamtüberleben bei den prämenopausalen Patientinnen und eine starke Tendenz hin zu einem Vorteil bei den postmenopausalen Patientinnen. Darüber hinaus ist Abemaciclib das erste Therapeutikum zur adjuvanten Behandlung des Hormonrezeptor-positiven HER2-negativen Brustkrebses überhaupt, das eine so hohe Reduktion der Sterblichkeit in so kurzer Zeit zeigen konnte. Die Effekte einer nur zweijährigen Einnahme haben damit langfristig positive Auswirkungen auf das Gesamtüberleben, die Rezidivierung und die Entstehung von Fernmetastasen. Nach 20 Jahren ist Abemaciclib damit das erste neue Therapeutikum, dem dies gelungen ist. Es ist daher nicht verwunderlich, dass Abemaciclib mit diesen Daten in nationalen und internationalen Leitlinien den höchsten Empfehlungsgrad wie Doppelplus oder Category 1 preferred erreicht hat. Ein beträchtlicher Zusatznutzen ist in der Gesamtschau der eindeutigen Ergebnisse und dem damit verbundenen Vorteil für prä- und postmenopausale Patienten mehr als gerechtfertigt. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. – Ich habe zu Beginn eine Frage an die Kliniker. Wie beurteilen Sie das Ausmaß des Effekts auf das Gesamtüberleben, der sich nach längerer Nachbeobachtung zum finalen Datenschnitt zeigt, nach dem, was wir gehört und was Sie gelesen haben? Herr Professor Wörmann hat sich als erster gemeldet. Bitte schön.

Ich kann eine kurze Einführung machen. Wir sind extrem hochkarätig besetzt, was die Experten angeht. Danke an alle, die mitmachen, auch an so einem schwierigen Montag. – Das hat hier zwei Aspekte. Das eine ist: Wir haben hier eine der standardverändernden Studien mit über 5.000 eingeschlossenen Patientinnen und einer Nachbeobachtung von über sieben Jahren. Das ist herausragend. Das ist das, was wir immer fordern, große Studien, internationale Studien, lange Nachbeobachtungen. Das ist hier geliefert worden. Aber es ist trotzdem Geschichte der Medizin. Das war alles zutreffend, als die Studie gestartet wurde. Aber der Standard einer endokrinen Therapie ist heute nicht mehr ausreichend. Wir haben unter anderem einen weiteren CDK4/6-Inhibitor, das Ribociclib. Das hat einen ähnlichen Wirkmechanismus, aber ein anderes Nebenwirkungsspektrum, das ähnliche Ergebnisse generiert. Wir haben inzwischen für die Gruppe der Patientinnen mit BRCA-Mutationen, die durch neoadjuvante Therapie keine komplette Remission erreichen, Olaparib zur Verfügung. Dagegen haben wir keine direkten Vergleiche. Das heißt, wir haben das, was Frau Kretschmer klar gezeigt hat, einen deutlichen Vorteil auf der Basis der damaligen Studie. Aber in der heutigen Situation, wenn wir es direkt mit dem Komparator von 2026 vergleichen, haben wir keine direkt vergleichenden Daten, und da kommen die Diskrepanzen zustande.

Herzlichen Dank. – Herr Professor Schmidt, bitte.

Professor Wörmann hat die wesentlichen Punkte eingangs angesprochen. Das ist wirklich ein großer Schritt nach vorne. Es geht um Heilung in der primären Situation des adjuvanten Mammakarzinoms. Auch wenn sich das schon über Jahre durch die länger bekannten Vorteile beim erkrankungsfreien und Distance-Disease-Free-Survival angekündigt hat, haben wir jetzt erstmals bei endokrin basierten Therapien den Vorteil für das Gesamtüberleben. Professor Wörmann hat in dem sich rasch verändernden Feld nicht zu Unrecht angesprochen, dass mittlerweile Olaparib zugelassen ist. Das betrifft etwa 5 Prozent der Patienten, die BRCA-mutiert sind, und dass ein zweiter, etwas jüngerer CTK4/6-Inhibitor unterwegs ist. Dennoch muss man aus meiner Sicht ehrlich sagen, wir müssen ex ante und ex post beurteilen. Was man zehn Jahre vorher vielleicht hätte haben können, kann man aus meiner Sicht nicht zur Beurteilung einer Studie heranziehen. Aus Sicht der DGGG ist das in der kurativen Situation bei Hochrisikopatientinnen ein sehr deutlicher Schritt nach vorne, sodass wir letztendlich die Einschätzung des IQWiG, die sich letzten Endes dazu entschlossen haben, die Studie nicht zu beurteilen, aus den genannten Gründen nicht nachvollziehen können. Wir sehen definitiv einen Zusatznutzen für Abemaciclib. Vielen Dank.

Herzlichen Dank. – Herr Professor Hartkopf, bitte.

Ich möchte noch die Relation zu den genannten anderen Arzneimitteln mit den neuen Substanzen herstellen. Es ist alles vollkommen korrekt, was meine Kollegen sagen. Trotzdem möchte ich es dahin gehend etwas relativieren. Olaparib: Herr Schmidt hat es gesagt, 5 Prozent der Patienten sind BRCA-positiv. Allerdings sind nur 20 Prozent davon High-Risk. Das heißt, das ist eine Kohorte von einem Prozent aller Patienten. 99 Prozent aller Patienten mit Hormonrezeptor-positivem HER2-negativem Mammakarzinom können kein Olaparib erhalten. Das Zweite ist: Die zweite Substanz, das Ribociclib, ist die gleiche Substanzklasse. Da gibt es eine ähnliche Studie, die ähnlich groß ist, die noch nicht ganz so aktuell ist, aber für mich ein weiterer Beweis, dass in der zweiten für mich quasi konfirmatorischen Studie auch gezeigt werden konnte, dass die CTK4/6-Inhibitoren beim frühen Mammakarzinom einen Nutzen haben und einen für die Patienten sehr relevanten Nutzen.

Herzlichen Dank. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen? Herr Vervölgyi, bitte.

Ich wollte kurz auf das eingehen, was Herr Schmidt gesagt hat, dass er nicht nachvollziehen kann, dass wir die Studie nicht betrachtet haben. Natürlich haben wir die weiterhin als relevant erachtet. Aus unserer Sicht fehlten nur entscheidende Informationen, um beurteilen zu können, wie die Ergebnisse zu interpretieren sind. Der erste Punkt, der uns aufgefallen ist, war die Zuteilung der endokrinen Therapie in beiden Studienarmen. In der Stellungnahme hat der Hersteller gesagt, dass die Zuteilung unabhängig von der Randomisierung erfolgte. Uns ist nicht klar, was damit gemeint ist. Vielleicht könnten Sie das gleich noch einmal ausführen. Grundsätzlich, und das war unsere Interpretation, dass es nach Randomisierung, also in Kenntnis der Gruppenzuteilung erfolgt ist. Das hat gegebenenfalls mehrere Probleme. Das eine ist, dass die Wahl der Therapie gegebenenfalls auch unbewusst, das ist manchmal so, durch die Kenntnis der Gruppenzuteilung beeinflusst wird. Das kann zu einem Performance-Bias führen. Das ist methodisch so. Auch wenn die endokrinen Therapien vielleicht austauschbar sind, ob sie äquivalent sind, wissen wir nicht. Was das genau bedeutet und welcher Arzt welche Therapie wem verschreibt, ist sicherlich auch nicht klar. Eigentlich ist das ein Designmerkmal in solchen Situationen, das vor der Randomisierung festzulegen. Besonders problematisch wird es, wenn sich auf der Basis dieses Merkmals, das nach Randomisierung festzulegen ist, eine Teilpopulation bildet, weil man dann in andere Probleme methodischer Art kommt. Dann kann es passieren, dass die Strukturgleichheit, die man durch die Randomisierung erhält, weg ist. Das hängt sehr davon ab, wie groß die Teilpopulation ist, die das betrifft. Hier ist es so, dass ein großer Teil seine endokrine Therapie schon vorher und im Verlauf der Studie weiter bekommen hat. Mich interessiert, weil wir die Angaben in der Stellungnahme nicht gefunden haben, wie das pro Teilpopulation ist. Sie hatten geschrieben, insgesamt sind es 63 Prozent der Patienten. Das ist eine ganze Menge. Wichtig wäre es aber pro Teilpopulation, also für prämenopausale und postmenopausale Frauen getrennt, wie hoch der Anteil ist, um das einschätzen zu können. Die grundsätzliche Frage habe ich eben schon gestellt: Wie ist die Zuteilung der endokrinen Therapie zum Studienstart genau gelaufen?

Herzlichen Dank. – Frau Professor Kretschmer, ich weiß nicht, wer von Ihnen antwortet.

Frau Korfel hat ein X im Chat gesetzt. Sie ist diejenige, die antwortet.

Frau Korfel, bitte.

Zu der Frage, wie die Zuteilung der adjuvanten endokrinen Therapie in der MONARCH-E-Studie stattgefunden hat: Dazu kann ich sagen, dass es selbstverständlich so war, und das ist Standard, dass die adjuvante endokrine Therapie sehr früh bei Patienten festgelegt wird. Nachdem alle Befunde vorliegen, was das Risiko betrifft, wird das durch die interdisziplinäre Tumorkonferenz, also Tumorboard festgelegt. Das ist nicht nur der Studienarzt, sondern das ist interdisziplinär. Da wird die Entscheidung getroffen. Alle Patienten, mit denen über den Studieneinschluss gesprochen wurde, hatten zu diesem Zeitpunkt eine festgelegte endokrine Therapie. Es gab keine Festlegung … unabhängig davon, wie randomisiert war. Das ist Standard. Wir können sehr gut zeigen, das waren auch die Daten, die wir mitgeliefert haben, dass die endokrinen Therapien wirklich gleich auf beiden Seiten verteilt waren.