Oral hearing: Ivosidenib (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Akute Myeloische Leukämie mit IDH1-R132-Mutation, Erstlinie, Kombination mit Azacitidin)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Anhörung, heute zum ersten Mal das andere Gesicht, wie Sie der Presse entnehmen konnten. In der heutigen Anhörung geht es um Ivosidenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit einer IDH1-Mutation, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind. Es handelt sich um eine Orphan-Drug-Bewertung nach Überschreitung der 30-Millionen-Euro-Grenze. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. Mai dieses Jahres. Wir haben schriftliche Stellungnahmen vorliegen von Servier Deutschland, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von AbbVie Deutschland, Johnson & Johnson, Otsuka Pharma, vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Servier Deutschland müssten anwesend sein Herr Dr. Ezernieks, Frau Dr. Klein, Frau Glaser und Frau Corazza, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Röllig und Herr Professor Dr. Wörmann, für Johnson & Johnson Herr Dr. Sindern und Frau Lieb, für Otsuka Pharma Frau Lieverscheidt und Herr Dr. Czerwensky, für AbbVie Deutschland Frau Horn und Frau Hunsdieck, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Anton und Frau Kucka sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich.

Dann haben Sie das Wort.

Danke. – Sehr geehrte Frau Dr. Optendrenk! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Rahmen dieser Anhörung zur Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ivosidenib für Patienten mit IDH-mutierter akuter myeloischer Leukämie, kurz AML, Stellung nehmen zu dürfen. Zu Beginn möchte ich kurz unser Team und die Funktionen vorstellen: Mit mir anwesend, wie gerade gesagt, ist Frau Dr. Anke Klein, sie leitet die Medical Affairs Abteilung Onkologie und ist für medizinische Fragen zuständig, sowie Frau Doris Glaser und Frau Laura Corazza, die das Dossier federführend betreut haben. Mein Name ist Dr. Juris Ezernieks, ich leite die Abteilung Marktzugang bei Servier. Zunächst zum Kontext der Historie und des Verfahrens: Ivosidenib wurde 2023 in Deutschland erstmals zur Behandlung einer neu diagnostizierten AML bei Patienten, die für eine intensive Induktionstherapie nicht geeignet sind, in den Verkehr gebracht. Es hat in Kombination mit Azacitidin gegenüber der etablierten Azacitidin-Monotherapie noch nie dagewesene Überlebensvorteile gezeigt. Der G-BA hat dies damals in seiner Erstbewertung mit der Feststellung eines erheblichen Zusatznutzens anerkannt. In kürzester Zeit hat sich Ivosidenib zum neuen Therapiestandard für Patienten mit einer IDH1-Mutation etabliert. Nun soll der Zusatznutzen im Rahmen einer erneuten Nutzenbewertung nach Überschreitung der Orphan-Umsatzschwelle bewertet werden. Aus unserer Sicht ist die korrekte Definition der zweckmäßigen Vergleichstherapie, kurz zVT, der zentrale Punkt für diese Nutzenbewertung. Der G-BA hat sowohl in den vergangenen Beratungsgesprächen als auch im Verfahren zu Decitabin/Cedazuridin im Jahr 2024 alle zugelassenen und leitlinienempfohlenen Substanzen, darunter auch den vorliegenden Studienkomparator Azacitidin-Monotherapie, als Teil der zVT definiert. Für das vorliegende Verfahren wurde nun für uns überraschend die zVT auf ausschließlich Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin eingeschränkt. Aus unserer Sicht besteht für diese Einschränkung, die zur Ablehnung des vorliegenden Studienkomparators führt, kein Anlass. Dies begründen wir im Wesentlichen mit drei Argumenten: Erstens. Der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnisse hat sich seit den vorigen Verfahren nicht in einer Weise verändert, die eine Einschränkung der zVT rechtfertigen würde. Bereits im Beratungsgespräch zur Ivosidenib im Jahr 2022 hat der G-BA Azacitidin als sachgerechten Komparator benannt. Auch im G-BA-Verfahren zu Decitabin/Cedazuridin im Jahr 2024 wurde die HMA-Monotherapie mit Azacitidin weiterhin als Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie berücksichtigt. Seitdem gibt es weder eine neue Evidenzlage noch relevante Änderungen in den Leitlinien, die erklären würden, warum Azacitidin oder auch Decitabin nun nicht mehr Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sein sollten. Im Gegenteil, die DGHO-Leitlinie ist maßgeblich für die deutsche Versorgungspraxis und führt HMA-Monotherapien weiterhin als relevante Therapieoptionen für Patienten auf, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind. Zweitens spricht die aktuelle Evidenz gegen eine Verengung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausschließlich auf Venetoclax plus HMA. Das Therapieansprechen unter weniger intensiven Therapien ist wesentlich vom molekularen Risikoprofil abhängig. Die aktuellen ELN-Empfehlungen zeigen, dass nicht alle Patienten im Anwendungsgebiet durch die Hinzunahme von Venetoclax zu einer HMA-Monotherapie einen Vorteil im Gesamtüberleben erzielen. Eine zVT, die ausschließlich diese Kombinationen erfasst, bildet die vorliegende Heterogenität nicht sachgerecht ab. Für eine versorgungsgerechte Bewertung müssen HMA-Monotherapien wie Azacitidin oder auch Decitabin weiterhin Bestandteil der zVT bleiben. Drittens. Im vorliegenden Anwendungsgebiet handelt es sich um Patienten, die für eine intensive Induktionschemotherapie nicht geeignet sind. Dies sind in der Regel ältere, häufig komorbide Patienten. In dieser Patientenpopulation orientiert sich die Behandlungsentscheidung dementsprechend primär an Fitness, Komorbiditäten, Krankheitsbiologie und den Therapiezielen. Vor diesem Hintergrund ist es essenziell, dass eine versorgungsgerechte zVT neben den Venetoclax-Kombinationen alle relevanten Optionen umfasst. Insbesondere bei den unfitten älteren oder komorbiden Patienten sowie bei erhöhtem Risiko für Myelosuppressionen oder Infektionen sind die auf Venetoclax basierenden Kombinationen nicht immer die optimale Behandlungsoption. Für diese Patientengruppe bleibt insbesondere die HMA-Monotherapie mit Azacitidin oder auch Decitabin eine relevante Behandlungsoption. Aus unserer Sicht ist die Frage nach der zVT-Definition eindeutig zu beantworten. Die Azacitidin-Monotherapie ist weiterhin eine leitlinien- und versorgungsrelevante Therapieoption und damit Bestandteil einer sachgerechten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die AGILE-Studie, die Ivosidenib plus Azacitidin direkt gegenüber Azacitidin vergleicht, bildet diese relevante klinische Fragestellung ab und ist daher aus unserer Sicht für die Ableitung des Zusatznutzens geeignet. Meine Damen und Herren, der Stellenwert von Ivosidenib in dieser Indikation ist aus unserer Sicht außergewöhnlich hoch. Es ist die einzige zugelassene zielgerichtete Therapieoption für Patienten mit IDH1-mutierter AML, die für eine intensive Induktionschemotherapie nicht geeignet sind. In der aktiv kontrollierten AGILE-Studie zeigte Ivosidenib mit 29,3 gegenüber 7,9 Monaten im Azacitidin-Monoarm eine mehr als Verdreifachung des medianen Gesamtüberlebens bei gleichzeitig gut kontrollierbarer Verträglichkeit. Nur aufgrund der Verfügbarkeit und Wirksamkeit einer Therapie mit Ivosidenib wird die IDH1-Mutation in Leitlinien mittlerweile als günstiger prognostischer Marker eingeordnet. Dies unterstreicht den hohen therapeutischen Stellenwert von Ivosidenib und bekräftigt unsere Forderung nach der Bestätigung des erheblichen Zusatznutzens. – Wir freuen uns nun auf die Diskussion.

Herzlichen Dank. Ich eröffne die Fragerunde, danach können alle anderen ihre Fragen auch noch loswerden. Ich hätte eine Frage an die Kliniker, an Herrn Professor Röllig oder Herrn Professor Wörmann oder beide. In Ihrer Stellungnahme erläutern Sie, dass für AML-Patientinnen und -Patienten mit einer IDH1-Mutation durch die Kombination aus Azacitidin und Venetoclax gute Ansprechraten erreicht wurden, insbesondere nach Versagen einer Therapie aus Azacitidin in Kombination mit Ivosidenib. Könnten Sie uns die Datenbasis dazu näher erläutern und ausführen, wie die Versorgungspraxis bezüglich dieser beiden Therapieregime in Deutschland aussieht? Ich weiß nicht, wer antworten möchte. – Herr Professor Wörmann.

Vielleicht kann ich anfangen. Kurze Geschichte: Die akute myeloische Leukämie ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Die Therapie in den letzten 20 bis 30 Jahren hat sich dominierend auf die jüngeren Patienten mit aggressiven Chemotherapien konzentriert, und da ist die Heilungsrate in den letzten 20 Jahren deutlich angestiegen, auch durch allogene Stammzelltransplantationen. Eine solche Therapie ist für viele ältere Patienten nicht durchführbar. Wir fangen gar nicht erst damit an, gerade wenn Komorbidität vorhanden ist. Deshalb ist das ein über lange Jahre für uns höchst unbefriedigendes, medizinisch nicht gut behandelbares Krankheitsbild gewesen. Das hat sich durch Azacitidin oder Decitabine geändert, die sogenannten hypomethylierenden Agenzien, die dazu geführt haben, dass diese Patienten nicht geheilt werden, aber die Krankheit deutlich prolongiert wird. Dadurch haben wir eine deutlich bessere Überlebenszeit. Das ist der Standard, auf dem die Studie AGILE aufgebaut hatte. Es gibt eine kleine Gruppe, das sind 10 bis 20 Prozent dieser älteren Patienten, die eine bestimmte Mutation haben, aber nur diese Gruppe. Die haben diese IDH1- oder IDH2-Mutation. Ivosidenib geht sehr gezielt auf diese Mutationen, und dann war es sehr konsequent, eine Studie aufzubauen, in der Azacitidin kombiniert mit Ivosidenib getestet wurde. Da stellte sich mit sehr beeindruckenden Überlebensdaten heraus, dass Ivosidenib für diese Gruppe von Patienten mit diesen Mutationen eine Überlebenszeitverlängerung bietet, bessere Remission. Das sind Unterschiede von eins zu drei, also dreimal bessere Ansprechraten und auch Überlebensraten. Nun ist dies ein typisches Beispiel dafür, dass Fortschritt nicht nur auf einer einzigen Schiene läuft. Parallel dazu ist Venetoclax weiterentwickelt worden. Venetoclax war eigentlich ein Medikament für die chronische lymphatische Leukämie, Tablettentherapie, und hat bei der chronischen lymphatischen Leukämie beeindruckende Ergebnisse erzielt. Wenn man das aber jetzt mit Azacitidin kombiniert, dann führt das ebenfalls bei akuter myeloischer Leukämie zu einer Verbesserung der Prognose. Das heißt, wir haben jetzt in der Realität bei diesen älteren Patienten zwei Möglichkeiten: Entweder wir behandeln alle mit Azacitidin und Venetoclax oder aber bei den mit IDH1-Mutationen behandeln wir mit Ivosidenib und Azacitidin. Das ist aber nicht direkt miteinander verglichen worden. Das heißt, wir haben hier die Herausforderung, dass es um einige Jahre versetzt parallele Entwicklungen gab, und wir müssen jetzt ein wenig virtuell argumentieren. Die kritische Frage, auch vom pharmazeutischen Unternehmer ist: Wird überhaupt noch Azacitidin oder Decitabin, also eine dieser beiden hypomethylierenden Substanzen, eingesetzt? Es gibt Gründe dafür, das Venetoclax nicht einzusetzen. Ganz konkret: Venetoclax ist wahnsinnig effizient. Das führt innerhalb von Stunden zu einem Zerfall von Leukämiezellen, und bei Älteren kann das bis zum Kreislaufkollaps oder Nierenversagen führen, wenn die Zellen zu schnell zerfallen. Das heißt, Patienten mit sehr hoher Leukämiezellenmasse würde man Venetoclax wahrscheinlich nicht geben. Ein zweiter für uns kritischer Punkt ist: Venetoclax passt nicht zu allen Medikamenten. Es gibt Arzneimittelinteraktionen, ein großes Thema bei Älteren, da sie andere Medikamente bekommen. Da müssen wir zurückhaltend sein, Venetoclax einzusetzen, zum Beispiel bestimmte Pilzmedikamente, Antibiotika, sodass es nach meinem Empfinden eine kleinere Gruppe von Patienten gibt, bei denen wir Venetoclax nicht einsetzen würden. Wie wir es, glaube ich, korrekt formuliert haben, ist unser Standard jetzt Decitabin oder Azacitidin plus Venetoclax, aber es bleibt eine Gruppe von Patienten, denen wir diese Kombination nicht geben würden, und für die ist Azacitidin der Standard. So differenziert würden wir es sehen. Das macht Ihnen die Arbeit nicht einfacher, Frau Dr. Optendrenk, aber so würden wir es im Moment sehen. Ich weiß nicht, Christoph, ob du vielleicht Zahlen liefern dürftest? Christoph Röllig leitet eines der großen Register für die AML, sodass er auch einen Überblick über Zahlen hat, wenn Sie einverstanden sind.

Ja, bitte.

Ich habe dem nicht viel hinzuzufügen. Es gibt vielleicht einige Details, die für die Entscheidung wichtig sein könnten. Die Zahlen, die Bernhard Wörmann genannt hat, bzw. die Konstellationen treffen zu. Was man vielleicht ergänzen muss, ist, dass die Zulassungsstudie für Ivosidenib ausschließlich und vergleichsweise einen hohen Anteil von Patientinnen und Patienten mit IDH1-Mutationen behandelt hat, während in der Zulassungsstudie für Venetoclax die IDH1-mutierten Patientinnen und Patienten nur einen kleinen Teil ausgemacht haben. Das ist ein Punkt, den man ergänzen muss. Ein zweiter Punkt, den man ergänzen sollte, ist, dass wir keinen Direktvergleich haben. Wenn wir uns die absoluten Überlebenszahlen in Monaten anschauen, dann sind die Ergebnisse der Venetoclax-Studie für die IDH1-mutierten Patientinnen und Patienten mit ungefähr 13 Monaten sehr viel kürzer, während in der Ivosidenib-Zulassungsstudie das mediane Überleben 29 Monate sind. Das sind aber Absolutzahlen. Wenn wir uns die Risikoreduktion anschauen, ist es wiederum für Venetoclax etwas größer als für Ivosidenib. Aber die Zahl von Patientinnen und Patienten, die eine IDH1-Mutation hatten, was in der Gesamtzahl der Patientinnen und Patienten mit AML nur ungefähr 8 Prozent ausmacht, ist in der Venetoclax-Studie sehr klein gewesen. Das macht die Abwägung der beiden Substanzen schwierig. Ich würde deshalb zu dem, was Bernhard Wörmann sagte, ergänzen, dass wir das Ivosidenib nicht ausschließlich bei Patientinnen und Patienten einsetzen würden, die Venetoclax nicht vertragen können, sondern dass es auch eine ganze Reihe von Kolleginnen und Kollegen gibt, die aufgrund dieser Nebenwirkungen von Venetoclax, wie Bernhard Wörmann geschildert hat, und aufgrund der sehr guten absoluten Überlebensergebnisse der Ivosidenib-Zulassungsstudie bei einer vorliegenden IDH1-Mutation das Ivosidenib gegenüber dem Venetoclax vorziehen würde. Die Tatsache, dass wir aber in der Leitlinie beide Optionen gleichwertig dargestellt haben, ist die methodische Schwierigkeit. Die Kolleginnen vom IQWiG können sicherlich bestätigen, dass man, wenn man zwei Studien mit unterschiedlichen Patientenkollektiven nebeneinander legt, keine absolute Aussage zur Wirksamkeit treffen kann. Vielleicht ein allerletzter Punkt, weil das etwas ist, was vorher von Servier angesprochen wurde: Es ist in der Tat zutreffend, dass es Patientinnen und Patienten in der klinischen Praxis gibt, in den Niederlassungen, wir sehen das – ich würde auch nicht ausschließen, dass es in meiner klinischen Praxis auftaucht –, wo wir sagen würden, ein Patient ist so wackelig, klinisch instabil, dass man eine Zweierkombination in der Primärtherapie mit großen Bedenken geben würde und deshalb die Monosubstanz, das, was wir als Monosubstanz, hypomethylierende Substanz, was wir als zweite Priorität in der Leitlinie geschildert haben, einsetzt. Insofern ist es so: Wir haben in der Leitlinie Prioritäten und eine erste und zweite Priorität definiert. Während die erste Priorität die doppelte Kombination aus entweder Ivosidenib und Azacitidin oder Venetoclax und hypomethylierende Substanz ist, ist eine zweite Priorität die Monotherapie mit einer hypomethylierenden Substanz, und diese zweite Priorität spiegelt wider, dass wir das bei Patientinnen und Patienten für eine klinisch relevante Option halten, bei denen wir denken, dass klinisch die erste Priorität in der klinischen Anwendung zu riskant ist.

Herzlichen Dank. Ich habe zwei Wortmeldungen, als erste Frau Nink vom IQWiG. Bitte.

Weil Herr Röllig das gerade angesprochen hat, würde ich gerne dazu einen Punkt sagen. Wir hatten in unserer Bewertung beschrieben, dass es in der Venetoclax-Studie, der Studie VIALE-A, einen kleinen Anteil an Patientinnen und Patienten mit der IDH1-Mutation gab. Da liegt erst einmal die Frage auf der Hand, ob es hier gegebenenfalls möglich ist, einen adjustierten indirekten Vergleich durchzuführen, was ich von der Einsortierung her schwierig finde, weil Herr Röllig die Zahlen und jeweils die medianen Überlebenszeiten aus den beiden Studien genannt hat, die sich erst einmal beeindruckend anhören. Das Problem ist, dass man die hier nicht einfach so nebeneinander stellen kann. Wenn man sich in den Studien die Vergleichsarme anschaut, in denen die Patientinnen und Patienten ausschließlich das Azacitidin bekommen haben, dann sind die sehr unterschiedlich. Wir haben in der AGILE-Studie ein medianes Überleben im Vergleichsarm unter Azacitidin von knapp 8 Monaten. In der Venetoclax-Studie, wenn ich nur auf die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit der Mutation schaue, sind das nur gut 2 Monate. Das heißt, die Vergleichsarme sind einfach so unterschiedlich, dass man sagen muss, es ist sicherlich schwierig, hier die naiven Vergleiche nebeneinander zu stellen. Das knüpft direkt an einen weiteren Punkt an, nämlich die Frage: Kann man hier einen adjustierten, indirekten Vergleich machen? Wir hatten den pharmazeutischen Unternehmer gefragt, ob er geprüft hat, ob man das machen kann. Er hat jetzt Informationen mit der Stellungnahme, nicht im Dossier, aber jetzt in der Stellungnahme dazu vorgelegt. Da sieht man sehr deutlich, dass eine adäquate Einschätzung der Ähnlichkeit der Studien auf der Basis der vorliegenden Informationen nicht möglich ist, es aber gute Hinweise gibt, wenn man sich diese Vergleichsarme anschaut, dass diese Studien bzw. die Studie plus die Teilpopulation keine hinreichende Ähnlichkeit haben. Ich hätte dazu noch die Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, wieso Sie diese Informationen erst mit der Stellungnahme vorgelegt haben und nicht mit dem Dossier.

Frau Glaser, bitte.

Es gibt ganz praktische Gründe und theoretische Gründe. Der praktische Grund ist, dass unser Beratungsgespräch relativ zeitnah zur Dossierabgabe war und wir das in der Zeit dazwischen schlicht und ergreifend nicht fertigstellen konnten. Der Hintergrund war, dass wir konkret, wie Herr Dr. Ezernieks gesagt hat, vom Wechsel der zVT wirklich überrascht waren. Wir haben aufgrund der konstanten Vorentscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses mitnichten damit gerechnet, dass in diesem Fall die zVT geändert wird und weil sich aus unserer Sicht, wie schon dargestellt, einfach nichts geändert hat. Aus unserer Sicht war nach all dem, was wir zu erwarten hatten, tatsächlich Azacitidin der korrekte Vergleichspartner. Wir sahen weiterhin, wie gesagt, unsere Studie als relevant an, auch vor dem Hintergrund der hohen Überlebensvorteile und der Vorentscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses.

Herzlichen Dank. – Frau Witt, bitte.

Ich habe eine Nachfrage an die beiden Kliniker. Sie haben ausgeführt, in welchen Fällen Sie Venetoclax nicht einsetzen würden. Ich würde diese Frage gerne noch einmal vor dem Hintergrund vertiefen, dass die Intervention, die wir hier betrachten, also Ivosidenib, auch in Kombination mit Azacitidin gegeben wird. Würden die Wechselwirkungen, zum Beispiel mit CYP3A4, was Sie gerade angedeutet haben, unter Ivosidenib auftreten bzw. dieser schnelle Zerfall der Tumorzellen, was unter Venetoclax zu einem Problem werden könnte? Trifft das auch bei Ivosidenib zu? Wir müssen schauen, dass wir das konkretisieren, in welchen Fällen die Patienten, die hier in der Studie waren, für Venetoclax nicht geeignet sind, weil die Intervention auch eine Kombinationstherapie war. Dann hätte ich noch eine Rückfrage an den pharmazeutischen Unternehmer.

Zur ersten Frage Herr Professor Röllig, bitte.

Die Interaktionen mit CYP3A-Inhibitoren gibt es auch. Das wäre kein Kriterium zu sagen, wir nehmen Venetoclax oder Ivosidenib oder das eine oder andere nicht. Der schnelle Tumorzerfall ist eine Nebenwirkung, die Venetoclax-spezifisch ist und die bei Ivosidenib nicht in dem Maße auftritt. Aber vielleicht noch einmal zur Klarstellung: In der klinischen Praxis wird Ivosidenib dann nicht allein genommen, wenn Venetoclax eine Kontraindikation hat, sondern die Daten der Studien, also das, was wir gerade von der Kollegin vom IQWiG gehört haben, sprechen nicht dafür, dass Venetoclax besser ist und wir Ivosidenib nur im Falle, dass Venetoclax nicht gegeben werden kann, einsetzen sollen, sondern wir wissen nicht, ob die beiden Substanzen äquipotent sind oder nicht. Die Tatsache, dass beispielsweise seltener Tumorzellzerfall auftritt und dass die Absolutwerte im Gesamtüberleben für die Ivosidenib-Kombination gut sind, lässt viele Experten sagen, wir würden das präferieren. Da wir aber keine feste Evidenzgrundlage für das eine oder das andere haben, sind die gleichberechtigt dargestellt. Es ist nicht zutreffend, dass wir Ivosidenib/Azacitidin nur dann einsetzen, wenn Venetoclax/Azacitidin nicht eingesetzt werden kann. Ich glaube, ein zweiter Aspekt, der, wenn wir diese beiden Kombinationen ins Verhältnis setzen, nicht zum Tragen kommt, ist, dass wir zwar die Monotherapie nicht in erster Priorität empfehlen würden, aber dass wir, wenn wir Kontraindikationen gegen beide Kombinationen sehen würden, auch eine Monotherapie mit einer hypomethylierenden Substanz einsetzen würden.

Herr Professor Wörmann hat eine Ergänzung. Bitte.

Ganz kurz: Das Argument, Christoph Röllig hat es gerade erklärt, bezüglich der Interaktion ging eigentlich dahin, dass Azacitidin weiterhin für eine Reihe von Patienten die einzige Möglichkeit ist, muss man kritisch sagen, weil diese Interaktionen kritisch sind und sich damit die Dosisspiegel so erhöhen, dass wir sie nicht kontrollieren. Ganz kurz zur Erklärung: Venetoclax induziert den sogenannten Zelltod Apoptose, während IDH1-Inhibitoren wie Ivosidenib in den Zellstoffwechsel einwirken. Zelltod, dieser Apoptose-Mechanismus, ist ganz typisch bei Leukämien, und wenn man den blockt, wirkt das innerhalb von Sekunden, eigentlich von Minuten, Stunden, dass der Körper sofort diese Zellen abtöten will. Das ist die Besonderheit von Venetoclax. Deshalb ist der Zellzerfall ein besonderes Phänomen von Venetoclax.

Herzlichen Dank. Jetzt hatte, glaube ich, Frau Witt noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer.

Waren in der Studie AGILE tatsächlich Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die nicht für Venetoclax infrage gekommen sind? Gab es dafür Ein- bzw. Ausschlusskriterien?