Oral hearing: Imlunestrant (Mammakarzinom, ER+, HER2-, mit ESR1-Mutation, progredient nach einer endokrinen Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen zu der mündlichen Anhörung im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir beschäftigen uns jetzt mit Imlunestrant in der Indikation ERpositives, HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom mit aktivierender ESR1-Mutation. Es handelt sich um eine Nutzenbewertung zur Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Juni 2026. Wir haben schriftliche Stellungnahmen erhalten von Lilly Deutschland, dem pharmazeutischen Unternehmer, von den weiteren pharmazeutischen Unternehmern: Eisai, Roche Pharma, Daiichi Sankyo Deutschland, AstraZeneca, MSD Sharp & Dohme, Gilead Sciences und Menarini Stemline Deutschland, von den Fachgesellschaften: der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Deutsche Gesellschaft für Senologie, Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein: Frau Dr. Rechsteiner, Frau Professor Dr. Kretschmer, Herr Sanden und Frau PD Dr. Korfel, für die Deutsche Gesellschaft für Senologie Herr Professor Dr. Hartkopf, für die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Schmidt, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann, für Eisai Frau Pfeiffer und Herr Mehlig, für Roche Pharma Frau Dr. Sobel und Herr Fecker, für Daiichi Sankyo Deutschland Frau Dr. Kleimann und Herr Dr. Schneider, für AstraZeneca Frau Sendelbeck und Frau von Salisch, für MSD Sharp & Dohme Frau Frenoy und Frau Seiler, für Menarini Stemline Deutschland Frau Deichmann und Frau Hofstetter, für Gilead Sciences Herr Dr. Welte und Frau Dr. Prasad sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Frau Professor Kretschmer, bitte.

Sehr geehrte Frau Vorsitzende! Meine Damen und Herren, einen schönen guten Nachmittag! Wir sprechen heute über Imlunestrant bei Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation bei Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten hatten und darauf progredient geworden sind. Bevor ich meine Einführung beginne, stellt sich wie üblich das Team vor, das für Ihre Fragen mit mir hier vor Ort ist. Dafür übergebe ich zuerst an Frau Rechsteiner.

Mein Name ist Juliane Rechsteiner, ich bin bei Lilly als Market Access Managerin für das Produkt Imlunestrant verantwortlich. Damit übergebe ich an meine Kollegin, Frau Dr. Korfel.

Mein Name ist Agnieszka Korfel, ich bin bei Lilly Deutschland seitens Medical Affairs für das Produkt verantwortlich und übergebe an meinen Kollegen, Herrn Sanden.

Guten Morgen, mein Name ist Louis Sanden, Lilly Deutschland. Es stehe für jegliche Fragen bezüglich der Statistik für dieses Produkt zur Verfügung und darf das Wort wieder an Frau Kretschmer zurückgeben.

Vielen Dank. Mein Name ist Beate Kretschmer, ich leite die Abteilung Market Access. – Bei den Patientinnen, die von unserer Zulassung umfasst sind, handelt es sich um Frauen, die unheilbar krank sind. Sie wurden erneut mit der Diagnose Brustkrebs konfrontiert, obwohl sie längere Zeit glaubten, wieder gesund zu sein. Das ist für die Patientinnen ein emotionaler Rückschlag und damit eine sehr belastende Situation für sie und ihre Angehörigen. Die Frauen sind circa 60 Jahre alt, und deshalb ist zusätzliche Lebenszeit ein hohes Gut. Sie haben Familie mit Kindern und Enkelkindern, zum Teil auch pflegebedürftige Eltern, sind beruflich eingebunden und wollen mehr Zeit, um die Dinge zu tun, die für sie ein normales Leben bedeuten. Es muss das Ziel sein, diesen Frauen ein möglichst langes Überleben bei vergleichsweise guter Lebensqualität zu ermöglichen und ein erneutes Tumorwachstum und eine Chemotherapie so lange wie möglich hinauszuzögern. Für die Bewertung liegen Ihnen die Daten aus der EMBER-3-Studie, einer international durchgeführten Phase-III-Studie, mit drei Datenschnitten vor. Die Studie wurde 2021 gestartet. In die Studie waren adjuvante und Erstlinienpatientinnen eingeschlossen, die unter einer endokrinen Therapie in der Erkrankung vorangeschritten sind. Die Patientinnen wurden in der Adjuvanz und in der Erstlinie mit einem Aromataseinhibitor behandelt. Sie mussten folglich Fulvestrant erhalten; denn ein Wirkstoff- und Klassenwechsel ist nach den Leitlinien empfohlen und wurde vom G-BA im Beratungsgespräch als notwendig erachtet. Dieses Vorgehen ist nach G-BA und IQWiG ausreichend, um den individualisierten Therapieansatz hinreichend zu erfüllen. Die Ergebnisse zeigen, dass Imlunestrant Vorteile für die Erst- und Zweitlinienpatientinnen besitzt. In der Erstlinie sehen wir durchweg numerische Vorteile, in der Zweitlinie sind folgende Effekte signifikant: Imlunestrant verlängert das Gesamtüberleben um fast ein Jahr. Die Patientinnen überleben damit fast doppelt so lange wie unter Fulvestrant. Das ist ein außerordentlicher Effekt und bedeutet für die Frauen, dass sie nach der Diagnose, der Krebs ist zurück, einen wichtigen Wunsch erfüllt bekommen. Sie können mit einer Imlunestrant-Behandlung länger überleben und mehr Zeit mit sich und der Familie haben. Zusätzlich wird durch die Behandlung mit Imlunestrant die Zeit bis zur ersten Chemotherapie verlängert. Damit müssen Patientinnen erst viel später der erheblichen Toxizität der Chemotherapie ausgesetzt werden, können eine längere Zeit ohne belastende Nebenwirkungen verbringen, die das tägliche Leben deutlich beeinträchtigen. Darüber hinaus berichten die Patientinnen von weniger Schmerzen und davon, dass sie ihre täglichen Aufgaben trotz der Therapie viel besser bewältigen können. Dadurch gewinnen sie wertvolle Zeit mit Familie und Freunden sowie für ihre Hobbys, die ihnen unbeschwerte Momente und Abstand von den Gedanken an die Erkrankung ermöglichen und ihnen mehr Selbstbestimmung im Alltag geben. Die bisherige Bewertung erkennt die Überlebensvorteile als beträchtlich an. Allerdings werden die signifikanten Effekte auf die Lebensqualität nicht berücksichtigt und das offene Studiendesign kritisiert. Diesem Vorgehen widersprechen wir nachdrücklich. Die EMBER-3-Studie wurde im offenen Design durchgeführt. Dies ist jedoch in diesem Behandlungssetting klinische Studienpraxis. Warum ist das so? Fulvestrant wird mittels einer intramuskulären Injektion verabreicht. Imlunestrant ist jedoch oral verfügbar. Eine Verblindung wäre nur dann möglich gewesen, wenn die Verumgruppe eine intramuskuläre Placeboinjektion erhalten hätte. Diese belastende Scheintherapie ist ethisch nicht vertretbar und wurde hier nicht angewendet, um eine Verblindung zu erreichen. Darüber hinaus ist nicht ersichtlich, weshalb das offene Studiendesign den Endpunkt Gesamtüberleben negativ beeinflusst haben sollte. Der Tod ist ein objektiver, eindeutig feststellbarer und binärer Endpunkt. Ein relevantes Interpretations- oder Beurteilungsrisiko besteht hier nicht. Eine Herabstufung aufgrund des Studiendesigns ist also nicht gerechtfertigt. Auch sind die Daten zur Lebensqualität in der Bewertung zu berücksichtigen; denn die Rücklaufquoten sind für eine Studie zum fortgeschrittenen Brustkrebs mit 70 bis 80 Prozent sehr hoch. Im späteren Verlauf verlieren wir einige Patientinnen, was aber nicht überraschend ist, weil viele Patientinnen am Ende bereits einen Progress erlitten hatten und deshalb nicht mehr auf Studientherapie waren. Für die Patientinnen so wichtige Vorteile wie Schmerz und die Fähigkeit, den Alltag besser meistern zu können und Zeit mit Familie, Freunden und für Hobbys zu haben, dürfen hier nicht ausgeschlossen werden. In der Gesamtschau zeigt sich für Imlunestrant bei Patientinnen in der Zweitlinie klinisch überzeugende und für die Patientinnen hochrelevante Vorteile. In der Erstlinie sehen wir durchweg numerische Vorteile. Zu wissen, dass die Patientinnen fast ein Jahr mehr an Überlebenszeit haben, ist nicht nur klinisch relevant, sondern für die Patientinnen sehr bedeutsam und erfüllt den Wunsch der Frauen nach einem Mehr an Lebenszeit. Diese Lebenszeit verbringen sie schmerzfreier, mit mehr Selbstbestimmung und mehr unbeschwerter Zeit; denn Imlunestrant ist hervorragend verträglich und wird oral verabreicht. Imlunestrant ist das erste Produkt überhaupt, das bei dieser Patientenpopulation einen Überlebensvorteil gezeigt hat, der so bedeutsam ausfällt. Ein beträchtlicher Zusatznutzen ist auf der Basis dieser durchweg positiven Effekte beim Gesamtüberleben, der Lebensqualität und der damit verbundenen Bedeutung für die Patientinnen mehr als gerechtfertigt. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Kretschmer, für diese Einführung. Ich starte mit einer Frage an die Kliniker. In der Nutzenbewertung wurden verschiedene Limitationen der Studie EMBER-3 beschrieben. Diese betreffen unter anderem den Aspekt, dass die Studienpopulation keine Patientinnen umfasst, die während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer (neo)adjuvanten Tamoxifen-Therapie ein Rezidiv aufweisen. Ferner sind von der Studienpopulation keine Patientinnen umfasst, die eine andere Vortherapie als einen Aromataseinhibitor, als Monotherapie oder in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor, in erster Linie erhalten haben. Davon ausgehend bitte ich Sie zu erläutern, inwieweit die Studienpopulation der EMBER-3-Studie aus Ihrer Sicht dem aktuellen Versorgungskontext entspricht. – Herr Professor Schmidt, bitte.

Liebe Kolleginnen und Kollegen, das ist eine wichtige Frage, die wir uns angeschaut und in unserer Stellungnahme der AGO dementsprechend kommentiert haben. Unter dem Strich muss man sagen, dass das einzelne Patientengruppen sind, die nicht abgebildet sind, zum Beispiel die Patienten, die Tamoxifen erhalten hatten. Nichtsdestotrotz muss man sagen, dass die Studie das Wesentliche der Population abbildet, um die es geht, weil Tamoxifen zunehmend weniger eingesetzt wird. Das Zentrale war bereits gesagt. Wir haben einen sehr eindeutigen Vorteil für das Gesamtüberleben. Wenn man sich die Nebenwirkungsdaten anschaut und in Relation setzt, scheint das offensichtlich mit einem vergleichsweise günstigen Nebenwirkungsprofil einherzugehen. Deshalb waren wir, auch unter Berücksichtigung des oberen 95 Prozent-Konfidenzintervalls, ich glaube, das war 0,86, knapp in unserer Bewertung, summa summarum, bei einem beträchtlichen Zusatznutzen gewesen.

Herzlichen Dank. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Inhaltlich haben wir keine Diskrepanzen. Ich ergänze zwei Punkte: Der eine Punkt ist der, den ich wegen des Protokolls noch einmal erwähne, dass die Studie ursprünglich breiter angelegt gewesen ist und nicht auf die Gruppe gepowert war, die jetzt hier ausgewertet wurde. Aber es passt zu dem, was wir beim Prostatakarzinom diskutiert haben. Wenn Resistenzen auftreten, sind diese genetischen Aberrationen, über die wir hier reden, ESR1-Mutationen, häufig. Damit selektionieren wir eine Gruppe von Frauen heraus, die ein besonders hohes Risiko haben, was wir identifizieren können. Die anderen profitieren nicht davon. Das ist wiederum nicht das, was sich ursprünglich von der Firma in der Studie erhofft worden war. Aber wir sind biologisch wieder bei einer Subgruppe, die wir gut identifizieren können. Das führt bei uns wiederum dazu, bevor die Frage gleich vom GKV-Spitzenverband kommt, dass die ESMO MCBS-Bewertung nicht dem entspricht, was sich die Firma wünscht, aber auch nicht die gesamte Population abbildet, weil die ESMO-Wertung alles nimmt und nicht nur diese ESR1-positive Gruppe. Wenn Sie zu Subgruppen fragen, ob alles abgebildet wird – ich glaube, fast. Was uns trotzdem ärgert, und das sage ich deutlich, ist: Ich finde es schwierig, dass die Männer als eigene Subgruppe extra herausgenommen wurden, obwohl fast kein einziger Mann in der Studie randomisiert wurde. Die Gruppe von Männern mit Mammakarzinom ist eine schwierige Gruppe, die, wenn ich es etwas vereinfache, aus drei Subgruppen besteht. Das sind einmal Patienten mit einem erhöhten weiblichen Hormongehalt, das sind XXY-Patienten/ Klinefelter-Syndrom-Patienten, die wir kennen, oder es sind BRCA1-/ BRCA2-Patienten, das sind die, die häufig rezeptornegativ sind, dann bleibt noch eine dritte Gruppe. Die hier auch noch als Subgruppe zu bewerten – ich glaube, man kann es gleich lassen. Wir haben das schon öfter kritisiert. Ich sehe, dass sie biologisch einfach identifizierbar sind, aber zielführend finde ich diese Subgruppenbildung nicht.

Herzlichen Dank. – Ich schaue in die Runde, ob es Fragen gibt, die noch nicht von Herrn Professor Wörmann antizipiert worden sind. Herr Jantschak, bitte.

Ich greife den Punkt hinsichtlich des Übertragens der Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext auf. Das IQWiG schlägt den Zusatznutzen in der Teilpopulation 3 nur für die Patientinnen vor, für die Fulvestrant die patientenindividuell geeignete Vergleichstherapie gewesen wäre. Wenn man sich die aktuelle Version der S3-Leitlinie anschaut, dann wird für die Vortherapie in dieser Gruppe die Behandlung mit den CDK4/6-Inhibitoren als Sollempfehlung geführt und würde in der Retherapie faktisch wegfallen. Eine Retherapie mit CDK4/6-Inhibitoren wird nicht empfohlen, sodass die patientenindividuellen Optionen, die wir hier bestimmt haben, in der Praxis zusammenschrumpfen würden. Dann stellt sich für mich die Frage, ob die Ergebnisse gegenüber Fulvestrant in Bezug auf die anderen antihormonellen Therapieoptionen generalisierbar sind, die im Rahmen der patientenindividuellen Therapie hier bestimmt worden sind – Anastrozol, Exemestan und Letrozol, Tamoxifen.

Herr Professor Hartkopf, bitte.

Das ist eine wichtige und gute Beobachtung. Es ist allerdings in der breiten klinischen Praxis so, dass wir in der Regel in der Erstlinie die endokrine Therapieoption Aromataseinhibitor mit den CDK4/6-Inhibitoren kombinieren und dann in den weiteren Therapielinien das Fulvestrant anwenden. Ich glaube, was man im klinischen Kontext beachten muss, ist die generelle Fragestellung: Möchte ich bei der Patientin weiterhin endokrin behandeln? Ich denke, diese Entscheidung sollte von den Studienärzten, bevor man so eine Patientin in der Studie einschließt, berücksichtigt werden. Wenn man diese Frage mit Ja beantwortet, gibt es bis auf die ganz neuen therapeutischen Optionen, über die wir jetzt sprechen, neben dem Fulvestrant nicht sehr viele Optionen, was man da machen kann. Aromataseinhibitor wechseln würde ich definitiv nicht. Wenn eine Patientin bereits Fulvestrant hatte, bin ich mir auch nicht so sicher, ob ich noch einmal einen Aromataseinhibitor in der nächsten Therapielinie geben würde. Das würde ich, glaube ich, eher auch nicht machen. Die einzige valide Möglichkeit ist, vom Aromataseinhibitor auf das Fulvestrant zu wechseln.

Herzlichen Dank. – Herr Professor Schmidt, bitte.

Das sehe ich eins zu eins genauso wie der Kollege Hartkopf. Das ist in der Linie, um die es geht, die adäquate Standardtherapie. Ich meine, das sind, wie es angeklungen ist, zu Recht Patientinnen, die erst den Aromatasehemmer und nahezu immer den CDK4/6-Inhibitor gesehen haben. Dennoch werden früher oder später leider nicht wenige Patientinnen progredient. Wenn man aus Nebenwirkungsgründen die Patientin möglichst lange endokrin behandeln lassen möchte, ist Fulvestrant nach wie vor ein absolut adäquater Standard, sodass das Studiendesign sicherlich die Realität widerspiegelt und zusätzlich, auch wenn das sehr offensichtlich ist: Aber ich sage es noch einmal aus der täglichen klinischen Praxis: Fulvestrant ist ein tolles Medikament, das uns über Jahrzehnte, kann man sagen, begleitet hat. Aber ganz ehrlich, wenn Sie die Patientinnen sehen, die alle vier Wochen eine rechts, eine links bekommen, um es so salopp zu sagen, die tun sich zusehends schwer, wenn das eine längere Therapie ist. Das ist sicherlich ganz banal und praktikabel über den tumorbiologischen Überbau hinaus ein sehr großer Vorteil für diese oralen SERDs, wie das Imlunestrant. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank. – Herr Jantschak, ist Ihre Frage beantwortet?

Ja, ich nehme mit, dass trotz der sehr breiten patientenindividuellen Therapie auf der Basis der – sagen wir – üblichen Therapiekaskade in der Praxis eigentlich das Gros dieser hier betrachteten Patientinnen mit Fulvestrant abgedeckt werden würde. Ich sehe Nicken. Vielen Dank.

Danke schön. – Herr Hastedt vom GKV-Spitzenverband, bitte.

Wir haben eine Frage zu den Nebenwirkungen. Das IQWiG und die EMA haben die Erhebung und Auswertung der Nebenwirkungen kritisiert. Es bleibt am Ende unklar, ob die als Progressionsereignisse herausgerechneten Nebenwirkungen wirklich einen Progress der Grunderkrankung widergespiegelt haben. Wir haben mitgenommen, dass es ein eher ungewöhnliches Vorgehen war, das Sie in der Studie gewählt haben. Mir ist immer noch nicht klar, mit welcher Begründung Sie das gewählt haben. Ich möchte den pharmazeutischen Unternehmer bitten, dazu auszuführen.