Oral hearing: Trastuzumab Emtansin (Neues Anwendungsgebiet: Mammakarzinom, Frühstadium, HER2+, adjuvante Behandlung)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen zur 244. Sitzung des Unterausschusses Arzneimittel. Wir beginnen heute mit einer Anhörung im Stellungnahmeverfahren Trastuzumab Emtansin, ein Stellungnahmeverfahren, dem die Dossierbewertung des IQWiG vom 14. April 2020 zugrunde liegt. Es geht um die adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms im Frühstadium. Zur Dossierbewertung des IQWiG hatten Stellungnahmen abgegeben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma AG, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie, dann AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, Eisai GmbH, Lilly Deutschland GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Wir müssen und werden heute wieder wie üblich ein Wortprotokoll führen. Deshalb muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten da sein: Frau Dr. Hell, Herr Dr. Knoerzer, Frau Dr. Scherer sowie Frau Wecht, ja, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. Herr Prof. Dr. Schmidt, ja, für die DGHO Frau Prof. Dr. Lüftner und Herr Prof. Dr. Wörmann, Herr Prof. Hartkopf für die Deutsche Gesellschaft für Senologie, ja, Herr Dr. Lorenz und Frau Dr. von Hoff für AbbVie, ja, Frau Dr. Bilgeri und Herr Dr. Menzler für Daiichi, jawohl, Frau Dahlems und Herr Dr. Schmidt für Eisai, Frau Ihle und Frau Shekarriz für Lilly, Frau Donnermeyer und Frau Dr. Luisoni für MSD und Herr Dr. Rasch für den vfa, ja. Herzlich willkommen Ihnen allen. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wichtigen Punkte bezogen auf die Dossierbewertung des IQWiG einzugehen, anschließend werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Wer macht das für die Firma Roche? – Bitte schön, Frau Dr. Scherer, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Prof. Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Besten Dank, dass wir zu Beginn die wichtigsten Aspekte zu Kadcyla in der adjuvanten Therapie von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium darstellen dürfen. Es geht speziell um Patienten, die nach einer neoadjuvanten, taxanbasierten und zielgerichteten Anti-HER2-Therapie eine invasive Resterkrankung in der Brust und/oder den Lymphknoten aufweisen. Anders gesagt: Es geht um Patienten, bei denen der Arzt trotz einer kompletten, dem therapeutischen Standard entsprechenden präoperativen medikamentösen Therapie kein Verschwinden der Tumorzellen, das heißt keine pathologische Komplettremission, auch kurz pCR genannt, erreichen konnte. Was dies für die Patienten bedeutet, möchten wir heute darlegen. Brustkrebs ist eine Erkrankung, die mehrheitlich Frauen, aber zu einem geringen Anteil auch Männer betrifft. Um diesem Aspekt gerecht zu werden, spreche ich im Folgenden allgemein von Patienten. Zunächst möchte ich aber kurz meine Kollegen vorstellen. Bei mir sitzt Frau Dr. Hell; sie ist Ärztin mit langjähriger Erfahrung im Therapiegebiet und vertritt die Medizinische Abteilung. Dabei sitzt Frau Wecht, die für die Erstellung des Dossiers zuständig war, und hier bei mir sitzt auch Herr Knoerzer; er leitet die Abteilung Biostatistik und Epidemiologie. Mein Name ist Dr. Scherer, ich bin ebenfalls Ärztin und leite das Team, das für die gynäkologischen onkologischen Dossiers verantwortlich ist. Wir sind hier in Corona-Distanz in einem Konferenzraum bei Roche in Grenzach. Wir sprechen heute über Brustkrebspatienten in der adjuvanten Therapiesituation. Uns ist wichtig, zu betonen, dass wir uns in einem kurativen Therapiesetting befinden und das wichtigste Therapieziel für die Patienten die Heilung ist. Deshalb ist bei der Bewertung des klinischen Nutzens der Wirksamkeit in Form der Vermeidung von Rezidiven ein deutlich höheres Gewicht beizumessen als unter der Therapie auftretenden –, in der Regel vorübergehenden – Nebenwirkungen. Trastuzumab Emtansin ist ein Antikörperwirkstoffkonjugat, das zielgerichtet am HER2-Rezeptor ansetzt. Es besteht aus dem Antikörper Trastuzumab und dem TM1, einem Mikrotubulihemmer. Trastuzumab Emtansin wurde 2013 für die Behandlung von Patienten mit metastasierter Erkrankung und im vergangenen Dezember für die adjuvante Therapie für Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs zugelassen. Die Zulassung betrifft Frauen, bei denen nach einer neoadjuvanten Therapie keine pathologische Komplettremission erreicht werden konnte. Diese Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Rezidive. Es gibt heute zwar schon gute Therapiemöglichkeiten für Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs; vor der Zulassung von Trastuzumab Emtansin gab es jedoch keine Therapieoption, die speziell auf die Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko aufgrund einer nicht möglichen pCR zugeschnitten war. Das hat sich jetzt mit den Ergebnissen der Zulassungsstudie KATHERINE geändert: Die pCR wurde zur Therapiedeterminante, und bei Nichterreichen der pCR wurde Trastuzumab Emtansin zum Standard für die postneoadjuvante Therapie. 37 Prozent der Patienten ohne pCR erleiden innerhalb von fünf Jahren ein Rezidiv. Meist handelt es sich um Fernrezidive. Das Fernrezidiv macht leider eine Heilung unmöglich und führt trotz intensiver Therapie unvermeidlich zum Tod. 24 Prozent der Patienten ohne pCR versterben innerhalb von fünf Jahren. Deshalb ist es für Patienten mit frühem Brustkrebs besonders wichtig, die Krankheitsrezidive zu vermeiden, das krankheitsfreie Überleben zu verbessern, länger krankheitsfrei zu überleben und eine Heilung zu erreichen. Das geht aus einer aktuellen Metaanalyse hervor. Die Patienten profitieren in einem erheblichen Ausmaß von der adjuvanten Therapie mit Trastuzumab Emtansin. Das Risiko für ein Rezidiv oder Tod wird erheblich und statistisch signifikant um 47 Prozent gesenkt. Das Risiko für Fernrezidive und damit der unumkehrbare Übergang in die palliative Situation wird um 40 Prozent gesenkt. Das Mortalitätsrisiko sinkt um 45 Prozent. Das wissen wir aus der Aktualisierung der Validierungsstudie einer internationalen Expertengruppe. Die Studie bestätigt, dass das krankheitsfreie Überleben ein Surrogat für das Gesamtüberleben ist, das heißt, dass durch die adjuvante Therapie mit Trastuzumab Emtansin in Zukunft weniger Patienten an ihrem Brustkrebs versterben werden. Die Gabe des Antikörperwirkstoffkonjugats Trastuzumab Emtansin führt gegenüber der alleinigen Therapie mit Trastuzumab zu zusätzlichen Einschränkungen durch Nebenwirkungen, die wir selbstverständlich in unserer Bewertung berücksichtigt haben. Die Nebenwirkungen lassen sich als vorübergehend, in der Regel reversibel und bereits bekannt charakterisieren. Darüber hinaus hat die Ärzteschaft jetzt seit gut sechs Jahren Erfahrung mit dem Einsatz und dem Management der Substanz bei metastasiertem Brustkrebs. Die Patienten im Anwendungsgebiet haben noch die Möglichkeit, dauerhaft geheilt zu werden. Deshalb steht die Wirksamkeit bei der Bewertung des Nutzens klar im Vordergrund. In der Gesamtbewertung ist das Verhindern eines Rezidivs stärker zu gewichten als eine in den meisten Fällen vorübergehende Einschränkung durch Nebenwirkungen. Trastuzumab Emtansin senkt das Risiko für ein Rezidiv oder Tod um 47 Prozent, das für Fernmetastasen um 40 Prozent. Das führt nachweislich auch zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens. Die ESMO hat Trastuzumab Emtansin mit einem substanziellen klinischen Nutzen der höchsten Kategorie A bewertet. Deshalb sehen wir unter Berücksichtigung aller Aspekte und speziell dem Therapieziel Heilung einen beträchtlichen Zusatznutzen für Trastuzumab Emtansin in der Adjuvanz. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Scherer, für diese einführenden Worte und die Zusammenfassung aus Ihrer Sicht. Dann eröffnen wir die Frage-Antwort-Runde. Wer meldet sich zu Wort? – Frau Teupen, bitte.

Vielen Dank. – Wir hätten eine Frage, wie Sie als Hersteller die Daten zur Lebensqualität beurteilen, die nicht ganz eindeutig sind; negative Effekte, die sich hinterher aber wieder verbessern. Vielleicht können Sie Ihre Einschätzung dazu sagen; Sie haben das nicht erwähnt. Noch ein Punkt zu den Effektmodifikationen, insbesondere zum Alter. Vielleicht können Sie dazu auch etwas sagen. – Danke schön.

Wer macht das für Roche? – Frau Dr. Hell.

Lebensqualität. Sie hatten es vorhin schon erwähnt. Unter der Therapie zeigen sich Einschränkungen in diversen Symptomskalen und Lebensqualitätsskalen. Das haben wir auch so im Dossier dargestellt. Es ist aber auch so, dass diese Einschränkungen ein Jahr nach Ende der Therapie nicht mehr zu sehen sind bzw. keine Unterschiede zwischen den Armen ein Jahr nach Ende der Therapie. Die auftretenden Beeinträchtigungen der Lebensqualität sehen wir als Ausdruck der Nebenwirkungen der Therapie, wie sie unter der Therapie auftreten. Da die Patienten in dieser Zeit eigentlich krankheitsfrei sind, zeigen sich ganz besonders exemplarisch zum Beispiel an der einen Skala des BR23 Nebenwirkungen der systemischen Therapie, wo es unter der Therapie Unterschiede zwischen den Armen gibt, aber eben ein Jahr nach Ende der Therapie keinen Unterschied mehr. So haben wir die eingeschätzt und so haben wir die auch in die Bewertung einbezogen – gegenüber dem erheblichen Vorteil in der Wirksamkeit bei krankheitsfreiem Überleben.

Danke schön. – Frau Teupen hat noch nach den Effektmodifikationen insbesondere zum Alter gefragt.

Sie müssen mir bitte auf die Sprünge helfen, worauf Sie genau abzielen. Es gab in unserer Analyse Effektmodifikationen durch den Punkt Region bzw. Rasse, dass besonders Patienten mit asiatischer Herkunft stärkere Nebenwirkungen erleiden als Patienten nichtasiatischer Herkunft. Es gibt einzelne Punkte bei Lebensqualität beim Alter, wo eine höhere Beeinträchtigung bei älteren Patienten zu sehen waren, aber all das war ein Jahr nach Abschluss der Therapie nicht mehr zu sehen. – War das das, worauf Sie anspielten?

Frau Teupen?

Ja, genau, das reicht mir erst einmal, vielen Dank.

Danke schön. – Dann habe ich Herrn Prof. Schmidt. Vielleicht eine erste Frage an Herrn Schmidt, weil das einer der Kritikpunkte in vielen Stellungnahmen war, weil das IQWiG DFS als Surrogat für das Gesamtüberleben nicht berücksichtigt hat. Welche Schlussfolgerung ziehen Sie als Kliniker aus den Ergebnissen zum DFS, soweit sie über Ergebnisse zu Rezidiven hinausgehen? Das wäre vielleicht noch einmal spannend, da Sie sich ohnehin gemeldet haben. – Herr Prof. Schmidt, bitte schön. Danach habe ich Frau Wieseler, Herrn Jantschak, Herrn Marx und Herrn Knoerzer.

Vielen Dank. – Aus klinischer Sicht ist es tatsächlich so, wie es in dem Eingangsreferat schon angesprochen wurde: Wir sind erfreulicherweise für die Patienten in einer kurativen Situation. Man kann es ganz banal sagen: Patienten, die kein Rezidiv, insbesondere keine Fernmetastasen erleiden. Es wurde schon eingangs angesprochen, dass es hier zu einer sehr deutlichen Reduzierung, wenn man sich die Hazard Ratio anschaut, etwa einer Risikohalbierung führt. Diese Patienten, die kein Rezidiv erleiden, werden nicht an Brustkrebs versterben. Von daher ist das letztendlich das Entscheidende für uns aus medizinischer Hinsicht und erst recht für unsere Patienten, dass es zu einer Vermeidung, gewissermaßen zu einer Halbierung von Rezidiven kommt. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Prof. Schmidt. – Herr Knoerzer hat seinen Beitrag zurückgezogen. Frau Wieseler, dann Herr Jantschak und Herr Marx.

Vielen Dank. – Ich möchte noch einmal auf Ihren Beitrag, Frau Scherer, zu sprechen kommen, weil Sie sagen, dass Sie mit Ihrer Studie einen Vorteil für das Gesamtüberleben nachgewiesen haben. Der Schätzer für das Gesamtüberleben selbst in der Studie ist nicht statistisch signifikant. Sie beziehen sich deshalb – und das haben Sie auch so dargestellt – auf eine Ableitung über das Surrogat Rezidive, also über die Eigenschaft der Rezidive als Surrogat für das Gesamtüberleben und extrapolieren aus den Rezidiven. Wir haben in unserem Bericht dargelegt, warum wir diese Surrogatvalidierung kritisch sehen. Da geht es ganz primär darum, dass der Studienpool, den Sie für die Surrogatvalidierung zusammengestellt haben, genau die Studien ausschließt, um die es hier geht, nämlich die Studien, die verschiedene Anti-HER2-Therapien miteinander vergleichen. Diese Studien, die der hier zu betrachtenden Therapiesituation am nächsten kommen, sind in Ihrem Studienpool explizit ausgeschlossen. Aus diesem Grund sehen wir diese Surrogatvalidierung kritisch. Wir haben auch beschrieben, welche Studien zum Beispiel in diesem Studienpool fehlen. Sie haben jetzt die Gelegenheit der Stellungnahme nicht ergriffen, da vielleicht noch einmal nachzulegen. Vielleicht können Sie noch einmal dazu Stellung nehmen, warum Sie diese Studien, die der aktuell zu bewertenden Therapiesituation am nächsten kommen, explizit nicht in die Surrogatvalidierung aufnehmen.

Danke schön, Frau Dr. Wieseler. – Wer möchte von Roche dazu Stellung nehmen? Herr Knoerzer oder Frau Scherer? – Frau Dr. Hell, bitte.

Das war der Hauptkritikpunkt, dass Sie sagen, der Studienpool ist unvollständig, weil diese Studien nicht eingeschlossen sind. Es ist so, dass die KATHERINE-Studie mitnichten in dem Sinne wie die Studien, die Sie angeführt haben, die vergleichbare Trastuzumab- oder Antikörperdosierung aufweist, sondern der Studienpool, der im Übrigen nicht von uns sondern von der Gruppe von ITTI, Saad, Burzykowski und Buyse et al. identifiziert worden ist, beinhaltet 15 Studien; die KATHERINE-Studie war eine davon. Eine der Einschlusskriterien für diesen Studienpool ist, dass in einem Arm zwölf Monate Trastuzumab gegeben wird, in dem anderen Arm entweder eine geringere Dosierung oder eine kürzere Anwendung, keine Dosierung, also kein Antikörper, nur Chemotherapie sein könne. KATHERINE erfüllt die ganz genau, weil die Trastuzumab-Dosierung in KATHERINE deutlich geringer ist als die Trastuzumab-Dosierung im Vergleichsarm. Wir haben hier eine Dosierung von 3,6 mg/kg, davon sind 98 Prozent Trastuzumab-Komponente gegenüber 6 mg/kg; insofern ist sie Teil des Studienpools. Sie wäre auch schon in der ersten Runde der Surrogatvalidierung von den Autoren einbezogen worden, wurde es damals nur nicht, weil sie keine reifen DFS- und OS-Daten hatte. Wir haben jetzt die Studien mit aufgenommen, die inzwischen aus diesem Studienpool Ergebnisse ausgelesen haben. Wir haben auf Ihre Kritik reagiert, eine weitere Studiensuche gemacht und festgestellt, dass es keine weiteren Studien dazu gibt. Die KATHERINE-Studie wäre eine gewesen. Die haben wir nicht einbezogen, weil es für uns keinen Sinn gemacht hat, die Studie, für die wir Aussagen treffen wollen, in das Modell einzubeziehen. Für uns ist dieser Studienpool vollständig, weil er genau der Fragestellung entspricht, die ITTI, Buyse, Burzykowski und Saad untersucht haben.

Danke schön, Frau Dr. Hell. – Jetzt dazu wieder Frau Wieseler. Herr Knoerzer, hatten Sie sich auch dazu gemeldet oder separat von der augenblicklichen Diskussion?

Nein, exakt dazu.

Dann würde ich jetzt Frau Wieseler und danach Herrn Knoerzer um ihre Beiträge bitten.

Okay, vielen Dank. – Frau Hell, das ist für mich nicht nachvollziehbar. In dem Studienpool der Saad-Arbeit sind Studien verglichen, die eine zulassungskonforme Trastuzumab-Therapie auf der einen Seite vergleichen mit einer nichtzulassungskonformen Trastuzumab-Therapie auf der anderen Seite, also dosisverringert oder zu kurz bzw. mit keiner Anti-HER2-Therapie auf der Vergleichsseite, also zum Beispiel einer Chemotherapie. Was Sie in der KATHERINE-Studie haben, ist auf der einen Seite Trastuzumab Emtansin gemäß der Zulassung und auf der anderen Seite: Trastuzumab gemäß der Zulassung. Da schauen wir nicht auf die Dosierung, sondern wir schauen auf die adäquate Therapie in beiden Studienarmen; und darum geht es uns. Das ist im Studienpool für die Validierung nicht drin. Es ging uns nicht ausschließlich und primär um den Einschluss der KATHERINE-Studie in diesen Studienpool. Wir haben zwei weitere Studien benannt. Das sind zum einen die APHINITY und die PUMCH-BREAST, bei denen wir auch auf beiden Seiten von zulassungskonformen adäquaten Therapien sprechen. Darum geht es hier. Diese beiden Studien sind beispielhaft benannt. Man müsste im Grunde genommen eine systematische Recherche machen, um die Fragestellung, die wir hier vorliegen haben, eine adäquate Anti-HER2-Therapie in beiden Armen, beurteilen zu können.