Oral hearing: Upadacitinib (Rheumatoide Arthritis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, seien Sie herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA, heute virtuell. Wir sind im §-35a-Verfahren: erste Anhörung zu Rinvoq zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. April 2020, über die wir in der kommenden Stunde diskutieren wollen. Geschäftsleitender Hinweis: Wenn sich jemand zu Wort melden möchte, dann bitte im Chat per X ein entsprechendes Signal geben, damit wir das hier auch adäquat erfassen können. Zur Dossierbewertung des IQWiG hat zum einen der pharmazeutische Unternehmer, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, eine Stellungnahme abgegeben, zum anderen von den Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Außerdem gibt es Stellungnahmen von weiteren pharmazeutischen Unternehmen, so Sanofi-Aventis Deutschland, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Lilly Deutschland GmbH, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate, Novartis Pharma GmbH, Amgen GmbH, Gilead Sciences GmbH, Galapagos Biopharma Germany GmbH und MSD Sharp & Dohme GmbH, sowie seitens der Verbände vom Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir auch hier Wortprotokoll führen, die Anwesenheit der Teilnehmer kontrollieren, damit das entsprechend auch festgehalten werden kann. Für den pharmazeutischen Unternehmer AbbVie müssten anwesend sein Frau Dr. Claes, Herr Dr. Holland, Frau Schmidt-Manzke – der Name hat sich geändert, ist ergänzt worden; Sie haben geheiratet, herzlichen Glückwunsch – und Frau Dr. Sternberg – ja –, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Herr Professor Dr. Krüger – jawohl. Herr Schneider hat abgesagt; er war ursprünglich auch gemeldet. Für Amgen müssten Herr Dornstauder und Herr Oberstedt da sein – ja –, Frau Urbisch und Herr Dr. Zehendner für Boehringer – ja –, Herr Danzl und Herr Dr. Rosin für Galapagos – ja –, dann Herr Privatdozent Dr. Orzechowski und Frau Dr. Prasad für Gilead – ja –, Frau Schlöbe und Herr Dr. Zschocke für Lilly – jawohl –, Herr Bahr und Herr Dr. Erdmann für Medac – jawohl –, Frau Dr. Steck und Frau Dr. Löffler für MSD – jawohl –, Herr Dr. Kress und Herr Dr. Rauser für Novartis – ja –, Herr Kuhlmann und Frau Dr. Scheumann für Sanofi – ja – und Herr Dr. Werner für den vfa. – Dann müssten wir alle haben. Ist noch jemand in der Leitung, der sich illegal zugeschaltet hat und sich gleichwohl outen möchte? – Niemand, okay. Dann möchte ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, die aus seiner Sicht wichtigen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG einzuführen. Anschließend würden wir dann in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer beginnt? – Frau Manzke, bitte.

Schönen guten Morgen! – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, heute hier zu sein, um zu Upadacitinib Stellung zu beziehen, unserem neuen Wirkstoff in der rheumatoiden Arthritis. Bevor wir unsere einführenden Worte sprechen, würden wir uns gerne als Team persönlich vorstellen, sodass Sie auch wissen, wer mit mir hier im Raum sitzt. – Herr Professor Hecken, Ihre Zustimmung vorausgesetzt, will ich gern dazu das Wort an meine Kollegen weitergeben.

Ja, machen wir.

Dann fange ich der Einfachheit halber an: Mein Name ist Ulrike Manzke; ich arbeite bei AbbVie im Bereich Marktzugang und betreue hier die Dossiers und auch den Bereich Gesundheitsökonomie. – Ich übergebe an Frau Claes.

Vielen Dank. – Guten Morgen! Mein Name ist Anne-Kathrin Claes; ich betreue bei uns die immunologischen Nutzendossiers. In diesem Sinne bin ich heute für das vorliegende Nutzenbewertungsdossier für Upadacitinib hier. – Damit übergebe ich das Wort an meine Kollegin Kati Sternberg.

Guten Morgen! Ich bin Kati Sternberg; ich bin Statistikerin bei AbbVie und speziell zuständig für den AMNOG-Bereich. In diesem Dossier bin ich zuständig für methodische und statistische Fragen. – Ich gebe damit weiter an meinen Kollegen Karsten Holland.

Guten Tag! Mein Name ist Karsten Holland; ich leite bei AbbVie die Medizinische Abteilung im Bereich Rheumatologie. – Ich gebe zurück an Frau Manzke.

Danke schön. – Dann zurück zu Upadacitinib. Wir sind ja heute hier, um über die rheumatoide Arthritis zu sprechen, eine der häufigsten rheumatischen Erkrankungen. Natürlich ist uns bewusst, dass in diesem Gremium die Erkrankung nicht mehr neu ist. Nichtsdestotrotz würden wir am Anfang gern noch einmal kurze Ausführungen dazu machen, was diese Erkrankung für die Patienten bedeutet. Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis leiden unter dauerhaft entzündeten Gelenken, die sie in ihrer Lebensqualität und in ihrem Alltag stark einschränken. Das primäre Therapieziel ist eine Remission. Unter einer Remission verstehen wir eine nahezu vollständige Entzündungs- und Beschwerdefreiheit. Das kann leider nicht bei allen Patienten erreicht werden. Insbesondere bei Patienten, die schon dauerhaft geschädigte Gelenke haben, ist eine Remission nicht das primäre Therapieziel. Bei ihnen zielt man eher auf die niedrige Krankheitsaktivität ab. Generell kann man sagen: Eine unbehandelte rheumatoide Arthritis kann zu dauerhaften Einschränkungen für die Betroffenen führen. Seit Anfang 2020 haben wir nun eine neue Therapieoption für diese Patienten zur Verfügung. Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinase-, kurz JAK-Inhibitor, der bei aktiver mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis eingesetzt werden kann. In unserem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm konnten wir bisher nicht erreichte Vorteile bei der Remission und auch hinsichtlich der niedrigen Krankheitsaktivität zeigen. Das bedeutet, dass von nun an im Vergleich zu den bisherigen Standardtherapien mehr Patienten von dieser Therapie profitieren und auch eine Remissionsrate erreichen können. Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung haben wir zwei Studien vorgelegt. Die beiden direkt vergleichenden Studien SELECT COMPARE und SELECT CHOICE haben jeweils eine der möglichen zweckmäßigen Vergleichstherapien als Vergleichsarm. Wir sehen anhand beider Studien einen Zusatznutzen. In der Population B – das sind Patienten, die bisher noch nicht mit einem biologischen Arzneimittel oder einem JAK-Inhibitor behandelt wurden – konnten wir gegenüber Adalimumab mehrere Vorteile zeigen: bei einigen Mobilitätsendpunkten und sogar bei der Lebensqualität. In der Zusammenfassung sehen wir deshalb einen beträchtlichen Zusatznutzen für diese Patientenpopulation. Bei Patienten, die bereits mit einem Biologikum vorbehandelt sind, konnten wir anhand der SELECT-CHOICE-Studie gegenüber Abatacept ebenfalls einen Zusatznutzen zeigen. Dieser besteht nach unserer Auffassung unabhängig von der Krankheitsaktivität und beruht ebenfalls auf mehreren statistisch signifikanten Effekten. Wir konnten zumal einen Vorteil bei der Remissionsrate, bei der niedrigen Krankheitsaktivität, bei der Gelenksymptomatik und beim allgemeinen Gesundheitszustand zeigen. Insbesondere bezüglich der niedrigen Krankheitsaktivität haben wir alle gängigen Auswertungsmethoden entsprechend der Leitlinienempfehlung vorgelegt. Diese Auswertungen, kurz CDAI, SDAI und DAS 28, ergänzen sich gegenseitig. Aus diesem Grund sind sie zu einer Nutzenkategorie zusammenzufassen. Hinsichtlich der Subgruppen sehen wir kein Muster für Effektmodifikatoren. Auch das Sicherheitsprofil ist konsistent, gut charakterisiert und vergleichbar mit Abatacept. Aus diesem Grund sehen wir für die beiden beschriebenen Patientenpopulationen einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Wir freuen uns nun auf die anschließende Diskussion mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Manzke, für diese Einführung. – Ich hätte vielleicht eine erste Frage an Herrn Professor Krüger. Herr Krüger, mich würde interessieren, ob bereits Aussagen zur Vergleichbarkeit des hier neuen Vertreters der JAK-Inhibitoren gegenüber den bereits bekannten und zugelassenen, die wir seit geraumer Zeit kennen, bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit möglich sind. Da wäre einfach zu Beginn der Diskussion eine Einschätzung aus klinischer Sicht ganz wichtig. An den pU hätte ich eine Frage. Wir haben hier sowohl die Zulassung als Monotherapie wie auch in Kombination. Da würde mich interessieren, ob für die Monotherapie mit Rinvoq überhaupt noch vergleichende Daten gegenüber der zVT zu erwarten sind, weil wir ja sehen, dass hier der Schwerpunkt der Anwendung eben auch in der Kombinationstherapie liegt. Das wäre eine Frage, die Sie nachher irgendwann beantworten sollten. – Herr Krüger, vielleicht können Sie uns eine Einschätzung bezüglich dieser neuen Generation der JAK-Inhibitoren versus der alten geben.

Zunächst ganz allgemein: JAK-Inhibitoren haben zwei Besonderheiten gegenüber den Biologika, die wir schon lange haben. Wir haben natürlich weniger Erfahrung mit den JAK-Inhibitoren; das hat rein zeitliche Gründe. Aber sie haben natürlich als Erstes die Besonderheit, was für die Patienten nicht unwesentlich ist, dass sie oral verabreicht werden können, und als Zweites, dass sie – das gilt wohl für alle drei Substanzen – in der Monotherapie sehr gut einsetzbar sind. Nach den Daten, die das IQWiG aus methodischen Gründen nicht bewertet hat, die aber natürlich vorliegen, sieht es speziell bei Upadacitinib nach allem, was wir wissen, so aus, dass die Monotherapie von der Wirksamkeit her mit der Kombitherapie weitgehend identisch ist. Das ist natürlich auch für die Patienten ein Vorteil, weil – das ist gut bekannt – viele das Methotrexat auf die Dauer nicht mehr tolerieren oder zumindest nicht unglücklich sind, wenn sie es weglassen können, selbst wenn man damit begonnen hat. Das sind sicherlich spezielle Vorteile der ganzen Gruppe. Um zu beurteilen, wie sich jetzt das Upadacitinib speziell differenzierend in der Real World sozusagen darstellt, dafür haben wir bisher erst knapp vier Monate Zeit gehabt. Wir haben natürlich alle schon Patienten damit behandelt – das ist klar – und, so kann ich für mich sagen, auch gute Erfahrungen gemacht. Die Zeit reicht sicherlich noch nicht aus, im Real Life sozusagen differenzierend im Vergleich zu den beiden anderen Substanzen eindeutige Aussagen zu machen; dafür brauchen wir noch ein bisschen länger. Von der Studiensituation her sieht es zumindest so aus, wenn man das Ganze jetzt vergleicht, dass das Upadacitinib sehr gut abschneidet. Aber die Ergebnisse liegen Ihnen ja alle vor.

Herzlichen Dank, Herr Professor Krüger. – Jetzt habe ich Frau Dr. Claes.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken, Sie hatten mir noch eine zweite Frage zu dem Thema gestellt, ob wir noch weitere Studien zur Monotherapie auflegen werden. Dazu würde ich mich gerne kurz äußern. Wir haben ja ein sehr breites Studienprogramm erstellt, das SELECT-Studienprogramm. Hier liegen uns bereits Studien zur Monotherapie vor. Diese sind aber formal nicht entsprechend den strengen AMNOG-Kriterien gewählt. Deshalb haben wir sie auch im Dossier nicht dargestellt. Wir sehen aber von den Daten her, dass wir hier ebenfalls sehr hohe Remissionsraten erreichen, die Patienten generell von Upadacitinib profitieren und wir auch hier ein sehr sicheres Produkt haben.

Danke schön, Frau Claes. – Dann schaue ich in die Runde: Wer möchte Fragen stellen? – Frau Bickel, bitte, KBV.

Ich habe eine Frage an die Kliniker, was die Endpunkte angeht. Das IQWiG hat ja den DAS 28- CRP und den DAS mit der Blutsenkungsgeschwindigkeit vor dem Hintergrund nicht berücksichtigt, dass dort auch Laborparameter eingeflossen sind. Wie sehen Sie den Stellenwert des DAS 28?

Danke schön, Frau Bickel. – Wer möchte? – Herr Krüger, bitte.

Ich glaube, da bin ich am ehesten angesprochen. – Das findet sich auch in den neuen Ausgaben der Leitlinien wieder: Der DAS 28 ist natürlich bestens etabliert, seit Jahrzehnten, und wird in der Praxis in der Regel angewendet. Aber er hat sehr viele Fehlerquellen: Die Laborberücksichtigung ist da das geringste Problem; sie ist auch beim SDAI mit dabei. Wenn wir das Labor ganz außen vor lassen wollen, müssen wir den CDAI nehmen. Aber es gibt beim DAS 28 einfach beträchtliche Mängel, die zum Teil auch historisch begründet sind. Zu der Zeit, als er etabliert wurde, dachte man noch, die Anzahl der schmerzhaften Gelenke sei wichtiger als die Anzahl der geschwollenen Gelenke, was einfach vom Outcome her eine falsche Einschätzung war. Dadurch wird der Tender Joint Count viel höher bewertet als das Volume Joint Count. Dann gibt es die große Gefahr eben durch diese Bewertung, dass man mit zwölf geschwollenen Gelenken praktisch numerisch eine Remission erreichen kann, was natürlich ein Unding ist, weil das alles andere ist als eine Remission. Daher haben wir den Schritt zum SDAI und ohne Labor zum CDAI gemacht, der viele dieser Fehler vermeidet. Er ist auch nicht optimal, aber er ist weniger fehlerbehaftet, beide sind weniger fehlerbehaftet. Deswegen haben wir eben auch in der Leitlinie empfohlen – die EULAR tut das genauso –, für die Remissionsbewertung den SDAI oder den CDAI zu verwenden. Wenn man Verlaufskontrollen macht, also eine intraindividuelle Betrachtung, kann man natürlich auch den DAS 28 weiterhin nehmen, weil er relativ beim einzelnen Patienten dafür auch zu gebrauchen ist. Aber für die Remissionsbewertung sollte man heute tatsächlich den SDAI bzw. CDAI nehmen. Es gibt noch eine strengere Remissionsbewertung, die sogenannten Booleschen Kriterien. Sie ist wiederum so streng, dass man damit ganz kleine Remissionsraten erreicht, und sie hat den großen Fehler, dass die subjektive Bewertung durch den Patienten einen sehr hohen Stellenwert hat und in der Regel verhindert, dass eine Remission erreicht wird, aber auch dann, wenn der Patient andere Gründe hat, warum es ihm nicht so gut geht. Deswegen sind der CDAI und der SDAI ein sehr guter Kompromiss und nach dem derzeitigen Stand der Dinge wahrscheinlich die beste Möglichkeit.

Danke schön, Herr Professor Krüger. – Dazu Herr Vervölgyi, dann wieder Frau Bickel. – Herr Vervölgyi, bitte.

Ich habe eine ergänzende Frage zu der Frage von Frau Bickel, nämlich zur Abgrenzung zwischen dem SDAI und dem CDAI. Wie Sie eben richtig gesagt haben, Herr Krüger, geht der SDAI wie der CRP noch mit ein, während das bei dem CDAI nicht mehr der Fall ist. Wenn man sich die aktuelle EULAR-Leitlinie anschaut, so steht da insbesondere oder explizit mit Bezug auf die IL-6-Inhibitoren und die JAK-Inhibitoren, dass man bei der Wahl des Instrumentes noch einmal aufpassen muss, ob Entzündungsparameter wie der CRP mit eingehen, weil es aufgrund des Wirkmechanismus der JAK-Inhibitoren sein kann, dass es zu einer CRP-Änderung kommt, die aber eigentlich eher pharmakodynamischer Natur ist als tatsächlich eine wirkliche Verbesserung der Patienten anzeigt. Könnten Sie dazu noch etwas sagen?

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Herr Krüger, bitte.

Das ist sicherlich theoretisch absolut richtig und praktisch bedingt auch richtig. Das gilt in erster Linie natürlich für das CRP etwas mehr als für die BSG. Validiert allerdings – diese Untersuchungen gibt es ja – sind SDAI und CDAI so, dass sie als gleichwertig zu betrachten sind, und in diese Validierung hat man durchaus den Laborparameter einbezogen. Dann ist wiederum zu sagen: Bei direkter IL-6-Blockade spielt wahrscheinlich die Eliminierung des CRP noch eine etwas größere Rolle, als dies bei den JAK-Inhibitoren der Fall ist. Das zeigen eigentlich die praktischen Erfahrungen und auch die Studienergebnisse. Also, im Prinzip kann man beide verwenden, aber es spricht natürlich nichts dagegen, sich dann, wenn man diesen Effekt komplett ausschalten möchte, auf den CDAI zu verlassen. In unserem Zentrum zum Beispiel machen wir das auch. Wir führen alle Verlaufsund Remissionsbewertungen mit dem CDAI durch, der auch sehr schnell zu machen ist, weil man nicht auf das Labor warten muss, und der einem praktisch schon, während der Patient da ist, die Ergebnisse liefert.