Oral hearing: Dulaglutid (Erneute Nutzenbewertung §13: Diabetes mellitus Typ 2)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen zur zweiten heutigen Anhörung im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es geht um Dulaglutid, eine erneute Nutzenbewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. April dieses Jahres, zu der zum einen Lilly GmbH als pharmazeutischer Unternehmer Stellung genommen hat. Zum anderen haben die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Diabetes Gesellschaft und als weitere Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung, der Bundesverband der niedergelassenen Diabetologen und die Forschungsgruppe Diabetes e. V. am Helmholtz-Zentrum Stellung genommen, außerdem Sanofi-Aventis, Novo Nordisk, Novartis, Boehringer Ingelheim und MSD Sharp & Dohme sowie der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen. Auch wenn wir uns heute nur virtuell begegnen, führen wir gleichwohl Wortprotokoll, und vor diesem Hintergrund ist es auch wichtig, wer jetzt tatsächlich zugeschaltet ist. Für die Fachgesellschaften müssten Herr Professor Dr. Gallwitz und Herr Professor Dr. Müller-Wieland für die Deutsche Diabetes Gesellschaft da sein.

Herr Müller-Wieland hat mir gerade gesagt, er hat ein Problem beim Einloggen! Er müsste gleich dazukommen!

– Okay, alles klar. Dann verzeichnen wir Herrn Dr. Müller-Wieland als im Zulauf begriffen. Weiter ist anwesend Herr Professor Dr. Schnell für die Forschungsgruppe Diabetes, Herr Professor Dr. Marx und Herr Professor Lehrke für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung, außerdem Frau Professor Kretschmer, Frau Ihle, Frau Schloot und Frau Shekarriz für Lilly, Herr Dr. Rohr und Frau Urbisch für Boehringer Ingelheim, Frau Dr. Nill und Frau Pilz für MSD, Herr Dr. Ettle und Herr Dr. Wasmuth für Novartis, Frau Dr. Hotzy und Frau Dr. Kuckelsberg für Novo Nordisk, Herr Dr. Bornholdt und Herr Dr. Kaiser für Sanofi sowie Herr Dr. Werner für den vfa. – Herr Müller-Wieland ist noch nicht da. Aber Herr Gallwitz ist ja dabei. Dann sagen wir nachher, wenn Herr Müller-Wieland zugeschaltet ist, dass wir das im Protokoll vermerken können. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Niemand. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit geben, aus seiner Sicht einleitend einzuführen. – Ich nehme an, Sie machen das, Frau Kretschmer.

Ja, ich mache es.

Okay. Bitte schön.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Wir treffen uns in einem für uns noch relativ ungewöhnlichen Anhörungsformat; aber auch wir sitzen bereits seit drei Monaten im Home Office und haben auch täglich reichlich virtuelle Meetings. Deshalb, so glaube ich, klappt das ganz gut. Wir haben die doch stabile Infektionslage genutzt, um hier als Team zusammenzusitzen, um Ihre Fragen zu beantworten. Ich hoffe, Sie sehen und hören uns jeweils gut; es hat ja gerade schon mal ganz gut geklappt, als wir uns kurz vorgestellt haben. Aber ich möchte trotzdem, damit die Funktionen derjenigen klar sind, die heute da sind, um Ihre Fragen zu beantworten, noch kurz in die Runde geben, damit sich meine Kolleginnen schnell selber vorstellen.

Hallo, mein Name ist Sarah Shekarriz; ich bin verantwortlich für das Dossier.

Guten Morgen, mein Name ist Nanette Schloot; ich bin verantwortlich für die Medizin hier in dem Dossier und bin von Hause aus Ärztin für Innere Medizin und Diabetologin.

Schönen guten Morgen! Katharina Ihle ist mein Name; ich bin zuständig für die Statistik.

Beate Kretschmer; ich leite die Abteilung Market Access. – Wir sprechen heute über den GLP-1-Agonisten Dulaglutid, und zwar bei zwei unterschiedlichen Patientenpopulationen: Die eine Population sind moderat bis schwer nierenkranke Typ-2-Diabetespatienten; die andere Population sind ebenfalls Typ-2-Patienten, nämlich solche, die ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Risiken haben. Bevor ich jetzt aber auf diese Daten eingehe, möchte ich kurz erwähnen, dass wir die Daten unserer AWARD-4-Studie, für die wir in der Erstbewertung einen geringen Zusatznutzen anerkannt bekommen haben, mit der Stellungnahme nachgereicht haben. Wir waren davon ausgegangen, weil es keine Überschneidung der Altdaten aus dem Erstbeschluss mit den neuen Daten gibt, dass eine Einreichung nicht notwendig ist; das haben wir jetzt korrigiert und hoffen, dass damit dem Zusatznutzentransfer vom Erstbeschluss in den nun anstehenden Zweitbeschluss nichts mehr im Wege steht. Kommen wir jetzt zu unseren neu eingereichten Daten. Ich beginne mit den Daten zu den Typ-2-Patienten, die eine moderate bis schwere Nierenfunktionsstörung haben, also nierenkrank sind. Diese Patienten gelten bei den Diabetespatienten als schwer erkrankte Patienten. Für sie ist im weiteren Verlauf die Dialysepflichtigkeit das, was bei dem weiteren Erkrankungsverlauf leider für sie am Horizont steht. Darüber hinaus haben sie ein erhöhtes Hypoglykämierisiko. Insgesamt ist es eine sehr vulnerable Patientengruppe, für die alles getan werden sollte, damit die diabetische Grunderkrankung sehr gut eingestellt wird. Die Einstellung oder die Verminderung von Hypoglykämien stellt dabei einen sehr hohen Gewinn für diese Patientengruppe dar, denn die Sorgen, die man hat, wenn man Hypoglykämierisiken hat, sind nicht nur für die Patienten hoch, sondern auch für deren Angehörige. In unserer AWARD-7-Studie haben wir insulinpflichtige Typ-2-Diabetespatienten untersucht, die eine moderate bis schwere Nierenfunktionsstörung hatten. Wir konnten zeigen, dass in dieser vulnerablen Patientenpopulation die Hypoglykämierisiken deutlich heruntergingen. Dulaglutid in Kombination mit Insulin reduziert dabei schwere Hypoglykämien, nächtliche Hypoglykämien und symptomatische Hypoglykämien. Insbesondere die lebensbedrohlichen Hypoglykämien wie die schweren Hypoglykämien und die nächtlichen Hypoglykämien, die sehr häufig mit Koma, Bewusstlosigkeit und meist auch mit Krankenhauseinweisung einhergehen, konnten wir durch Dulaglutid verhindern. Die Ergebnisse sind durchaus sehr bedeutsam, denn bei den schweren Hypoglykämien war es uns gelungen, das Auftreten komplett zu verhindern. In unserer Studie trat in der Kombination von Dulaglutid mit Insulin keine einzige schwere Hypoglykämie mehr auf. Die Anzahl der nächtlichen Hypoglykämie konnten wir mehr als halbieren. Das heißt, für Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung bringen wir sehr patientenrelevante Vorteile nicht nur einerseits für die Patienten, die sich eben weniger sorgen müssen, wenn sie in einer Insulinbehandlung zusätzlich Dulaglutid haben, sondern andererseits auch für die Angehörigen, die natürlich in der Nacht dann nicht mehr das Ohr am Partner haben müssen, um zu hören, ob da noch alles in Ordnung ist. Ich muss einen großen Schritt zurück; das Verträglichkeitsprofil habe ich vergessen. Das Verträglichkeitsprofil war in der Studie wie erwartet, wie es bei der Wirkstoffklasse bekannt ist und das auch als gut beherrschbar gilt. Es kamen keine weiteren Signale in der AWARD-7-Studie dazu. Die bisher fünfjährige Anwendungserfahrung, die wir mit Dulaglutid haben, zeigt ebenfalls, dass das Verträglichkeitsprofil sehr gut ist. Wenn ich das jetzt zusammenfasse, kann man für diese vulnerable Patientenpopulation, die in der Gruppe der Typ-2-Diabetespatienten als sehr krank gilt, einen beträchtlichen patientenrelevanten Vorteil nachweisen. Wir sehen einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für diese Gruppe als gerechtfertigt an. Komme ich zu der zweiten großen Studie, die wir mit unserem Dossier eingereicht haben, die mit neuer Evidenz vorgestellt wurde, so sprechen wir hier über Typ-2-Patienten, die erhöhte kardiovaskuläre Risiken aufweisen. Diese haben wir in der REWIND-Studie untersucht. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die größte Herausforderung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetespatienten. Sie gehen auch oft mit Krankenhauseinweisung, Reha, Arbeitsunfähigkeit und am Ende häufig auch Pflegebedürftigkeit der Typ-2-Diabetespatienten einher. Selbst gut eingestellte Patienten mit „nur“ kardiovaskulären Risiken, haben im Vergleich zu gesunden ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Schlaganfall und Tod. Haben Patienten bereits ein Ereignis wie Schlaganfall oder wie Herzinfarkt gehabt oder leiden an koronaren Herzerkrankungen oder Nierenfunktionseinschränkungen, steigt das Risiko um ein Vielfaches. Vereinfacht gesagt: Je mehr kardiokrank, desto höher ist die Wahrscheinlich für kardiovaskuläre Ereignisse. Oder umgedreht: Je weniger kardiokrank, desto unwahrscheinlicher ist das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen wie Schlaganfall. Das heißt: Will man in einer Gruppe mit einem nur erhöhten kardiovaskulären Risiko die Vermeidung von kardiovaskulären Ereignissen zeigen, so hat man sich dort einer sehr großen Herausforderung gestellt, und genau dies haben wir mit der REWIND-Studie getan. Wir haben uns da sehr hohe Ziele gesetzt, indem wir eben vornehmlich Patienten mit kardiovaskulären Risiken eingeschlossen haben. Die REWIND-Studie umfasste knapp 10.000 Patienten und ist mit 5,4 Jahren die längste kardiovaskuläre Outcome-Studie bei den GLP-1-Rezeptor-Agonisten. 70 Prozent, eben die Majorität dieser Patienten, wies nur ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf; das heißt, in dieser Gruppe war es durchaus nicht einfach, eine Vermeidung von kardiovaskulären Risiken zu zeigen. Uns ist es gelungen, in dieser REWIND-Studie eine Verminderung von kardiovaskulären Ereignissen zu zeigen; besonders hervor trat dies bei den Schlaganfällen. Wenn man sich daran erinnert, dass je weniger kardiokrank bedeutet, dass kardiovaskuläre Ereignisse desto unwahrscheinlicher auftreten, dann sind die Ergebnisse, die wir in der REWIND-Studie gezeigt haben, hervorragend und bedeutsam. Über diese Ergebnisse hinaus konnten wir ebenfalls zeigen, dass wir mikrovaskuläre Ereignisse bei den Patienten reduzieren konnten. Dulaglutid war hier in der Lage, die Proteinurie, Nierenversagen und Dialysepflichtigkeit zu reduzieren, in Summe in einem Patientenkollektiv – das muss man dann noch mal hinten anhängen –, das sehr repräsentativ war, das gemäß den allgemeinen, zum jeweiligen Zeitpunkt aktuell gültigen Behandlungsoptionen behandelt worden war und dementsprechend dem Patientenkollektiv außerhalb der Studie sehr entsprochen hatte. In der Summe zeigen wir also, dass Patienten, die nur kardiovaskuläre Risiken aufweisen, in unserer REWIND-Studie sehr stark von der Behandlung mit Dulaglutid profitieren konnten. Es wurden sowohl die kardiovaskulären und die makrovaskulären Ereignisse als auch die mikrovaskulären Ereignisse reduziert. Die Ergebnisse gehen weit über das hinaus, was wir bisher für kardiovaskuläre Outcome-Studien bei GLP-1-Agonisten gesehen haben. Deshalb sehen wir für unsere REWIND-Studie die Vorteile, die wir patientenrelevant zeigen konnten, im Sinne eines Belegs für einen beträchtlichen Zusatznutzen auch hier als relevant an. In Summe haben wir also zwei Studien mit neuer Evidenz eingereicht, zum einen für nierenerkrankte Typ-2-Diabetespatienten und zum anderen für Patienten mit nur kardiovaskulären Risiken aus der REWIND-Studie. Wir sehen für beide Studien jeweils einen beträchtlichen Zusatznutzen als gerechtfertigt an. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. Ich stelle fürs Protokoll fest, dass Herr Müller-Wieland seit 11:10 Uhr unser Gast ist und an der Anhörung teilnimmt; er sitzt bei Herrn Marx. Ich hätte die erste Frage an die Kliniker. Es sind im Prinzip drei Fragestellungen, die sich auf die zuletzt von Frau Kretschmer angesprochene REWIND-Studie beziehen. Erste Frage: Ist bei dem Patientenkollektiv mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, das in dieser Studie eingeschlossen ist, von Anhaltspunkten dafür auszugehen, dass bei Patienten mit einem HbA1c unter 7,5 Prozent eine Therapieeskalation mit Dulaglutid, wie sie in der Studie REWIND durchgeführt worden ist, nicht angezeigt gewesen wäre? Zweite Frage. Kann man davon ausgehen, dass die Patienten im Kontrollarm der REWIND-Studie trotz der Nichtbehandlung mit Empagliflozin bzw. Liraglutid, die ja beide gemäß den Leitlinien ausdrücklich bei diesen Patienten empfohlen werden, dennoch leitlinienkonform und patientenindividuell adäquat therapiert worden sind? Drittens eine allgemeine Frage: Wie werden die gezeigten Vorteile bei den nichttödlichen Schlaganfällen eingeschätzt? Sind diese Vorteile auf die bessere Blutdruckeinstellung der Patienten im Interventionsarm zurückzuführen, oder wie kann man das in irgendeiner Form herleiten? Das geht an die Vertreter der Fachgesellschaften, danach hätte dann Frau Bickel das Wort. – Wer möchte? – Herr Professor Gallwitz.

Zur ersten Frage: Da wäre natürlich ein HbA1c-Ziel, das normnah ist und leitliniengerecht zwischen 6,5 und 7,5 Prozent liegt, das Therapieziel für das in die REWIND-Studie eingeschlossene Patientenklientel gewesen, wenn dieses Therapieziel ohne zusätzliche Hypoglykämiegefahr erreichbar ist. Die GLP-1-Rezeptor-Agonisten zeichnen sich ja gerade dadurch aus, dass sie kein intrinsisches Hypoglykämierisiko haben. Insofern fand in der REWIND-Studie eine nach den modernen Leitlinien der amerikanischen, der europäischen und auch der deutschen Diabetes Gesellschaft leitliniengerechte Behandlung statt. Die zweite Frage betrifft den Sachverhalt, ob für Dulaglutid hier Vorteile gegenüber einer anderen Behandlung, zum Beispiel mit Liraglutid oder mit Empagliflozin, vorliegen würden. Es gibt eine Studie, die einen Direktvergleich in einem normalen Patientenkollektiv ohne Anreicherung mit kardiovaskulären Risiken und Folgeerkrankungen zwischen Dulaglutid und Liraglutid vorgenommen hat. Hier ist aber die Fallzahl relativ klein, und das IQWiG kam richtig zu dem Schluss, dass diese Studie wenig geeignet ist, um hier einen Direktvergleich zu machen. Auf der anderen Seite ist es sehr wichtig, dass die Daten der Dulaglutid-Studie eben zeigen, anders als die Daten der entsprechenden LEADER-Studie bei Liraglutid, dass auch hier in einem Kollektiv, das kardiovaskulär noch nicht so fortgeschritten erkrankt ist wie dasjenige in der LEADER-Studie, ein positiver Effekt bezüglich der MACE-Endpunkte bei der breiter angelegten Studienpopulation gesehen wurde, eine Studie, die auch über einen längeren Zeitraum mit mehr Patienten durchgeführt wurde. Bezüglich Empagliflozin ist zu sagen, dass die SGLT-2-Inhibitoren derzeit eine Einschränkung für eine Anwendung bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz haben; insofern ist hier für einen Teil des Studienkollektivs in der REWIND-Studie eine Therapie mit Empagliflozin als Alternative nicht möglich. Zur dritten Frage, was die Schlaganfallhäufigkeit angeht: Auf der einen Seite ist hier möglicherweise die Reduktion des Blutdrucks mit entscheidend; auf der anderen Seite gibt es auch direkte Effekte an den Gefäßen, die durch GLP1-Rezeptor-Agonisten günstig beeinflusst werden und die das Schlaganfallrisiko zusätzlich gesenkt haben. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Gallwitz. – Ergänzend Herr Marx.

Vielen Dank. – Aus Sicht der Kardiologen zu Ihrer ersten Frage: Die Daten der Studie legen nahe, dass der Benefit der Therapie durch Dulaglutid vom HbA1c-Wert unabhängig ist. Das heißt, auch bei niedrigerem HbA1c-Wert zeigen die Analysen einen Benefit in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. In Bezug auf den Kontrollarm: Die Studie ist 2011 designt; zum damaligen Zeitpunkt hatten wir SGLT-2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptor-Agonisten nicht in der Therapie. Hier zeigt sich ein klarer Benefit von Dulaglutid gegenüber den anderen Substanzen. Das, was Herr Professor Gallwitz eben gesagt hat, ist in der klinischen Praxis hochrelevant, weil wir unter einer GFR von 60 gegenwärtig SGLT-2-Inhibitoren, das Empagliflozin, nicht einsetzen dürfen. In Bezug auf die nichttödlichen Schlaganfälle muss man sagen, dass der Effekt eher nicht vom Blutdruck abhängt. Die Blutdrucksenkung zwischen den Gruppen lag bei 1 mm/Hg, der Blutdruck bei Eingang war 138/70 oder etwas über siebzig, das heißt, in einem Bereich, in dem wir unsere Patienten eigentlich so therapieren würden. Der Benefit der Schlaganfallreduktion in anderen großen Studien ist dann erreicht worden, wenn der Blutdruck stärker gesenkt wurde, sodass davon auszugehen ist, dass dies Effekte sind, die weit über diese 1 mm/Hg Blutdrucksenkung hinausgehen. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Marx. – Jetzt habe ich Frau Schloot von Lilly gesehen; ich vermute, sie hat sich dazu gemeldet. Ansonsten würde ich Frau Bickel und Herrn Kaiser für weitere Fragen das Wort erteilen. – Frau Schloot, zu diesem Komplex?

Ich möchte gern zu der REWIND-Studie, zum Studienprotokoll etwas sagen. Bei der REWIND-Studie konnten die behandelnden Ärzte sowohl in dem Arm mit Dulaglutid als auch in dem Arm mit Placebo sowohl den Blutzucker als auch die kardiovaskulären Risikofaktoren mit dem behandeln, was ihnen zur Verfügung stand. Wir haben sehr schön gesehen, dass am Anfang keine Patienten SGLT-2-Hemmer bekommen haben, weil diese einfach noch gar nicht verfügbar waren und die Ergebnisse aus den entsprechenden Studien auch noch nicht vorhanden waren. Wir haben aber dann im Studienverlauf gesehen, dass die SGLT-2-Hemmer hinzugenommen werden konnten. Liraglutid war hingegen ausgeschlossen in der Therapie, weil wir ja Dulaglutid als Inkretin Mimetikum als Prüfmedikament darin hatten und da jetzt eine Abgrenzung brauchten.

Ganz herzlichen Dank für diese Ergänzung. – Jetzt habe ich Frau Bickel, Herrn Kaiser und Herrn Marx von der GKV. – Frau Bickel, bitte.

Ich habe leider Herrn Professor Gallwitz‘ Ausführungen am Anfang nicht ganz verstehen können; ich weiß nicht, ob nur ich dieses technische Problem hatte. Ich möchte trotzdem noch mal auf den Ausgangs-HbA1c-Wert von 7,3 kommen. Das ist im Vergleich zu den anderen Endpunktstudien, die wir bislang gesehen haben, bei denen der Ausgangs-HbA1c-Wert bei 8,5 oder 8,0 lag, schon deutlich niedriger. Es ist so: Ja, Dulaglutid hat kein erhöhtes Hypoglykämierisiko, aber es waren ja Begleittherapien erlaubt, unter anderem natürlich auch Sulfonylharnstoffe. Die Betrachtung des Vergleichsarms zeigt, dass vermehrt dann auch Sulfonylharnstoffe als Anpassung der Therapie gegeben wurden. Weil ich Sie auch am Anfang nicht richtig verstanden habe, würde ich gern noch mal nachfragen. Ist ein Ausgangs-HbA1c-Wert von 7,3 bei kardiovaskulärer Vorerkrankung bzw. bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen etwas, was Sie dann noch straff einstellen würden, indem Sie noch weiter den Blutzucker senken würden, wenn eigentlich klar ist, dass im Vergleichsarm auch Sulfonylharnstoffe gegeben werden?

Danke schön, Frau Bickel. – Wir haben Herrn Gallwitz eben hier sehr gut verstanden; ich weiß nicht, wie es bei den anderen war. Zur Beantwortung hatte sich jetzt, wenn ich das richtig sehe, Herr Müller-Wieland gemeldet, dann vielleicht noch ergänzend Herr Gallwitz. – Herr Müller-Wieland, bitte.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Sowohl zu Frau Bickel wie in einer kurzen Ergänzung zu den drei Punkten: Das Einschlusskriterium vom Design her war ja nicht, Patienten oder eine Subgruppe mit diesem HbA1c zu definieren, sondern es wurden Patienten mit einem HbA1c < 9,5 Prozent eingeschlossen. Die Studie ergab dann, dass im Mittel der HbA1c bei 7,3 lag. Das heißt, diese Studie hat bei uns in der medizinischen Diskussion dazu geführt, dass bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, wie Sie richtig sagen, trotz einem HbA1c von < 7,5 die Gabe eines GLP-1-Rezeptor-Agonisten – in Klammern, HbA1c-unabhängig – bei dieser Risikogruppe empfohlen werden sollte. So ist das Update der Europäischen Gesellschaft für Diabetologie, der amerikanischen Diabetes-Gesellschaft und auch initial bei der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie jetzt aufgenommen worden; so interpretieren wir die Daten. Insofern: Ja, Frau Bickel, nach dieser Studie würden wir sagen. bei dieser Hochrisikogruppe würden wir trotz HbA1c von 7,3 eine Therapie empfehlen. Zum zweiten Punkt, kurz zum Standard of Care: Auch diese Studie war im Gegensatz zu den anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten-Studien nicht nur lange geplant, sondern vor allem als ein Clinical Trial, event-getrieben. Das heißt, GLP-1-Agonisten, die damals zur Verfügung standen, waren ausgeschlossen; zu Empagliflozin ist gerade Stellung genommen worden. Zum Schlaganfall folgende Ergänzung: Eine große Metaanalyse an mehr als zehn sehr großen Zentren hat sehr schön gezeigt, dass eine relative Risikoreduktion für den Schlaganfall im Mittel eine systolische Senkung um circa 10 mm/Hg bei Patienten mit Diabetes mellitus benötigt. Das heißt, eine Differenz von im Mittel 1,7 kann nicht allein die relative Risikoreduktion von 24 Prozent, wie sie beobachtet worden ist, erklären. – Vielen Dank.