Oral hearing: Polatuzumab Vedotin (Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, Kombination mit Bendamustin und Rituximab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, ich begrüße Sie herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur mündlichen Anhörung Stellungnahmeverfahren Polatuzumab Vedotin zur Anwendung beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom in Kombination mit Benadmustin und Rituximab. Wir haben eine Reihe von Stellungnahmen, die sich auf die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 15. Mai dieses Jahres beziehen. Wir sprechen über ein Orphan, deshalb die Dossierbewertung der FB Med. Die Stellungnahmen kommen zum einen von Roche Pharma AG als pharmazeutischen Unternehmer, dann von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinischen Onkologie und von der German Lymphoma Alliance GLA, von Herrn Prof. Dr. Lenz, von der Hexal AG, von Novartis Pharma GmbH, von Gilead Sciences GmbH, von MSD SHARP & DOHME GmbH, von Celgene GmbH und vom Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Weil wir Wortprotokoll führen, muss ich zunächst die Anwesenheit für das Protokoll feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also Roche Pharma AG, müssten anwesend sein: zum einen Herr Ladinek, Herr Martin, Frau Dr. Roske und Herr Dr. Weiland, ja, für die Uni Münster müsste Herr Prof. Lenz anwesend sein, ja, für die GLA Herr Prof. Dreger – er meldet sich nicht –, für die DGHO Herr Wörmann und Herr Prof. Trümper, für Celgene Herr Dr. Anton und Frau Schmidt, ja, Herr Dr. Finzsch und Herr Dr. Moik für Gilead, ja, dann Herr Dr. Kirsch und Herr Dr. Müller für Hexal, Frau Köppel und Frau Pilz für MSD, ja, Frau Dr. Reinhard und Frau Schwarz für Novartis, ja, Herr Dr. Rasch für den vfa, Herr Werner fehlt. Alles klar. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung der Fachberatung Medizin darzustellen. Dann schauen wir, ob Herr Dreger mittlerweile da ist und danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für die Firma Roche? – Frau Dr. Roske, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir zu Beginn die wichtigsten Aspekte vorstellen dürfen. Bevor ich beginne, möchte ich meine Kollegen bitten, sich kurz vorzustellen.

Guten Morgen! Mein Name ist Markus Weiland. Ich vertrete die Medizin.

Guten Morgen. Cedric Martin ist mein Name. Ich bin für die Biostatistik zuständig.

Mein Name ist Anne-Eve Roske, und ich bin Teamleiter in der HTA-Abteilung von Roche. Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab, im weiteren Pola-BR genannt, wird zur Behandlung vorbehandelter erwachsener Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom, die nicht für eine Stammzelltransplantation infrage kommen, angewendet. Im Weiteren würde ich die Abkürzung DLBCL verwenden. Das DLBCL ist eine seltene, sehr aggressive Erkrankung. Alle Patienten im Anwendungsgebiet haben auf mindestens eine Vortherapie nicht angesprochen oder ein Rezidiv erlitten. Diese Patienten haben eine sehr schlechte Prognose. Die Mehrzahl spricht auch auf weitere Therapieansätze nicht an und verstirbt innerhalb weniger Monate an den Folgen der aggressiven Lymphom-Erkrankung. Der therapeutische Bedarf ist daher für diese Patienten sehr hoch. In dieser Situation erfolgte die Therapie bislang mit palliativer Intention. Mit der Zulassung von CAR-T-Zell-Therapien ab der dritten Therapielinie und jetzt Polatuzumab ab der Zweitlinie kann für einen Teil dieser Patienten die Behandlung sogar kurativ sein. Der Nachweis des Zusatznutzens von Polatuzumab basiert in dieser seltenen Erkrankung auf einem randomisiert kontrollierten Vergleich gegenüber einer Standardtherapie BR. Polatuzumab ist der erste Wirkstoff im Anwendungsgebiet, für den eine solche Evidenz vorliegt. Das mediane Gesamtüberleben wird bei dieser aggressiven Erkrankung mit bisher in dieser Situation infausten Prognose um mehr als das Zweieinhalbfache verlängert. Das Mortalitätsrisiko ist mehr als halbiert. Die Zahl der Patienten mit kompletter Remission konnte mehr als verdoppelt werden. Mit der Stellungnahme konnten wir den nun verfügbaren Datenschnitt vom Januar 2020 mit Studienbericht vom 3. Juni ganz aktuell einreichen. Dieser Abschlussbericht ist Auflage der Europäischen Zulassungsbehörde im Rahmen der konditionalen Zulassung und wird aktuell auch an die EMA übermittelt. Dieser Datenschnitt zeigt erneut die Konsistenz der Ergebnisse des randomisiert kontrollierten Vergleichs. Die Patienten sind zu diesem Zeitpunkt im Mittel 42 Monate beobachtet. Nach zwei Jahren erreichen von denen mit Pola-BR behandelten Patienten etwa 30 % eine langfristige Krankheitskontrolle und blieben ohne Progress oder Rezidiv, 20 % sogar ohne weitere Intervention. Polatuzumab hat damit kuratives Potenzial. Im Vergleichsarm BR war nur jeder Zehnte ohne Progress, jedoch schaffte dies keiner ohne weitere Intervention. Die im Dossier dargestellten Verträglichkeitsendpunkte sind umfassend. Sämtliche für den randomisiert kontrollierten Vergleich im Dossier dargestellte und mit der Stellungnahme zusätzlich eingereichte Analysen zeigen, dass Polatuzumab gut verträglich ist. Abschließend noch einmal kurz zusammengefasst: Pola-BR zeigt in einer randomisiert kontrollierten Studie gegenüber BR eine erhebliche Senkung des Mortalitätsrisikos um 58 %. Ein Drittel der Pola-BR-behandelten Patienten ist nach zwei Jahren rezidivfrei. Die Verträglichkeit von Pola-BR entspricht dem erwarteten Sicherheitsprofil. Der bedeutsame Zusatznutzen wurde somit durch einen erheblichen Überlebensvorteil belegt. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Roske, für diese Einleitung. Damit ist eine meiner Fragen schon beantwortet. Sie haben ganz klar gesagt – und ich bitte, das durch Nicken zu bestätigen –, dass es sich bei dem mit der Stellungnahme eingereichten Datenschnitt um denjenigen handelt, der gemäß EPAR der EMA im 3. Quartal 2020 vorzulegen ist. Das heißt, diese Daten haben wir. Dann habe ich eine allgemeine Frage: In der Dossierbewertung wird auf Unterschiede in den Baselinecharakteristika zwischen den Studienarmen C und D hingewiesen. Sie beziehen sich insbesondere auf den Gesundheitszustand der Patienten. Eine Frage an die Praktiker: Welcher Stellenwert wird diesen Unterschieden beigemessen, und welche prognostische Bedeutung kommt in diesem Zusammenhang zum einen dem ECOG Performance Status, dem IPI Score und dem Vorliegen einer Bulky Erkrankung zu? Wie wird insbesondere mit den hämatologischen Nebenwirkungen in der klinischen Praxis umgegangen? – Das wäre eine Fragestellung, die mich zuvorderst interessieren würde. – Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann, bitte schön.

Vielleicht kann ich damit anfangen. Das ist eine ungewöhnliche Nutzenbewertung. Das sage ich deshalb, weil wir bei jeder Nutzenbewertung für neue Arzneimittel immer in der Fachgesellschaft und bei den Kollegen in anderen benachbarten Disziplinen fragen, wie die Erfahren sind, wie die Rückmeldung aus der Praxis ist. Wir haben, glaube ich, noch bei keinem Verfahren in den letzten Jahren dermaßen diskrepante Rückmeldungen bekommen wie in diesem Verfahren. Die diskrepanten Rückmeldungen reichen von „erheblich“ – das passt zu dem Zusatznutzen für die Überlebenszeit – bis zu „eigentlich nicht quantifizierbar“. Der Hauptgrund – und damit direkt zu Ihrer Frage, Herr Hecken – ist, dass wir eine relativ schmale Studie von insgesamt 80 Patienten haben, obwohl die Akzeptanz des Präparates in kurzer Zeit in der Community enorm hoch war. Sie haben möglicherweise mitbekommen, dass es bereits eine Lieferengpassmeldung zu Polatuzumab gab. Das ist ungewöhnlich. Ich glaube, das ist das erste neue Arzneimittel, für das es einen Lieferengpass gibt, und das nicht deshalb, weil es nicht herstellbar ist, sondern weil die Firma nicht damit gerechnet hat, dass die Akzeptanz so hoch ist. Konkret rechnen wir in diesem Jahr mit 600 bis 800 behandelten Patienten. In der Studie waren es aber nur 80, das heißt, 40 in dem mit Polatuzumab behandelten Arm. Die Diskussion, die wir zurzeit haben, ist, dass die Studienbasis dünn ist, auch die Dossierbasis ist dünn. Die Erfahrung der damit behandelnden Kollegen ist aber deutlich positiver. Das zweite kritische Thema bei uns ist, ob Bendamustin Rituximab der am besten geeignete Arm ist. Es ist ein geeigneter Arm – normal ist Bendamustin dafür nicht zugelassen, aber andere Präparate auch nicht –, aber es gibt durchaus die Diskussion, ob die Verwendung einer Substanz von der Struktur von Bendamustin die optimale Vergleichstherapie ist. Das sage ich deshalb, weil in der Praxis viele bei der Rezidivtherapie dieser aggressiven Krankheit ein platinhaltiges Regime einsetzen. Im Moment gibt es parallel eine Studie, in der genau das getestet wird. Deshalb haben wir uns entschieden, dass wir uns sehr bewusst die Kollegen, die unterschiedliche Erfahrungen haben, einladen. Vielleicht möchten das Herr Dreger oder Herr Lenz kommentieren.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann. – Dann würde ich Herrn Dreger und Herrn Lenz fragen, was sie ergänzend zu Herrn Wörmann noch vortragen möchten. Beginnen wir mit Herrn Dreger.

Guten Tag zusammen! Ich habe mich gerade eben erst eingeschaltet. Vielleicht habe ich den Anfang der Frage nicht ganz mitbekommen. Jedenfalls ergänzend zu dem, was Herr Wörmann sagte, bleibt festzustellen, dass andererseits das Bendamustin, auch wenn es in diesem Setting sicher nicht der Goldstandard ist – Zu den Standard-platinhaltigen Schemata gibt es keine vergleichenden Untersuchungen in dieser Situation, sodass dass etwas Wackeliges ist, aber auch nicht notwendigerweise insuffizient oder die absolut falsche Vergleichsstrategie. Das Zweite ist: Wenn man auf das große Ende schaut, war das Gesamtüberleben in dem Polatuzumab-Arm deutlich verlängert. Das ist wesentlich mehr als das, was wir bei Patienten sehen, die in der etwa vergleichbaren Altersgruppe ein erstes Rezidiv erleiden. Wenn man dafür unsere Recover-Studie für Ältere als Basis nimmt und das Outcome der Rezidive anschaut, dann war das mediane Gesamtüberleben um die sechs Monate. Damit hat man das Gefühl, dass das, egal, was hier der Vergleichsarm war, teilweise waren das auch weiter fortgeschrittene oder völlig refraktäre Patienten, zumindest vielversprechend ist. Belastbar ist es natürlich mit 40 Patienten nicht.

Danke schön, Herr Prof. Dreger. – Jetzt Herr Prof. Lenz, dann Herr Prof. Trümper, danach Herr Kuhn und Frau Müller. Herr Lenz, bitte.

Ich würde das, was Prof. Dreger gerade ausgeführt hat, gern unterstützen und etwas erweitern. Ich glaube, es muss ganz klar sein, es gibt in dieser Situation für diese Patienten keinen weltweit etablierten Standard. Auch das, was häufig gemacht wird, nämlich eine platinhaltige Therapie, wie sie Herr Wörmann dargestellt hat, stellt keinen Standard dar. Ich glaube, man muss feststellen, dass gerade das Overall Survival in dieser Studie - sehr klein, das ist richtig - aber sehr gut ist. Was ich auch betonen will, ist: Was wir sonst in der Regel nicht bei diesen Studien sehen, ist, dass wir schon meinen, dass wir, basierend auf sehr wenigen Patienten, das muss man hier einschränkend sagen, ein Plateau erkennen, dass 20 bis 25 % der Patienten sehr lange ansprechen. Das ist sehr ungewöhnlich, und das beobachten wir in aller Regel bei anderen Therapien nicht. Ich glaube, das ist ein großer Unterschied. Ganz kurz noch zu Ihrer Eingangsfrage, welche Rolle vielleicht Imbalancen im Bereich der beiden Studienarme spielen: Da würde ich gern kommentieren: All diese Faktoren, die wir identifiziert haben, wie der International Prognostic Index (der IPI), Bulk, sind im Rezidiv nicht etabliert. Auch molekulare Subtypen wie AVCGC sind im Rezidiv nie prospektiv, aber auch nicht mit retrospektiven Analysen getestet. Das heißt, wir wissen nicht, welchen Einfluss sie wirklich haben, ob ein Patient im rezidivierten Lymphom, das einen Bulk hat, noch schlechter ist als ohne einen Bulk oder mit einem hohen IPI. Das wissen wir nicht, weil das in der Regel alles Faktoren sind, die in der Frontline definiert sind.

Ganz herzlichen Dank, Herr Prof. Lenz, jetzt Herr Prof. Trümper, dann Herr Kuhn und Frau Müller.

Ich möchte meinem Kollegen nicht widersprechen, aber eine Ergänzung anbringen. Wir dürfen nicht vergessen, diese Studie war, auch wenn sie mit 40 behandelten Patienten sehr klein ist, mit Polatuzumab entworfen für Patienten, bei denen die behandelnden Ärzte keine Chance sahen, sie entweder einer autologen oder einer allogenen Transplantation zuzuführen. Beides wäre in Deutschland der Standard. Was eben erwähnt wurde, dass es andere Interventionen gibt, bezieht sich im Wesentlichen darauf. In diesem Patientenkollektiv – – Das sind die Patienten, die Prof. Dreger mit der Nachuntersuchung der Recover-Studie – das ist eine Publikation auf „Annals of oncology“ von uns – ansprach. Bei diesen Patienten gibt es zugelassen eigentlich nur das Pixantron, das in Deutschland kaum eingesetzt wird. Das ist die einzige zugelassene Substanz. Wir haben nachgeschaut: In dieser Gruppe der älteren Patienten, die ich nicht transplantieren kann, bekommen relativ viele Patienten Bendamustin und Rituximab, auch wenn es Off-Label ist, weil es ein gut verträgliches und in Deutschland viel eingesetztes Medikament ist. Insofern ist die Aussagekraft für Bendamustin Rituximab in diesem Kollektiv sehr gut. Bei allen anderen Patienten setzen wir Regime ein wie GDP oder GemOx oder DHAP, die alle Platin enthalten, oder ICE-Regime wie in der CORAL-Studie. Wir würden vermuten, dass das Outcome mit diesen Regimen besser ist. Die Frage, ob Polatuzumab zu diesen besseren Regimen noch einen Gewinn bringt, muss in Studien geklärt werden. Derzeit läuft in Frankreich eine große Studie, auch von Deutschland aus wird eine große Studie gestartet. Insofern ist die Datenbasis für das Medikament als Wirkprinzip sehr gut, aber die Datenbasis für Langzeitbeobachtung oder längere Beobachtung fehlt uns.

Herzlichen Dank, Herr Prof. Trümper. – Jetzt habe ich Herrn Kuhn vom GKV-Spitzenverband, Frau Müller von der KBV und Frau Bartz von der Fachberatung Medizin. Bitte schön, Herr Kuhn.

Ich würde gern den Punkt von Herrn Prof. Hecken bezüglich der Imbalancen in den Baselinecharakteristika aufgreifen. Die zeigen sich für sehr viele und zumeist zugunsten der Intervention, also zugunsten von Polatuzumab. Einer der Punkte, den Herr Lenz ansprach, ist der IPI. Insgesamt hatten im Pola-BR-Arm 22,5 % Patienten einen IPI von 4 bis 5 und 42,5 %, fast doppelt so viele Patienten im BR-Vergleichsarm. Herr Lenz meinte, das sei nicht als prognostisch relevanter Marker validiert im Rezidivsetting. Meines Wissens hat aber die CORAL-Studie in der multivariablen Analyse ergeben, dass das schon so ist, dass der IPI auch im Rezidiv noch prognostisch relevant ist. Vielleicht könnten die anderen Experten kurz darauf eingehen, wie sie das einschätzen.

Danke schön, Herr Kuhn. Ich habe jetzt Herrn Wörmann und Herrn Trümper. Bitte schön, Herr Wörmann.

Ich glaube, wir haben hier das Problem der kleinen Zahl. Wir können nicht erwarten, dass es bei diesen Zahlen eine Ausgeglichenheit gibt und der Punkt … (akustisch unverständlich) ist, glaube ich, sehr relevant. Die Marker, die wir nutzen, sind nicht prospektiv in dieser Gruppe von Patienten, die ziemlich heterogen war, getestet. Ich glaube, dass wir hier nicht auf einen grünen Zweig kommen, wenn wir die kleine Gruppe weiter so behandeln. Ich sehe das Problem, aber ich glaube, wir kommen nicht sehr viel weiter, wenn wir noch weiter versuchen, das herauszubekommen. Wir brauchen mehr Patienten und ein besseres Instrumentarium.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Trümper.

IPI und die anderen Faktoren sind primär etabliert. Prof. Lenz hat Recht. Wenn wir in dieses kleine Kollektiv, in die Originaldaten, hineinschauen würden, wäre es möglicherweise so, dass in dem Non-Pola-Arm einige Patienten eine höhere LDH haben. Die LDH mag auch eine gewisse prognostische Relevanz im Rezidiv haben. Aber ich glaube genau wie Herr Wörmann, dass uns diese Argumentation bei zweimal 40 Patienten in der randomisierten Phase II nicht weiterbringt. Wir brauchen dazu verlässliche Daten. Herr Wörmann hat einen Hint gegeben: Wenn wir 600 bis 800 Patienten in Deutschland erwarten, und wir haben das auch über die German Lymphoma Alliance, in der Herr Dreger, Herr Lenz und ich organisiert sind, abgefragt, dann würde es sehr schnell eine Datenbasis geben können, die uns weiterhilft. Ich möchte klar feststellen, dass das Wirkprinzip von Vedotin, also Spindelgift, mit längerer Wirkdauer bei einem aggressiven Lymphom sehr attraktiv ist, aber die Daten dieser Zulassungsstudie von Laurie Sehn scheinen das auch zu bestätigen, genau wie die anderen gesagt haben.

Danke schön, Herr Trümper. – Jetzt habe ich Frau Müller, dann Frau Bartz.