Oral hearing: Siponimod (Sekundäre progrediente Multiple Sklerose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im virtuellen Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, im § 35a-Verfahren Siponimod, sekundär progrediente Multiple Sklerose. Basis ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Mai dieses Jahres, die, wie es von einigen Stellungnehmern auch kritisch angemerkt worden ist, coronabedingt bestimmte integrale Bestandteile nicht enthält, wie zum Beispiel Kommentare zum Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Wir geben Ihnen die Möglichkeit, nachher kritisch mit dem IQWiG zu diskutieren und zu hinterfragen, was Ihnen hier an Begründungen des IQWiG fehlt, damit die gebotene Nachvollziehbarkeit und Transparenz hergestellt sind. Zu der Dossierbewertung des IQWiG hatten trotz der coronabedingten Abstriche zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Novartis Pharma, Stellung genommen, dann die AkdÄ, die DGN, Herr Privatdozent Dr. Hoffmann, Klinik für Neurologie des Alexianer St. Josefs-Krankenhauses, Herr Professor Dr. Linker, Krankheitsbezogenes Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose, Herr Professor Ziemssen, Zentrum für Klinische Neurowissenschaften von der Uniklinik in Dresden, ferner Biogen, Celgene, Janssen-Cilag, Merck Serono, Sanofi-Aventis und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen; an diesen lästigen Formalitäten ändert sich nichts, weil wir Wortprotokoll führen. Für Novartis müssten Herr Dr. Kress, Herr Dr. Ettle, Herr Dr. Rauser und Herr Dr. Wasmuth da sein – okay –, außerdem Frau Professor Dr. Wildemann für die DGHO. – Sie meldet sich nicht. Dann müssen wir das gleich noch mal abfragen. Anwesend sein müsste weiter Herr Dr. Hoffmann vom Alexianer-Krankenhaus in Potsdam. – Ja. Herr Professor Dr. Linker vom Krankheitsbezogenen Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose? – Fragezeichen an Herrn Linker. Herr Professor Ziemssen? – Ja. Herr Professor Stangel ist da. Dann fragen wir noch einmal nach Frau

Frau Wildemann, sind Sie dabei? – Sie ist nicht dabei. Herr Professor Linker ist da. Wenn Frau Wildemann auftaucht, dann bitte Signal an mich. – Dann müssten Frau Patel und Herr Sedlmeier von Biogen da sein. – Frau Hofmann-Xu und Frau Keuchel von Celgene, Frau Dr. Osowski? – Haben die alle keine Lust, ist heute so schönes Wetter, oder was ist los? – Frau Cramer? – Ja. Frau Dr. Sommer von Sanofi-Aventis ist auch da. Herr Rasch vom vfa ist auch noch da. Dann frage ich jetzt noch einmal: Frau Patel? – Herr Sedlmeier? – Frau Hofmann-Xu ist da. Dann fehlen also die Vertreter der Firma Biogen, und Frau Professor Wildemann fehlt auch noch. – Frau Patel, Sie müssten jetzt da sein. – Nein, okay. Dann nehmen wir das so zur Kenntnis. Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit geben, aus seiner Sicht die wichtigen Punkte zur Dossierbewertung darzustellen. Wer macht das? – Herr Dr. Kress, bitte.

Danke, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zu dieser Anhörung. Es geht heute um Siponimod im Anwendungsgebiet der aktiven sekundär progredienten Multiplen Sklerose, kurz der SPMS. Ich möchte kurz meine Kollegen hier im Raum vorstellen: Das sind Herr Benedikt Rauser und Herr Benjamin Ettle aus der Medizin und Herr Timo Wasmuth aus der Gesundheitsökonomie. Mein Name ist Andreas Kress; ich leite bei Novartis den Bereich Market Access. Wie gesagt, heute geht es um den Wirkstoff Siponimod in der Indikation der aktiven SPMS. Patienten, die unter der aktiven SPMS leiden, haben eine jahrzehntelange schwere Krankheitsgeschichte hinter sich. Die körperliche Beweglichkeit wird schlechter, meistens sind die Patienten auf Gehhilfen oder Rollstuhl angewiesen, oder auch ihre mentale Leistungsfähigkeit lässt nach. Die aktive SPMS ist gekennzeichnet durch eine aktive Entzündung. Diese Entzündung, häufig im Gehirn, verursacht Schäden, die dann in der Bildgebung in der Regel zu sehen sind. Sind bestimmte Gehirnareale betroffen, dann macht sich das bei den Patienten durch einen Schub bemerkbar: Er spürt es, hat Ausfallerscheinungen. Wir sehen in der gesamten Gruppe der Patienten Vorteile bei der Schubrate, bei der Behinderungsprogression, bei der Bildgebung und auch bei der Kognition. Außer Siponimod hat bisher kein anderes Medikament Wirksamkeit in der aktiven SPMS gezeigt. Hier heute in der Anhörung geht es nur um einen Teil der Patienten aus der Studie, nämlich um die Subpopulation B. Das sind Patienten, die als Voraussetzung, um in die Population zu kommen, eine solche schwelende Entzündung hatten. Es sind Patienten, die aktive SPMS haben, ohne Schübe bei Studieneinschluss. In der EXPAND-Studie – über die Daten aus dieser Studie sprechen wir heute – sind in der Beratung durch den G-BA ... (akustisch unverständlich) auch in drei Beratungsgesprächen vorab mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss besprochen. Von 188 Patienten in dieser Subpopulation B ... (akustisch unverständlich) bei Studieneinschluss. Die Patienten in dieser Studie – –

Herr Kress, Entschuldigung, wenn ich dazwischengehe. Wir haben ein Problem: Die letzten 90 Sekunden hat es so gerappelt. Wenn Sie einfach noch mal zurückgehen würden. Ich weiß nicht, woran das liegt, ich vermute mal, irgendwie bei Ihnen. In den letzten 90 Sekunden hat es ganz furchtbar gerappelt. Wir haben nur ganz schlechte Tonqualität gehabt, so etwa ab „Beratung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss“. Es wäre hilfreich, wenn Sie ab da noch einmal einsetzen würden. Ich weiß nicht, woran es liegt. – Okay, danke.

Tut mir leid. Ich mache das noch einmal. – Die Daten, die wir heute besprechen, stammen aus der EXPAND-Studie. Wir hatten die Studie in mehreren Beratungsgesprächen mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss abgestimmt oder besprochen. Es waren 188 Patienten in dieser Studie, die in die Population B passen. Das sind Patienten, die eine Entzündung haben, die in der Bildgebung darstellbar ist, aber bei Studieneinschluss keine Schübe hatten. Da sie eben eine aktive Entzündung haben, ist es natürlich möglich, dass die Patienten in der Zukunft weitere Schübe entwickeln; sie haben dafür ein höheres Risiko. Noch kurz zu SPMS: Das ist eine seltene Erkrankung. Deshalb ist es schwierig, hier einen Zusatznutzen nachzuweisen. Das ist in dieser Studie in der Schubrate gelungen. Kurz noch zum IQWiG-Bericht. Das IQWiG bestätigt einen signifikanten Vorteil von Siponimod gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie – das war Best Supportive Care – im Endpunkt „jährliche Schubrate“. Das IQWiG war sich aber auch nicht ganz sicher, ob die vorausgegangenen Therapien hierbei eine Rolle gespielt haben. Deshalb haben wir noch weitere Analysen zur Vortherapie aller 188 Patienten angestellt und haben die Daten mit der Stellungnahme nachgereicht. Auch in diesen zusätzlichen Analysen zeigt sich, dass in der Schubrate ein statistisch signifikanter Vorteil für Siponimod zu sehen ist. Es zeigt sich kein Einfluss der Vortherapie auf das Ergebnis. Das IQWiG forderte zusätzlich noch Daten zu den unerwünschten Ereignissen. Auch diese haben wir nachgereicht. Man kann dort auch sehen, dass die Anwendung von Siponimod sicher ist. Auf Basis aller Daten einschließlich der nachgereichten Analysen ergibt sich daher ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen für Siponimod, gerade bei diesen schwer betroffenen Patienten, die keine Therapiealternative haben. – Danke schön.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Kress, für diese Einführung. – Ich richte die erste Frage an die Kliniker, weil das einer der wesentlichen Punkte ist, auch bezogen auf die Dossierbewertung des IQWiG: Welchen möglichen Einfluss hat das Absetzen der Vortherapien auf das Auftreten von Schüben? – Herr Kress hat das gerade für sich schon beantwortet – Macht es im Hinblick auf die Schubaktivität aus Ihrer praktischen Sicht einen Unterschied, ob die Vortherapie unmittelbar oder bereits ein Jahr vor Studienbeginn abgesetzt wurde? Wir haben hier ganz klar bestimmte Voraussetzungen für den Einschluss in die Studie und haben dann eben Wechselwirkungen, aus denen das IQWiG Folgerungen zieht, die – das habe ich auch den Stellungnahmen entnommen – nicht auf ungeteilte fachliche Zustimmung stoßen. Deshalb frage ich als erstes Herrn Professor Ziemssen. – Bitte schön, Herr Ziemssen. Das Wort geht nach Dresden.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Das Problem ist ja, dass es eine Gruppe von Patienten ist – das vergessen wir trotz der jetzigen Diskussion über Schübe –, die eben eine Progredienz haben. Sie mussten ja praktisch eine sekundäre Progredienz haben, und da sind eigentlich die Therapien, insbesondere die großen Gruppen von Therapien, gar nicht mehr indiziert. Also, eigentlich muss der Arzt das absetzen, weil man eben in dieser Gruppe auch keinen Therapieeffekt von den dafür gar nicht zugelassenen Immunmodulatoren erwartet. Darüber hinaus ist es so: Wenn man sich anschaut, wann diese Schübe oder wann die Krankheitsaktivität auftritt, so ist deutlich, dass zum Ersten ein sehr langer Wash-Out stattgefunden hat. Zum Zweiten ist es auch ein Effekt, der nicht vom ersten oder vom zweiten Behandlungsjahr abhängig ist. Wenn wir zum Beispiel schauen würden, wann Krankheitsaktivität in der Studie auftritt, im ersten Jahr oder im zweiten Jahr, dann müssten wir ja im ersten Jahr deutlich mehr Schubaktivität sehen, falls es ein Wash-out-Phänomen wäre, und das sehen wir nicht. – Danke.

Herzlichen Dank, Herr Ziemssen. – Herr Dr. Hoffmann.

Ich kann das nur unterstreichen. Ich möchte noch einen Punkt ergänzen. Wenn in dieser Population gleichzeitig auch Kontrastmittel auf den Läsionen vorhanden sind – wir sehen das heutzutage eigentlich als absolut gleichwertig an –, dann ist das genau wie ein klinischer Schub ein Beweis dafür, dass dort fokal entzündliche Krankheitsaktivität vorliegt. Es klang ein bisschen auch in der Vorrede an, dass es letztlich auch eine Frage des Zufalls ist, ob ein eloquentes Areal betroffen ist oder nicht. Man kann diese Unterscheidung zwischen dem Vorhandensein Kontrastmittel aufnehmender Läsionen und keinen Schüben einerseits und Patienten, die andererseits Schübe aufweisen, eigentlich gar nicht in der Weise vornehmen. Das entspricht beides dann eigentlich einer aktiven SPMS, und diese Trennung ist künstlich. Ansonsten, denke ich, kann ich mich Herrn Ziemssen völlig anschließen.

Herr Eyding, bitte.

Meine Frage richtet sich an alle, auch bezüglich der Frage der Schubratenreduktion. Ich habe Herrn Ziemssen so verstanden, dass er sagt, es gebe keine Effektmodifikation für das erste und zweite Jahr. Die Daten kenne ich nicht. Ich hätte sie sogar gerade angeregt, um das untersuchen zu können, dass man unterscheidet und eine Subgruppenanalyse für die Patienten macht, die gar keine Vortherapie mehr bekommen haben, oder für die, bei denen sie schon länger abgesetzt ist, versus die Patienten, die nicht so lange abgesetzt sind. Aber diese Daten haben wir ja gerade nicht. Wir haben jetzt irgendwie nur die Effekte der Patienten, die keine Vortherapien hatten versus die, die irgendeine hatten. Da haben wir natürlich eine sehr kleine Gruppengröße in der Gruppe derjenigen, die keine Vortherapie bekommen haben. Das kann ja auch sein, und das wäre jetzt auch die Frage an die Experten, was da der geeignete Ansatz wäre. Wenn ich das richtig sehe, wäre aus statistischer Perspektive eine Analyse ganz sinnvoll und auch gut gepowert, die einen Schnitt ungefähr bei 15 Monaten Abwesenheit von Vortherapie macht. Das heißt, man fasst die Gruppen, die vorher keine Therapie hatten, mit denen zusammen, die schon mehr als 15 Monate abgesetzt haben. Das müsste ein bisschen mehr als der Median sein, den wir gesehen haben. Das sind ungefähr 405 Tage. Das sind die Patienten, die kürzer abgesetzt haben. Wir haben ja Patienten drin, die bis zum Tag des Einschlusses noch eine DMT bekommen haben. Anhand dieser Analyse könnte man eigentlich ganz gut unterscheiden, ob die vorherige Medikation irgendeinen Einfluss auf die Schubrate hat. Ich frage mich überdies: Wenn Sie recht haben, Herr Ziemssen, dann ist das wirklich überhaupt kein Endpunkt, der uns interessiert. Dann wäre die Behinderungsprogression sowieso der einzige Endpunkt, den wir uns angucken sollten. Außerdem frage ich mich, woher denn eigentlich die Schubratenunterschiede zwischen der vorbehandelten Gruppe und der nicht vorbehandelten Gruppe kommen sollen, wenn nicht dadurch, dass sie noch eine irgendwie wirksame schubunterdrückende Therapie im Vorfeld bekommen haben. Wenn sie dann in der Studie geliftet wird, gerade im Placeboarm, dann sieht man ja eine deutliche Erhöhung der Schubraten gegenüber dem Behandlungsarm und auch im Vergleich zu denen, die keine Vortherapie bekommen haben. Da ist es aus meiner Sicht doch relativ offensichtlich, dass die vortherapierten Patienten in dieser Gruppe davon profitieren, dass sie vorher eine Therapie bekommen haben, die auch Schübe adressiert, versus diejenigen, die tatsächlich eine sekundär progrediente MS hatten, die keine Schübe mehr hatten bzw. längere Zeit keine Schübe mehr hatten, ohne Medikation.

Danke schön, Herr Eyding. – Ich stelle jetzt fest, dass Frau Professor Wildemann um 14:39 Uhr beigetreten ist. – Ich begrüße Sie. Jetzt haben wir als Replik auf das, was gerade vorgetragen wurde, Herrn Hoffmann, Herrn Professor Stangel und Herrn Professor Ziemssen. Dann habe ich die Wortmeldungen von Frau Biester, IQWiG, Frau Bickel, KBV, und Frau Scheiderbauer, PatV. – Jetzt erhält aber zur Antwort auf das, was Herr Eyding gerade sagte, zuerst Herr Hoffmann das Wort, dann Herr Stangel, danach Herr Ziemssen.

Vielen Dank. – Ich greife das, was Herr Ziemssen gerade gesagt hat, noch einmal auf. Das Thema ist, dass wir Patienten haben, bei denen die Beeinflussung der Progredienz eigentlich das entscheidende therapeutische Ziel ist, wobei wir einfach feststellen müssen, dass die Mehrheit der Therapien, die diese Patienten bekommen haben, nicht indiziert ist bzw. dass deren Wirksamkeit nicht nachgewiesen ist. Die standardmäßige Vorgehensweise ist ja nicht, den Patienten auf einer krankheitsmodifizierenden Therapie zu lassen, damit keine Schübe auftreten, sondern diese Therapie zu beenden. Dann kommt man genau in die Situation, die der IQWiG-Bericht auch beschreibt, dass man sich zwischen Wechsel auf Best Supportive Care oder ab dem betreffenden Zeitpunkt dann Aufnahme einer Therapie mit Siponimod entscheidet. Meines Erachtens sieht man in dem Szenario dann eben, dass der Effekt von Siponimod gegeben ist, auch bezogen auf die Unterdrückung, von Karenz solcher Aktivität im MRT, und bezogen auf die Schubrate. Das heißt, gegenüber der dann zweckmäßigen Therapie – Ich setze eine nicht auf Progredienz wirksame Therapie ab und gehe auf Best Supportive Care – stellt die Schubratenreduktion einen Vorteil dar.

Danke schön. – Jetzt Herr Professor Stangel und dann Herr Ziemssen.

Ich möchte noch etwas zu den Nachwirkungen sagen: Wie lange wirkt eine solche Therapie nach? Die meisten Patienten, die vorher eine Therapie hatten, waren ja in der Interferon-Therapie, und das Interferon ist ja relativ rasch eliminiert und abgebaut. Wir gehen davon aus, dass die Wirkung des Interferons dann sehr schnell, innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen, beendet ist. Von daher würden wir eigentlich erwarten, dass ein Rebound mit neuer Schubaktivität eher früh kommen und sich nicht über den gesamten Zeitraum der Studie erstrecken würde.

Danke schön, Herr Professor Stangel. – Jetzt Herr Professor Ziemssen, dann Frau Bickel, Frau Biester, Frau Scheiderbauer.

Es ist wichtig, dass wir noch einmal festhalten, dass es nicht möglich ist, das pauschal für jede Therapie zu machen. Wie Herr Stangel schon gesagt hat, ist das eben sehr unterschiedlich. Wir erwarten ja auch nach Absetzen bestimmter Medikamente stärkeren Rebound, zum Beispiel bei Natalizumab oder auch bei Fingolimod, wenn es abgesetzt wird. Bei Natalizumab haben wir zum Beispiel Folgendes gesehen: Da gibt es Daten zur SPMS. In der ASCEND-Studie, die nicht erfolgreich war, die keinen Benefit erbracht hat, sehen wir zum Beispiel: Nachdem das bei SPMS-Patienten abgesetzt war, aber auch bei dem größten Teil der Patienten, ist es nicht zu einer solchen nachher auftretenden Schubsymptomatik gekommen. Das Dilemma ist: Primärer Fokus ist die sekundäre Progression. Aber die Patienten haben eben immer noch Entzündung, die sich in den Schüben äußern kann. Das Dilemma ist: Von der Gruppengröße wissen wir, dass wir nicht ausreichend Power haben, um das auch in der Behinderungsprogression zu zeigen. Daher müssen wir als Zeichen dieser antiinflammatorischen Effekte bei der SPMS die Schubrate, das MRT, was ja nicht als akzeptierter Endpunkt gilt, zum Beispiel die Gehirnatrophie, die doch auch positiv beeinflusst wird und, langfristig gesehen, das für mich entscheidende Surrogat ist, zur Kenntnis nehmen.

Danke schön, Herr Ziemssen. – Jetzt habe ich Frau Biester, Frau Bickel, Frau Scheiderbauer, Frau Fasshauer, Herrn Niemann. – Frau Biester, IQWiG, bitte.

Ich möchte auch noch einmal auf die vom Hersteller nachgereichten Daten zu dieser Vorbehandlung eingehen und ein bisschen an dem andocken, was Herr Eyding angesprochen hat. So wie ich die Daten lese, die Sie geliefert haben, beziehen sie sich auf alle Vortherapien, die die Patienten jemals erhalten haben. Es geht aber nur um die zuletzt erhaltene Vortherapie und darum, wann sie abgesetzt wurde. Vielleicht können Sie dazu noch etwas sagen. Der Punkt, den Herr Ziemssen gerade nannte, dass die meisten Patienten Interferon bekommen hatten, die dann die Schübe hatten, stimmt nicht ganz. Wenn ich mir die Daten angucke, die der pU nachgeliefert hat, so sind Interferon und Glatirameracetat die Wirkstoffe, die die Patienten bekommen haben, die dann auch die Schübe hatten. Also, man müsste auch das Glatirameracetat noch einmal beleuchten: Wie lange braucht es, damit man keine Wirkung mehr sieht? Ein Argument kann ich noch nicht nachvollziehen, nämlich dass man die Patienten nicht auf einer wirkungslosen Therapie lassen würde, weshalb sie auf Siponimod umgestellt werden mussten. Grundsätzlich verstehe ich das Argument, aber auf die Studie passt das nicht. Wenn die Theorie stimmt, dass bei diesen Patienten die Schübe erfolgreich unterdrückt wurden, dann hat diese Therapie ja gewirkt. Das Argument kriege ich mit der Studie noch nicht zusammen. Aber vielleicht können Sie noch etwas dazu sagen, was die letzte Therapie war, ebenso zu dem Glatirameracetat, bitte.

Herzlichen Dank für die Frage. – Jetzt Herr Kress oder Novartis, wer auch immer dazu etwas sagen möchte. Wer macht das? – Anschließend noch einmal Herr Hoffmann dazu.