Oral hearing: Bedaquilin (Neues Anwendungsgebiet: Multiresistente pulmonale Tuberkulose, 12 bis < 18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, zunächst einmal Entschuldigung für die einstündige Verspätung. Wir mussten gerade noch etwas umfänglicher mit der Multiplen Sklerose kämpfen; da gab es eine ganze Reihe von Fragestellungen. Deshalb sind wir jetzt mit einer einstündigen Verspätung unterwegs. Wir befinden uns im Stellungnahmeverfahren Bedaquilin, ein Orphan zur Behandlung der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose bei Jugendlichen von 12 bis unter 18 Jahren. Als Basis der heutigen mündlichen Anhörung haben wir die Dossierbewertung des FB Med des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. Mai, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag Stellung genommen hat, außerdem von den Fachgesellschaften die Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie, die Firmen Pfizer Pharma, MSD Sharp & Dohme sowie der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich begrüße Sie alle ganz herzlich und muss zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Frau Franz, Herr Dr. Kudernatsch, Frau Dr. Perings und Herr Dr. Sindern anwesend sein – jawohl –, von der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie Frau Dr. Brinkmann. – Da mache ich mal ein Fragezeichen. Dann Frau Professor Dr. Hartmann? – Sieht sie jemand? – Frau Hartmann ist nicht drin. Wer ist denn dieser Call-in-Benutzer 3? Den müsste man vielleicht mal feststellen. Dann müssten Frau Dach und Frau Rettelbach von MSD da sein – Sie sind der Call-in-Benutzer 3. Außerdem ist Herr Dr. Rauchensteiner von Pfizer anwesend und für den vfa immer noch Herr Dr. Rasch. – Sie merken, die Qualität des Tons wird nicht besser. Jetzt versuchen wir es noch einmal bei der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie: Frau Professor Hartmann? – Frau Dr. Brinkmann? – Sie ist auch nicht da. Es ist natürlich doof, wenn die beiden fehlen; aber gut. Dann würde ich zunächst einmal dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht einführend das Wesentliche zu der Dossierbewertung zu sagen. Vielleicht gewinnen wir dann auf dem Weg dahin die beiden Vertreterinnen der Fachgesellschaft, und ansonsten würden wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde machen, wobei uns dann eben die Praktiker fehlen würden. – Wer macht das für Janssen, Herr Sindern oder ein anderer? – Herr Dr. Sindern, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich stelle Ihnen zunächst noch einmal die Kolleginnen und Kollegen vor, die Sie zum Teil schon aus dem Verfahren zu Bedaquilin bei Erwachsenen im letzten Jahr kennen. Wieder dabei ist Frau Dr. Perings; sie ist Medizinerin und auch heute für die medizinischen Fragen zuständig. Auch Frau Franz kennen Sie bereits aus dem letzten Jahr. Frau Sarah Franz ist zusammen mit Herrn Dr. Robert Kudernatsch – er ist neu in unserem Team – zuständig für das Dossier und Ihre Fragen dazu. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite bei Janssen die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung, zu der wir alle gehören. Das aus unserer Sicht heute wichtigste Thema ist die Frage, ob ein Zusatznutzen im neuen Indikationsgebiet aus der Evidenz im bestehenden Anwendungsgebiet übertragen werden kann. In der neuen Indikation befinden sich die Jugendlichen in der gleichen Situation wie die Erwachsenen: Es besteht bereits Resistenz gegen die Erstlinienmedikamente, und die Verfügbarkeit weiterer wirksamer Therapien für die Zusammenstellung eines wirksamen Regimes ist stark eingeschränkt. Das Therapieziel ist immer die Heilung, wobei bei den Kindern auch ungestörtes Wachstum und eine normale Entwicklung berücksichtigt werden müssen. Auch wenn es Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern gibt, so ist das Erkrankungsbild im Kern das gleiche. Das liegt zuvorderst an dem identischen Erreger, dem Mycobacterium tuberculosis. Über das Bronchialsystem können Keime mit der Atemluft wieder übertragen werden. Die Erregerfreiheit ist daher das erste hochrelevante Therapieziel in der Behandlung der MDR-TB, das der Heilung vorausgeht. Von einem erregerfreien Infizierten geht keine Gefahr der Ansteckung der Umgebung aus, und am Ende beruht auch die Heilung darauf, dass über einen langen Zeitraum keine Erreger nachgewiesen werden können. In der vergleichenden Studie bei den Erwachsenen wurde eine durchgehende Erregerfreiheit von Woche 24 bis zu Woche 120 unter Bedaquilin zweieinhalbmal häufiger erreicht als im Vergleichsarm. Auf diesem Endpunkt, der Erregerfreiheit bei Woche 24, und anderen erregerstatusbezogenen Endpunkten beruht im Wesentlichen der von uns im Dossier vorgenommene Evidenztransfer. Bis zu Woche 24 sind sowohl die direkt vergleichende Studie bei den Erwachsenen als auch die Studie bei den Jugendlichen in vielen relevanten Details gleich. Das gilt für die Laufzeit, die Zeitpunkte der Erhebung und auch die Operationalisierung der erregerstatusbezogenen Endpunkte. Die Ergebnisse zu Woche 24 sind in beiden Studien gleichgerichtet und numerisch fast identisch: In der Studie bei Jugendlichen erreichten 75 Prozent der auswertbaren Patienten die bestätigte Erregerfreiheit, und kein Patient erlitt einen Rückfall. Bei den Erwachsenen erreichten 74,7 Prozent im Bedaquilin-Arm eine bestätigte Erregerfreiheit, und ein Rückfall konnte beobachtet werden. Weil ein klarer Zusammenhang bzw. eine Überschneidung zwischen der Erregerfreiheit und der Heilung besteht, kann aus unserer Sicht die Evidenz aus der Nutzenbewertung im Anwendungsgebiet bei den Erwachsenen auf die Nutzenbewertung bei Jugendlichen übertragen werden. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Sindern. – Ich höre jetzt, dass Frau Dr. Brinkmann da ist. – Ist das richtig, Frau Brinkmann?

Ja, das ist richtig.

Dann habe ich die erste Frage an Sie. Wir haben es hier im Wesentlichen mit der Frage zu tun, ob ein Evidenztransfer möglich ist. Herr Sindern hat gerade dargestellt, wieso dieser Evidenztransfer aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers sachgerecht ist. Wie sehen Sie als GPP dies? Sind das Krankheitsbild und der Verlauf bei Jugendlichen als vergleichbar mit denen von Erwachsenen anzusehen? Zweite Frage: Wodurch wird der mikrobielle, molekulare Nachweis von MDR-TB bei Jugendlichen, also bei Personen im Alter zwischen zwölf und 18 Jahren, erschwert? Ab welchem Alter ist ein zuverlässiger Nachweis möglich? Auch darüber ist ja gestritten worden. Dritter Punkt: In der hier zugrundeliegenden Studie C211 hatte ein Drittel der Jugendlichen keinen mikrobiellen Nachweis der MDR-TB. Wie häufig werden Jugendliche ohne einen solchen Nachweis im deutschen Versorgungskontext auf eine MDR-TB behandelt? Es sind also drei Fragen von praktischer Relevanz, die wir seitens des G-BA gerne beantwortet hätten.

Ich versuche die Reihenfolge einzuhalten; ich habe versucht, mitzuschreiben. – Die Vergleichbarkeit des Krankheitsbildes zwischen Jugendlichen und Erwachsenen ist nicht zu 100 Prozent gegeben, und sie ist natürlich auch ein bisschen alters- und entwicklungsabhängig. In der Altersgruppe zwischen 12 und 18 Jahren sind die Zwölfjährigen manchmal noch näher an den Kindern, die 16- bis 18-Jährigen sicherlich relativ nahe an den Erwachsenen. Man muss sagen, dass die Infektion der Lunge durch Mycobacterium tuberculosis natürlich bei allen ähnlich abläuft, sodass sich überall pulmonale Veränderungen als häufigste Manifestation zeigen und auch der Erreger, wenn es zu einer entsprechenden Erregerlast kommt, dann im Sputum nachgewiesen werden kann und sich die klinischen Bilder mit einer Pneumonie mit vielleicht auch miliaren Infiltraten, aber auch mit einer Kavernenbildung gleichen können, aber nicht unbedingt müssen. Das heißt, der Verlauf ist ähnlich. Er ist nicht zu 100 Prozent vergleichbar, aber er ist doch so ähnlich, dass man meines Erachtens eine Wirksamkeit eines Medikamentes schon auch in gewissem Maße davon ableiten kann. Zur zweiten Frage. Der mikrobielle Nachweis ist bei Kindern schwieriger als bei Erwachsenen, weil sie häufiger eine paucibacilläre Erkrankung haben, weil sie häufiger einfach eine geringere Erregerlast und noch dazu auch erst mit zunehmendem Alter einen effektiven Hustenstoß entwickeln können, um auch im Sputum tatsächlich eine suffiziente Anzahl Bakterien auszuhusten, mit der sich Mycobacterium tuberculosis da nachweisen lässt. Das heißt, meines Erachtens gibt es je nach Alter und auch nach Ausbildung – ist es eher eine kavernöse Tuberkulose, wobei viele Erreger in der Kaverne sein können, ist es eher ein miliares Bild – keine feste Grenze, sodass man sagen könnte, ab einem bestimmten Alter ist der mikrobielle Nachweis jetzt 100-prozentig verlässlich oder ganz vergleichbar zu Erwachsenen. Auch bei Erwachsenen gibt es durchaus eine Variation, wie eine Tuberkuloseerkrankung der Lunge ablaufen kann. Allerdings kann man durchaus sagen, dass, je älter die Jugendlichen sind, desto eher der Nachweis wie bei den Erwachsenen auch vergleichbar ist. Dass wir einen Anteil von Patienten haben, bei denen wir Mycobacterium tuberculosis nicht nachweisen können, das kennen wir sehr gut. Ein Drittel ist tatsächlich eine sehr gute Zahl derer ohne mikrobiellen Nachweis. Wir sehen in der Kinder- und Jugendmedizin häufig mehr als die Hälfte, die wir aufgrund der Exposition zu einer MDR-Tuberkulose oder des Nichtansprechens auf die Standardtherapie dann auch als MDR-Tuberkulosepatienten behandeln müssen, ohne dass wir je aus diesen Patienten selbst den Nachweis bekommen.

Danke schön, Frau Dr. Brinkmann. – Also, insbesondere wichtig bei der zweiten Frage: Es gibt auch Erwachsene, die diese Hustenschübe nicht produzieren oder sie nicht produzieren können. Das heißt, man kann nicht sagen, ab 16,275 Jahren ist ein zuverlässiger Nachweis möglich, sondern das ist diffus. Das eine Drittel, das wir hier eben auch gesehen haben, sehen Sie als relativ belastbar an. Das ist das, was ich für mich mitnehme.

Das ist eine gute Quote, ja.

Danke schön. – Herr Kulig, bitte.

Unsere erste Frage bezieht sich auch noch einmal auf den Evidenztransfer; danach werde ich noch für eine andere Frage an meine Kollegin Frau Rissling überleiten. Für diesen Transfer ist es sehr wichtig, dass die Studienpopulationen vergleichbar sind. Die Evidenz aus dem RCT mit Erwachsenen soll ja auf die Jugendlichen übertragen werden. Wir sehen da zum Beispiel Unterschiede und Unsicherheiten bei den respiratorischen Symptomen der Jugendlichen zu Studienbeginn und auch dem Ausmaß der Kavernen, zum Beispiel zu 80 Prozent keine Kavernen bei den Jugendlichen, während dies nur bei 20 Prozent der Erwachsenen der Fall war. Ebenso bleibt für uns unklar, wie die respiratorischen Symptome erhoben wurden, ob zum Beispiel die Klassifizierung mit MedDRA angewandt wurde oder wie das erfolgte. Von daher sind dies Beispiele, bei denen wir nicht einschätzen können, ob wirklich die Studienpopulation dieser beiden Studien im Sinne des Evidenztransfers vergleichbar sind. Deswegen ist jetzt die Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, aber auch an die Experten, soweit sie jetzt hier sind und antworten können: Als wie relevant schätzen Sie diese Unterschiede ein? Wie relevant sind diese Faktoren, und gibt es andere Krankheitsfaktoren, die bei dieser Betrachtung des Evidenztransfers und der Vergleichbarkeit wichtig sind?

Danke schön, Herr Kulig. – Wir beginnen mit dem pU und machen dann weiter mit den Praktikern. Wer macht das für den pU? – Herr Sindern, bitte.

Ich fange mal an. – Frau Perings wollte antworten. Sie hat auch ein X gemacht; ich weiß nicht, ob Sie das sehen.

Ja, sie kann gerne antworten. Dann soll sie sich melden. Das X sehe ich nicht, aber ist mir egal. – Bitte, Frau Perings. – Sitzt sie bei Ihnen im Raum, oder wo ist sie, Herr Sindern? – Ja, jetzt geht’s. Jetzt läuft der Ton über Herrn Sindern. – Frau Perings, bitte probieren Sie es noch mal.

Soll ich etwas sagen?

– Wir sprechen jetzt mit Frau Brinkmann. Überbrücken Sie die Zeit, bis der pharmazeutische Unternehmer die Telefonleitung stehen hat.

Ich muss tatsächlich leider etwas vorzeitig verschwinden, weil ich nicht absehen konnte, wie lange das dauert. – Aus klinischer Sicht sind die respiratorischen Symptome sehr variabel. Ich glaube nicht, dass man aus der kleinen Zahl an Jugendlichen, die hier untersucht wurde, ableiten kann, dass sich diese Gruppen maßgeblich unterscheiden. Auch dort ist die Variabilität der Symptome bei Erwachsenen und bei Jugendlichen sehr breit. Aus dieser Symptomatik kann man wohl nicht auf die Ausprägung der Tuberkulose schließen. Das kann man auch für Scores nicht verwenden. Wie ausgeprägt Symptome wie Husten usw. sind, sagt nicht nur etwas darüber aus, wie schwer die Erkrankung verläuft oder wie ausgeprägt das Bild sein muss. Das gilt genauso für die Größe der Kavernen. Kleinere Kavernen haben vielleicht eher weniger Erreger, größere Kavernen haben mehr Erreger. Aber es ist auch eine etwas künstliche Unterteilung, zu sagen, Kavernen von weniger als 2 Zentimetern seien vielleicht nicht so relevant wie diejenigen, die zweieinhalb Zentimeter groß sind. Im Alltag ist das nur einer von äußerst vielen Faktoren, die uns helfen, die Ausprägung des Krankheitsbildes ein bisschen abzuschätzen, aber sicherlich keiner, der über die Vergleichbarkeit der prinzipiellen Wirkung eines Medikamentes entscheiden sollte. Das sind Beobachtungen, die mit dazugehören.

Danke schön, Frau Dr. Brinkmann. – Jetzt schauen wir mal, ob Herr Sindern sprechfähig ist. – Frau Perings, man hört Sie nur über Herrn Sindern. Man versteht Sie nicht, man hört Sie nur über Herrn Sindern. Vielleicht wäre es doch einfach möglich, wenn Sie sich im gleichen Raum befinden, dass Sie den Platz mit Herrn Sindern tauschen. – Einfach mal flott; das geht ohne Laptop, das hat man alles im Kopf.

Ich sitze jetzt am Platz von Herrn Dr. Sindern und hoffe, dass Sie mich jetzt verstehen. – Ich möchte eigentlich nur noch einmal die Aussage zu der Kavernengröße untermauern. Wir haben natürlich eine Variabilität, und es mag den Eindruck erwecken, dass die C208 und die C211 hinsichtlich dieser Patientencharakteristika nicht vergleichbar sind. Dennoch muss man sagen, dass diese Variabilität, wie Frau Dr. Brinkmann schon ausführte, auch bei den Erwachsenen durchaus möglich ist und daher unseres Erachtens einem Evidenztransfer nichts im Wege steht.

Ganz herzlichen Dank. So hat man Sie wunderbar verstanden. Entschuldigung, wenn ich jetzt in die betriebliche Organisation von Janssen-Cilag eingegriffen habe, aber es hat geholfen, weil wir so etwas verstanden haben. – Herr Kulig, bitte schön.

Frau Rissling wollte die nächsten zwei Fragen stellen.