Oral hearing: Daratumumab (neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, neu diagnostiziert, Patienten für autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen zum mündlichen Stellungnahmeverfahren im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Erster Tagesordnungspunkt: Kombibewertungsverfahren Daratumumab, zum einen als Behandlungsoption für Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine Stammzelltransplantation geeignet sind; als Zweites für eine Patientengruppe, die für die Stammzelltransplantation nicht geeignet ist: Daratumumab jeweils in Kombination mit unterschiedlichen Wirkstoffen. Im ersten Verfahren, also dem für die Stammzelltransplantation geeigneten Patienten, haben Stellungnahmen abgegeben: zum einen Janssen-Cilag als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Studiengruppe multiples Myelom und die GMMG, die Amgen GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Oncopeptides AB, habe ich noch nie gehört, dann Sanofi-Aventis GmbH und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Im zweiten angeschlossenen und verbundenen Verfahren haben Stellungnahmen abgegeben: zum einen wieder der pharmazeutische Unternehmer, dann auch wieder die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die DSSM und die GMMG, AbbVie GmbH & Co. KG, Amgen, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Celgene, MSD Sharp & Dohme, Oncopeptides AB, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Mai 2020. Ich will an der Stelle darauf hinweisen – das werden wir gleich im anderen Verfahren auch noch haben –, dass wir hier eine etwas verkürzte IQWiG-Dossierbewertung haben. Es fehlen die Kommentare zum Dossier des pharmazeutischen Unternehmers durch das IQWiG. Das hat hier zum einen Janssen kritisch angemerkt, der vfa hat das bei späteren Bemerkungen auch angemerkt. Das ist den Erschwernissen der Bewertung durch COVID geschuldet, die jetzt so langsam bei uns in den Nutzenbewertungsverfahren aufschlagen. Wir geben Ihnen selbstverständlich im Rahmen der Anhörung die Möglichkeit, zu der einen oder anderen fehlenden Bemerkung des IQWiG oder zu der einen oder anderen Herleitung, was die Plausibilität bestimmter Aussagen des IQWiG angeht, noch erweitert Fragen zu stellen, sodass wir hier vielleicht den einen oder anderen Punkt noch klären können, sodass möglicherweise bestehende Unklarheiten beseitigt werden können. Ich muss zunächst, weil wir wieder Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, Janssen-Cilag GmbH, müssten anwesend sein: Herr Drießen, Frau Dr. Huschens, Herr Dr. Potthoff und Herr Dr. Sindern, für die DGHO Herr Prof. Wörmann, Herr Prof. Knop und Frau Prof. Dr. Weisel, ja, für die GMMG Herr Prof. Dr. Goldschmidt, vom Universitätsklinikum Köln Herr Prof. Scheid, ja, für AbbVie Frau Dr. Barbus und Herr Dr. Klee, Frau Lebioda und Frau Dr. Lechner für Amgen, Frau Dr. Jansen und Herr Nouvertné für Bristol, ja, Frau Hliscs und Frau Rieder für Celgene, Herr Dr. Kaskel und Frau Ullraum für MSD, Herr Dr. Harlin und Frau Dr. Hofstetter-Springauf für Oncopeptides, Herr Hahn für Sanofi.

Herr Hahn ist nicht anwesend.

Okay. – Dann Frau Dr. Kurucz für Sanofi, Herr Dr. Rasch für den vfa. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann können wir beginnen. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit geben, einleitend zu den in Rede stehenden Dossierbewertungen Stellung zu nehmen und dann würden wir in eine Frage-und-Antwort-Runde gehen, die sich auf beide Verfahren, also stammzellgeeignete und nicht stammzellgeeignete Patienten bezieht. – Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Dr. Sindern, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Zunächst möchte ich Ihnen gerne meine Kollegin und die Kollegen vorstellen, die heute mit mir Ihre Fragen zu Daratumumab beantworten. Frau Dr. Susanne Huschens ist zuständig für die methodischen Fragen des Dossiers. Sie kennen bereits aus früheren Anhörungen Herrn Dr. Dietrich Potthoff, der zusammen mit Frau Dr. Huschens verantwortlich für die Erstellung der Dossiers war. Beide gehören zu der Abteilung Marktzugang. Herr Dr. Stefan Drießen ist in der Medizinabteilung verantwortlich für Daratumumab im Fachbereich Multiples Myelom. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite bei Janssen in der Abteilung Marktzugang den Bereich, der die Nutzenbewertung betreut. Mit den beiden heute zu besprechenden Studien, MAIA und CASSIOPEIA, sind bereits fünf direkt vergleichende Studien mit Daratumumab in verschiedenen Linien für die Nutzenbewertung vorgelegt. In den Leitlinien gehört Daratumumab mittlerweile zu den zuvorderst genannten Optionen, und man kann damit sagen, dass es einen hohen Stellenwert für die Versorgung hat. Für beide Patientenpopulationen sieht das IQWiG keinen Vorteil durch die jeweiligen Kombinationen mit Daratumumab. Für die Studie MAIA kommt das IQWiG zu einer Bilanzierung, in der sich Nutzen und Nachteil die Waage halten. Die Studie CASSIOPEIA wurde als nicht geeignet für die Fragestellung angesehen. Wir haben in den Dossiers und Stellungnahmen dargestellt, warum aus unserer Sicht die Patienten von den Daratumumab-Kombinationen im Vergleich zu den jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapien mehr profitieren. Zunächst zur MAIA, bei den nicht für Stammzelltransplantationen geeigneten Patienten: Die MAIA ist bezüglich des Studienprotokolls die Schwesterstudie zur Studie ALCYONE, die im letzten Jahr durch den G-BA mit einem beträchtlichen Zusatznutzen bewertet wurde. Wir sehen auch für die neue Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason die Evidenz für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegeben. Die Studie hat in drei der vier Endpunktkategorien einen Vorteil der Kombination mit Daratumumab gezeigt, in der Morbidität, der Lebensqualität und der Verträglichkeit. Hervorzuheben sind hier die Vorteile im EORTC QLQ-C30. In der Symptomskala Schmerz wird eine signifikante Verzögerung der Verschlechterung um fast eineinhalb Jahre gezeigt; ebenfalls im Symptom Dyspnoe wird die Verschlechterung signifikant verzögert. In der Lebensqualität zeigt sich der Vorteil in den physischen und sozialen Funktionen. Im Bereich der Nebenwirkungen sieht das IQWiG mehr Schaden als Nutzen und kommt so in der Bilanz zu keinem Zusatznutzen. Die Bewertung der Verträglichkeit ist daher aus unserer Sicht heute die wichtigste Frage für die Nutzenbewertung der Studie MAIA. Hier ist insbesondere der Vorteil bei den Therapieabbrüchen aufgrund von UE, bei denen es zu einer 59-%igen Risikoreduktion kommt, in der Gewichtung zu berücksichtigen. Mit dem Dossier haben wir bereits den großen Vorteil unter Daratumumab dargestellt, der sich aus der Analyse des Abbruchs aller Therapiekomponenten ergibt. Der Vorteil, der sich aus dieser Analyse zeigt, ist insofern klar interpretierbar, als dass bei Abbruch aller Komponenten mit Sicherheit kein tolerierbares Regime mehr vorliegt, womit der Patient eine Chance auf ein wirksames Regime verliert. Mit der schriftlichen Stellungnahme haben wir zusätzliche Auswertungen zum Abbruch aufgrund von UE einzelner Komponenten vorgelegt, wodurch die Schlussfolgerung des klaren Vorteils der Daratumumab-Kombination in diesem Endpunkt gestützt wird. Damit besteht aus unserer Sicht insgesamt auch ein Vorteil in der Kategorie Verträglichkeit, sodass in der Gesamtbilanzierung zusammen mit den Vorteilen in der Morbidität und der Lebensqualität ein Zusatznutzen von Daratumumab auch in dem vorliegenden Anwendungsgebiet der Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zu sehen ist. In der zweiten Studie heute, der CASSIOPEIA – das ist die, die Sie zuerst besprechen wollen, Herr Prof. Hecken – wird die Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason in der Induktion vor einer Stammzelltransplantation untersucht. Die Studie hat bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten unter Daratumumab gezeigt, mit einer Risikoreduktion von 57 Prozent zu versterben. Das Hazard Ratio beträgt 0,43, was ich noch einmal nenne, da es in zwei Tabellen in Modul 4 zu einem Tippfehler gekommen ist. Vorteile zeigen sich auch in der Morbidität – wieder in der Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung des Schmerzes – sowie in der Lebensqualität. Der Nutzen wird nicht durch Nachteile in der Verträglichkeit eingeschränkt. Die für die zweite Studie heute wichtigste Frage ist aus unserer Sicht, ob die CASSIOPEIA zur Ableitung eines Zusatznutzens im Anwendungsgebiet geeignet ist. Genau geht es um die Eignung von Teil 1 der Studie, der vor dem Beginn der Erhaltungstherapie endet und Grundlage der Zulassung ist, sowie ob Teil 2 der Studie, in dem eine Erhaltungstherapie untersucht wird, die Aussagekraft von Teil 1 infrage stellen kann. Für die patientenrelevanten Endpunkte, die während der Laufzeit von Teil 1 der Studie erhoben wurden, ist die Studie CASSIOPEIA aus unserer Sicht ganz offensichtlich für die Fragestellung der Nutzenbewertung geeignet. Die patientenrelevanten Endpunkte, die zur Morbidität, Lebensqualität und Verträglichkeit vorgelegt wurden, sind von einer Erhaltungstherapie im Anschluss nicht betroffen. Allein aufgrund dieser Endpunkte ergibt sich bereits ein Zusatznutzen. Aber auch die Ergebnisse, die zeitlich nach dem Ende von Teil 1 der Studie erfolgen, nachdem der Teil 2 der Studie begonnen hat, sind aussagekräftig für die vorliegende Fragestellung. Das betrifft in erster Linie die Time-to-event-Analyse zum Gesamtüberleben. Das möchte ich kurz erläutern. Alle Analysen wurden als ITT-Auswertung für die Studienpopulation von Teil 1 vorgenommen und sind damit in keiner Form von Teil 2 beeinflusst, was als wichtige Voraussetzung der Eignung der Studie für die Fragestellung zu nennen ist. In der Versorgungsrealität schließt sich an die Induktion und Stammzelltransplantation eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid an; das gilt auch für die Induktion mit der Daratumumab-Kombination. Der Effekt dieser Erhaltungstherapie besteht darin, dass sie den Zustand der Remission, der nach Induktion und Stammzelltransplantation erreicht wurde, so lange wie möglich aufrecht hält. Der Unterschied, der im Gesamtüberleben in der CASSIOPEIA gezeigt wurde, ist der Unterschied, der sich durch die Induktion mit der Daratumumab-Kombination ergibt. Diese Aussage ist möglich, da es nach dem Ende von Teil 1 der Studie zu einer Rerandomisierung gekommen ist und die Patienten in beiden Armen somit nicht unterschiedlich behandelt wurden. Auch das Fehlen einer Lenalidomid-Erhaltung in der Studie stellt die Eignung von Teil 1 der CASSIOPEIA für die Nutzenbewertung nicht infrage. Eine Lenalidomid-Erhaltung würde in beiden Armen gemacht werden, und insofern wäre ein Unterschied, der nach der Erhaltung mit Lenalidomid erhoben würde, auf den Unterschied, der sich durch die Induktion ergibt, zurückzuführen sein. Wenn man dies in Zweifel ziehen wollte, müsste man die Annahme machen, dass eine Lenalidomid-Erhaltung einen größeren Effekt im Kontrollarm mit VTd zeigt, der gewissermaßen die Vorteile, die sich aus der Induktion mit der Daratumumab-Kombination ergeben haben, im Anschluss kompensiert. Das würde eine Interaktion zwischen der Lenalidomid-Erhaltung und der Vortherapie voraussetzen. Dann müsste der Effekt der Erhaltung nicht allein von der Tiefe der Remission durch die Induktion, sondern auch von der spezifischen Kombination in der Induktion abhängen. Für eine solche Abhängigkeit der Wirkung von Lenalidomid von der vorherigen Therapie gibt es keinerlei Hinweise, wie wir im Dossier und der Stellungnahme dargestellt haben. Aus unserer Sicht ist die Studie CASSIOPEIA damit nicht nur für die Nutzenbewertung geeignet; sie belegt auch in allen drei Nutzenkategorien einen Zusatznutzen für die Induktion mit Daratumumab VTd, der nicht durch Nachteile in der Verträglichkeit infrage gestellt wird. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern. – Ich habe einleitend sofort eine Frage. Ich beginne mit der CASSIOPEIA-Studie, auf die Sie zuletzt rekurriert hatten, die bekanntermaßen zwei Teile umfasst. Wir haben eine zweckmäßige Vergleichstherapie für die vorliegende Therapiesituation bestimmt, welche auch die Phase der Erhaltungstherapie beinhaltet. Laut EPAR wird diese Erhaltungstherapie bekanntermaßen Gegenstand einer späteren Bewertung sein. Deshalb meine Frage an alle, vielleicht insbesondere an die Kliniker: Ist zur Beurteilung des Zusatznutzens von Daratumumab möglicherweise die Situation gegeben, dass man ausschließlich die Ergebnisse der Induktions- und Konsolidierungsphase (also Teil 1 der Studie) separat von der Erhaltungstherapie, also von Teil 2 der Studie, betrachtet? Das ist in der Dossierbewertung infrage gestellt worden. Dann würde mich – auch bezogen auf die Kliniker – interessieren, wie der Stellenwert von Daratumumab in der Erhaltungstherapie in der Gruppe der Patientinnen und Patienten, die für eine Stammzelltransplantation geeignet sind, prognostisch eingeschätzt wird. Dann eine Frage an die Kliniker zu der MAIA, also für die zweite Patientengruppe: Wir sehen in den Daten hinsichtlich des Gesamtüberlebens keinen signifikanten Unterschied. Gleichzeitig stehen sich Vorteile hinsichtlich der Symptome Schmerzen, Dyspnoe sowie der körperlichen und sozialen Funktionen und Nachteile in der Kategorie Nebenwirkungen gegenüber. Wie ist das in der Gesamtschau aus Ihrer Sicht klinisch zu bewerten? – Ich sehe jetzt Herrn Prof. Wörmann. Bitte schön, Herr Wörmann.

Vielen Dank. – Wenn Sie einverstanden sind, würde ich es gern nacheinander abarbeiten. Dann würde ich jetzt gerne mit der Frage der Erhaltungstherapie anfangen. Die Frage der Erhaltungstherapie wird seit fast zehn Jahren diskutiert; das geht sowohl über Bortezomib, nach Thalidomid nach Lenalidomid, und Lenalidomid hat sich durchaus als eine Art Standard etabliert. Für uns ist die Frage der Daratumumab-Erhaltungstherapie höchst relevant und nicht geklärt. Es ist völlig sinnvoll, dass hier eine randomisierte Studie an die Induktionstherapie angeschlossen wurde. Wir können zum jetzigen Zeitpunkt, da das die gut prognostischen Patienten sind – das sind die jungen Patienten, die autolog transplantiert werden –, überhaupt nicht erwarten, dass jetzt schon ein Unterschied herauskommen wird. Das wird Jahre dauern, bis das aussagekräftig ist. Wir würden das gerne trennen. Wir würden uns zum jetzigen Zeitpunkt aus medizinischer Sicht nicht aus dem Fenster hängen und sagen: Daratumumab ist eine sinnvolle Erhaltungstherapie oder nicht. Wir würden zum jetzigen Zeitpunkt sagen: Wir sollten schauen, das ist die beste Induktionstherapie, dann kommt die autologe Stammzelltransplantation und würden die Frage der Daratumumab-Erhaltungstherapie auf die Zukunft vertagen. Wir können uns in Leitlinien dazu jetzt nicht äußern. Wir würden auch vorschlagen, das nicht zu vermischen. Ich weiß nicht, ob sich Herr Goldschmidt – Sie sind lange mit der Erhaltungstherapie vertraut – vielleicht sich dazu äußern möchte, Herr Hecken, wenn es Ihnen recht ist.

Herr Goldschmidt, bitte und dann Frau Weisel.

Ja, gern gebe ich einen Kommentar. – Die Erhaltungstherapie ist ein Standard, aber wie bereits ausgeführt, müssen wir Induktion und Erhaltungstherapie trennen. Wir alle wissen, dass die Lebenserwartung der Myelompatienten erfreulicherweise entscheidend verbessert worden ist, sodass wir hier gar kein Ergebnis im Augenblick für die Erhaltungstherapie erwarten können. Mein Credo ist: Die Studie ist aus meiner Sicht ordnungsgemäß aufgebaut, sodass man unabhängig von der Erhaltungstherapie die Bewertung vornehmen kann und letztendlich: Die Daratumumab-Erhaltungstherapie ist innovativ, aber meiner Ansicht nach heute nicht zu besprechen, da zu wenig Follow-up ist.

Danke schön, Herr Prof. Goldschmidt. – Dann Herr Wörmann weiter, dann Frau Weisel und dann Herr Sindern.

Wenn wir jetzt bei der Erhaltungstherapie bleiben, würde ich vielleicht erst später etwas dazu sagen. Ich würde erst etwas zu der MAIA sagen.

Okay. – Dann Frau Prof. Weisel, dann Herr Sindern.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Ich möchte unterstützen, was Herr Wörmann und Herr Goldschmidt gesagt haben. Ich denke, dass die Studie vom Aufbau her wirklich geeignet ist, den ersten Teil ausreichend zu beurteilen. Zur Erhaltungstherapie noch ganz kurz aus klinischer Sicht: Wir haben die Lenalidomid-Erhaltungstherapie als Standard und zugelassen. Wir haben in allen bisherigen Studien mit neuen Substanzen gesehen, dazu zählt auch Bortezomib, dass Erhaltungstherapie besser ist als keine Erhaltungstherapie. Wir haben zum Glück wenige Patienten, die die Lenalidomid-Erhaltungstherapie nicht vertragen; das gibt es aber. Insofern ist es aus wissenschaftlich-klinischer Sicht wichtig, hier noch einmal Daten zu möglichen Alternativtherapien und effektiven Alternativtherapien zu generieren. Aber kurz zum ersten Teil: Mir ist noch wichtig, zu sagen, dass ich aus meiner Sicht eine ausnehmend hohe Relevanz der Zunahme von Daratumumab zum VTd-Induktionsregime in dieser raschen Ergebnisverbesserung hinsichtlich des progressionsfreien und auch Gesamtüberlebens sehe. Das sieht man auch sehr gut. Die Induktionstherapie hat zu einer hohen und tiefen Remission geführt. Wir haben eine deutliche Verbesserung des Anteils an Patienten, die die minimale Resterkrankung eradizieren bzw. nicht mehr nachweisbar haben. Wir wissen aus den Metaanalysen, dass sich das sehr konsequent in ein verbessertes progressionsfreies, aber auch Gesamtüberleben umsetzt, und das ist hier bestätigt. Deshalb halte ich das besonders untermauert auch noch einmal durch die Hinzunahme hier des Antikörpers aus klinischer Sicht von ganz, ganz hoher Relevanz. – Ich würde gerne zur MAIA-Studie noch was sagen, kann das aber auch später.

Dann machen wir das später, Frau Weisel. Dann machen wir zuerst mal die Sache durch. – Dann habe ich jetzt Herrn Sindern, Herrn Kuhn, Herrn Vervölgyi und Frau Behring. – Herr Sindern, bitte.

Ich wollte nur kurz noch einmal bestätigen, dass für die Daratumumab-Erhaltung gar keine Zulassung vorliegt. Von daher ist das aus unserer Sicht auch nicht Gegenstand des heutigen Tages, sondern es geht allein um den Zusatznutzen in der Induktionstherapie.

Danke schön, Herr Sindern. – Herr Kuhn, Herr Vervölgyi, Frau Behring. – Herr Kuhn, bitte.

Vielen Dank. – Ich wollte kurz feststellen, ob ich das richtig verstanden habe, was die klinischen Sachverständigen gerade gesagt haben. Ich habe Sie jetzt so verstanden, dass die Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation der Standard ist und wann immer möglich auch eingesetzt werden sollte, dass das beobachtende Abwarten, also keine Erhaltungstherapie, nach der Stammzelltransplantation in der Regel nicht der Standard ist, dass eine Daratumumab-Erhaltungstherapie im Moment experimentell ist. Herr Sindern hatte ausgeführt, auch gar nicht zugelassen ist. Meine Frage an die klinischen Sachverständigen wäre zunächst einmal, ob ich das richtig verstanden habe und dann, was Sie im Moment verabreichen nach einer Daratumumab-Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason-Induktion und Konsolidierung. Sie sagen, Daratumumab ist experimentell, aber was macht man stattdessen bei den Patienten?

Danke schön, Herr Kuhn, für diese Fragen. – Ich habe Frau Weisel gesehen, die hat genickt und damit bejaht, dass Sie es richtig verstanden haben. Das muss sie aber jetzt fürs Protokoll noch sagen und dann muss sie Ihre Frage beantworten. – Frau Prof. Weisel, bitte.

Vielen Dank. – Sie haben alles richtig verstanden. Zu Ihrer Frage nach Daratumumab-VTd würden wir dann die Stammzellmobilisierung durchführen, die Hochdosis Melphalan-Therapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation. Es gibt eine konsentierte Empfehlung unserer Fachgesellschaft und auch europäischer Fachgesellschaften, dass in gewissen Situationen, Hochrisikosituationen, weiterhin auch eine Tandemtransplantation empfohlen wird, und anschließend würden alle Patienten, unabhängig von der Risikokonstellation, eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie bekommen.

Danke schön, Frau Prof. Weisel. – Gibt es dazu Ergänzungen von den anderen klinischen Experten? – Nein; ich sehe nur Kopfschütteln, also ist das so. – Dann habe ich Herrn Vervölgyi, bitte schön.

Ich hätte auch eine Frage an die Kliniker. Wenn ich das richtig verstanden habe, wie Sie an die Studie herangehen würden, wie Sie die beurteilen würden, wäre tatsächlich, den Teil 1 separat zu betrachten, das heißt den zweiten Teil außenvorzulassen. Mir fiel eine Frage ein, als ich Ihre Ausführungen zum Therapieziel der Patienten gehört habe. Das Therapieziel ist wahrscheinlich trotzdem noch, das Überleben zu verlängern, möglichst unter Beibehaltung der Lebensqualität und der Symptomatik. Wäre es dann nicht trotzdem notwendig, die Erhaltungstherapie gleich mit zu betrachten? Widerspricht das nicht ein wenig den Aussagen aus den Leitlinien, in denen steht, dass eigentlich die Induktionstherapie und die Erhaltungstherapie quasi als ein Therapieschritt zu sehen sind? Die zweite Frage, weil Sie das gerade gesagt haben, Frau Weisel, ist, dass sich das tiefe Ansprechen, das die Patienten nach der Induktionstherapie hatten, auch im PFS in OS übersetzt. Das sei aus Metaanalysen bekannt. Gibt es Daten dafür, dass das zum Beispiel für das Gesamtüberleben ein valides Surrogat ist?