Oral hearing: Ramucirumab (neues Anwendungsgebiet: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, EGFR-Mutation, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses – heute virtuell – Ramucirumab zur Behandlung des metastasierten NSCLC mit aktivierenden EGFR Mutationen – Nutzenbewertung nach § 35 a, neues Anwendungsgebiet. Die Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Mai 2020, zu der ich sagen will, dass es, wie es in vorangegangenen Anhörungen schon adressiert wurde, aufgrund der COVID-bedingten Beeinträchtigungen auf die Zugriffsmöglichkeiten der Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG auf bestimmte Teile der Dossiers, fehlende Teile, nämlich Kommentare zum Dossier des pharmazeutischen Unternehmers, in der IQWiG-Nutzenbewertung gibt. Deshalb sei hier ausdrücklich die Möglichkeit adressiert, in der Diskussion die eine oder andere Ableitung des IQWiG zu hinterfragen, damit hier Erkenntnislücken geschlossen werden können, sofern sie sich in dieses Verfahren noch weiter hineingetragen haben. Wir haben Stellungnahmen zu dieser Dossierbewertung zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland GmbH, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, von der DGHO, von der DGP, von der ATO und von der AIO sowie der DKG, von Herrn Prof. Schütte, Krankenhaus Martha-Maria Halle-Dölau, von Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, von Novartis Pharma, MSD SHARP & DOHME und vom Verband forschender Arzneimittelhersteller bekommen. Ich muss zunächst, um den Formalia angemessen Rechnung zu tragen, die Anwesenheit kontrollieren, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für Lilly müssten Frau Prof. Dr. Kretschmer, Herr Dr. Krause, Herr Dr. Langer und Herr Killer da sein – ja, danke. Für die AkdÄ müssten Herr Prof. Dr. Maschmeyer und Herr Dr. Spehn da sein – ja, danke. Für die DGHO müssten Herr Prof. Dr. Wörmann und Herr PD Dr. Eberhardt da sein – ja. Herr Prof. Grohé müsste da sein, ja, und für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin Herr PD Dr. Reinmuth.

Für Dr. Reinmuth bin ich da. Er ist verhindert.

Alles klar. Dann haben wir Herrn Prof. Huber für die Deutsche Krebsgesellschaft, ja, Herrn Prof. Schütte, ja. Für Boehringer müssten Frau Dr. Berneburg und Frau Richter da sein. Hallo? – Boehringer zweimal mit Fragezeichen. Für MSD müssten Herr Pfau und Herr Scherr da sein, ja, für Novartis Herr Dr. Rose und Herr Dr. Streich, ja und Herr Dr. Rasch vom vfa – wunderbar. Ich frage noch einmal: Frau Dr. Berneburg von Boehringer – nein. Frau Richter? – ja. Dann haben wir Boehringer mit einer Person vertreten. Ist noch jemand in der Leitung, den ich nicht aufgerufen habe?

Ich hatte leider technische Probleme.

Okay, dann haben wir Sie. Damit haben wir die Anwesenheit geprüft. Ich würde zunächst dem Pharmazeutischen Unternehmer Lilly die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen. Danach machen wir die übliche Frage-Antwort-Runde. Ich nehme an, Sie machen das, Frau Prof. Kretschmer? – Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Einen wunderschönen guten Tag! Wir haben uns heute wieder im Büro getroffen, um Ihre Fragen zu beantworten, sind auch Corona-frei. Die Kollegen stellen sich selber vor, dann wissen Sie, wen Sie vor sich haben.

Einen schönen guten Tag. Jonas Killer ist mein Name. Ich arbeite im Bereich Market Access und bin für das Nutzendossier zuständig.

Schönen guten Tag. Mein Name ist Frank Langer. Ich leite die Statistik bei Lilly Deutschland.

Guten Tag. Mein Name ist Thomas Krause. Ich arbeite in der medizinischen Abteilung der Firma Lilly und bin der Verantwortliche für die thorakalen Tumore.

Mein Name ist Beate Kretschmer, ich bin schon oft hier gewesen. Ich leite die Abteilung Market Access. Wir sprechen heute über Ramucirumab in der Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, und zwar Patienten, die eine EGFR-Mutation haben. Bei dieser Patientengruppe handelt es sich um eine besondere Patientengruppe; denn sie ist aus der großen Kohorte der NSCLC-Patienten, die hier in dem Gremium häufig Thema waren, eine kleine Population von 500 bis ungefähr 2 000 Patienten. Deshalb machen sie von dem großen Kollektiv der NSCLC-Patienten nur ein bis drei Prozent der Kohorte aus. Diese kleine Gruppe der Patienten ist dahin gehend auch besonders, weil es sich häufig um nichtrauchende Frauen in einem ungefähren Alter von 60 handelt. Diese Frauen stehen häufig noch im Arbeitsleben, haben oft einen Ehepartner zu versorgen, und meistens sind die Schwiegereltern oder Eltern auch zu versorgen, weil sie etwas in die Jahre gekommen sind und deshalb Unterstützung brauchen. Manchmal kommen noch die Enkelkinder vorbei, sodass die Patientinnen am Familiensozialleben intensiv teilnehmen wollen und können. Die Behandlungsoptionen für die Patienten sind leider begrenzt. Es sind zugelassen die Tyrosinkinaseinhibitoren, die sogenannten TKIs, Immuntherapeutika in Kombination mit Chemotherapie und Chemotherapie. Daraus ergibt sich diese Problemstellung bei der Behandlung der Patienten; denn im Augenblick ist es so: Weil die TKI mittlerweile in der Erstlinie intensiv eingesetzt werden, haben es die Patienten häufig schon in der zweiten Linie mit einer Chemotherapie zu tun oder mit einer Kombination mit einer Chemotherapie. Dementsprechend ist die bekannte Toxizität dort immer ein großes Thema. Zusätzlich sind die Chemotherapie und auch die Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapie im Vergleich zu der TKI-Behandlung nicht so wirksam. Deshalb ist es für die Behandler und für die Behandlung der Patienten extrem wichtig, weitere Therapieoptionen zur Verfügung zu haben. Mit Ramucirumab können wir genau dieses tun; denn wir sind für die erste Linie zugelassen. So schaffen wir es, die Chemotherapie im Behandlungsalgorithmus möglichst weit nach hinten zu legen und damit dem Patienten die Toxizität möglichst lange aufzuschieben, lange zu ersparen. Damit ist es wichtig, für die Patienten die Zeit bis zur nächsten Chemotherapie, bis zur nächsten systemischen Therapie so lange wie möglich hinauszuziehen. Wie bereits gesagt, ist Ramucirumab in der Kombination mit Erlotinib, einem TKI, zugelassen. Wir können daher hier zwei gute Wirkansätze zusammenbringen: Der eine beeinflusst die intrazelluläre Signalkaskade. Mit Ramucirumab als Antikörper greifen wir in den angegebenen Signalweg ein und hemmen damit den Blutfluss zu dem Tumor. Das heißt, der Tumor wird von zwei Seiten angegriffen, und damit kann man eine bessere Wirkung erreichen. Die Ergebnisse, die wir vorgelegt haben, zeigen das genau. Wir schaffen es, die Zeit bis zur nächsten systemischen Therapie mit dieser Kombinationstherapie um fünf Monate hinauszuziehen. Das heißt, der Patient hat die Möglichkeit, einen längeren Zeitraum der mittlerweile guten Überlebenszeit ohne Chemotherapie zu verbringen. Wir haben mit der Einführung von Ramucirumab in Kombination mit Chemotherapie einen weiteren Baustein zur Verfügung gestellt, sodass die Behandler auswählen können. Durch geschicktes Kombinieren und individuelles Beraten mit dem Patienten bleibt es häufig so, dass die Patienten circa zweieinhalb Jahre ohne Chemotherapie behandelt werden können. Wir sehen das als einen sehr guten Vorteil. Die Kombination aus Ramucirumab und Erlotinib hat auch unerwünschte Ereignisse. Das ist nicht weiter überraschend. Allerdings sind diese Unerwünschten Ereignisse von beiden Kombinationspartnern gut bekannt und gelten in der klinischen Praxis als beherrschbar. Nehmen wir zum Beispiel die Hypertonie. Über die haben wir in diesem Gremium im Rahmen von Ramucirumab bereits diskutiert. Die Behandlung mit Blutdrucksenkern ist ein probates Mittel, um diese unerwünschte Wirkung sehr gut in den Griff zu bekommen. Auch ist es so, dass die Patienten, die mit Ramucirumab und Erlotinib behandelt werden, nicht die Therapie abbrechen. Das heißt, wir haben keine vermehrten Therapieabbrüche. Es gibt keine Beeinträchtigungen der Symptomatik und des Gesundheitszustandes. Das heißt, die Behandlung ist für Patienten akzeptabel und die unerwünschten Ereignisse treten für sie in den Hintergrund. Das hat auch die EMA so gesehen und ein positives Kosten-Nutzen-Risiko-Profil-Votum ausgegeben und die Zulassung für die Kombination erteilt. Insgesamt ist der Bereich der unerwünschten Ereignisse behandelbar, beherrschbar, für die Patienten gut akzeptabel. Die EMA hat auch nichts dagegen. Ein weiterer bedeutsamer und wichtiger Aspekt, wenn wir uns den positiven Effekten von Ramucirumab neben der Zeit bis zur Chemotherapie oder systemischen Therapie zuwenden, ist, dass wir heute einen Trend für ein verlängertes Leben zeigen können. Das ist nur ein Trend, weil es um eine Erstlinientherapie geht. Ein weiterer sehr wichtiger Aspekt ist allerdings der Effekt von Ramucirumab auf ZNS-Metastasen. Das Auftreten von ZNS-Metastasen ist leider häufig assoziiert bei Patienten, die unter NSCLC-Karzinomen leiden. Wenn sie auftreten, ist es eine Notfallsituation. Die Patienten haben häufig Kopfschmerzen, Doppelsehen, Krampfanfälle. Das kann bis zum Koma gehen, und es kann kognitive Einschränkungen geben. Weil die Therapiemöglichkeiten von ZNS-Metastasen begrenzt sind – es gehen operative Eingriffe und Strahlentherapie –, sind auch die Morbidität und die Mortalität für diese Patienten sehr hoch. Patienten versterben, wenn die Diagnose einmal erfolgt ist, leider sehr schnell. Wenn wir Patienten in unsere Studie eingeschlossen haben, in der wir diesen Effekt untersucht haben, so waren es zum Zeitpunkt des Einschlusses alles Patienten, die keine ZNS-Metastasen hatten. Traten die gerade beschriebenen Symptome auf, war für den Behandler ein Symptom vorhanden, wurde erst dann zur weiteren Abklärung und um das Fortschreiten der Erkrankung festzustellen, eine Diagnostik aufgerufen. Das war in dem Fall ein MRT. Nur dann, wenn Symptome da waren, war eine Untersuchung notwendig. Das ist im klinischen Alltag typisch und entspricht damit der Versorgungsrealität in Deutschland. Durch die Behandlung mit Ramucirumab ist es uns gelungen, die Zeit bis zum Auftreten der ZNS-Metastasen deutlich zu verlängern. Das Risiko, ZNS-Metastasen in der Kombination zu bekommen, ist um 84 % reduziert. Damit sehen wir für diese besondere kleine Patientengruppe einen deutlichen Fortschritt in der Behandlung. Wenn wir das auch noch in der Erstlinie haben, umso besser. Das heißt, in Summe schaffen wir es, mit Ramucirumab im zugelassenen Anwendungsgebiet patientenrelevante Vorteile vorzulegen, zum einen die Chemotherapie im Algorithmus sehr weit nach hinten zu verschieben, die Zeit bis zu den ZNS-Metastasen zu verlängern und insgesamt den Patienten einen guten Gesundheitszustand zu gewährleisten. Wir sehen daher einen geringen Zusatznutzen als gerechtfertigt an. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Vielen Dank, Frau Prof. Kretschmer, für diese Einführung. Ich knüpfe an Ihre einleitenden Worte an. Sie haben gesagt, dass wir im Augenblick mit Blick auf die frühe Behandlungssituation nur vorläufige OS-Daten haben. Haben Sie ein Gefühl, wann finale Daten zum Gesamtüberleben so reif sind, dass sie vorgelegt werden können? Das ist die erste Frage. Die zweite Frage: In der RELAY-Studie wurden 75 % asiatische Patienten untersucht. Hier interessiert mich die Einschätzung sowohl von Ihnen als auch von den Praktikern, wie die Übertragbarkeit dieser Studiendaten auf den deutschen Versorgungskontext zu beurteilen ist. Darüber haben wir uns schon häufiger unterhalten. Die entscheidende Frage an die Kliniker, weil wir in einer Gruppe auf der Basis der Dossierbewertung einen geringeren Nutzen als die ZVT haben: Wie wird von den Klinikern das Toxizitätsprofil der Kombinationstherapie beurteilt? Frau Kretschmer hat gesagt, es sind bekannte, beherrschbare Nebenwirkungen, die bei der EMA in Summe zu einer positiven Nutzen-Schaden-Bewertung geführt haben. Das eine schließt einen geringeren Nutzen nicht aus, das ist klar. Aber das muss berücksichtigt werden. Ich habe Wortmeldungen von Herrn Dr. Krause und von Herrn Vervölgyi. Bitte schön, Herr Krause.

Zu Ihrer ersten Frage, das war die Frage, wann wir die finalen Daten zum medianen Überleben erwarten: Wir erwarten das im II. Quartal 2023. Wir haben ein progressionsfreies Überleben von 19,4 Monaten. Das sind extreme Zeitspannen, sodass das mediane Überleben entsprechend nach hinten rutscht, sodass wir die 300 Events, die wir benötigen, um das beurteilen zu können, im II. Quartal 2023 sehen. Die zweite Frage nach den Asiaten beantworte ich gleich mit. In der Studie waren tatsächlich 75 % Asiaten, 25 % Kaukasier. Es waren Patienten aus Europa, Deutschland, Spanien, England, Italien, Nordamerika, USA und Kanada, aber auch aus Asien, Japan, Taiwan, Hongkong eingeschlossen. Ein Schwerpunkt – diese Erkrankung ist ein besonderes Problem in den asiatischen Ländern – war Asien, im Gegensatz zu Europa, wo es eine eher seltene Erscheinung ist. In Asien treten die Mutationen häufiger auf. Die Frage, die wir uns hier stellen müssen, ist: Sind die Ergebnisse der Gesamtpopulation auf die kaukasische Bevölkerung, auf die europäischen Patienten übertragbar? Das ist untersucht worden. Wir sehen, dass es statistisch keine signifikanten Unterschiede gibt. Numerisch ist es sogar so, dass die Kaukasier hier besser abschneiden. Wenn man das PFS betrachtet, das ist analysiert worden, liegen wir nicht mehr bei 19 sondern bei 21 Monaten. Auch bei den Nebenwirkungen ist es vom Trend her so, dass die Asiaten eher mehr Nebenwirkungen haben, auch von den höheren Graden, sodass der Schwerpunkt bei den Nebenwirkungen eher bei den Asiaten liegt. Das ist sicherlich ein übertragbarer Gesamtkontext.

Danke schön, Herr Krause. – Es geht weiter mit Herrn Vervölgyi, Frau Kretschmer, Frau Müller und Herrn Wörmann. Herr Vervölgyi, bitte.

Ich habe eine Frage an die Kliniker zu den Nebenwirkungen, zu dem, was Frau Kretschmer gesagt hat: Die Nebenwirkungen wären insgesamt gut beherrschbar. Sie haben dazu Daten nachgereicht. Wenn man sich anschaut, wie viele – nehmen wir das Beispiel der Hypertonie – UEs sich über die Zeit aufgelöst haben, sind es tatsächlich im Ramucirumab-Arm nur 13 von 53, nur ein Viertel ungefähr. Kann man das in diesem Zusammenhang wirklich als beherrschbar zusammenfassen?

Danke schön. – Wir fangen mit Frau Kretschmer an. Dann würde ich Herrn Wörmann nehmen und dann schauen wir, wer sich von den anderen Klinikern noch meldet. Frau Kretschmer, bitte.

Ich hatte mich in einem anderen Zusammenhang gemeldet. Das hat sich mittlerweile erledigt. Zur Hypertonie muss man sagen: Hypertonie ist bei Ramucirumab ein bekanntes unerwünschtes Ereignis. Das haben wir hier schon häufig diskutiert. Ich schaue in Richtung meines medizinischen Kollegen. Der wird sicher noch etwas ergänzen können. Wenn erlaubt, gebe ich einmal über den Tisch.

Ja, geben Sie über den Tisch.

Ich nehme das auf, was Frau Kretschmer gesagt hat. Bei der Hypertonie ist es so, dass es ein typischer Klasseneffekt der Angiogenese-Hemmer ist. Das ist unter Angiogenese-Hemmern häufiger zu beobachten. Das Besondere bei der Hypertonie ist, dass gemonitort werden muss. Wenn aber eine Hypertonie auftritt, ist sie unter Angiogenese-Hemmern sehr gut durch entsprechende Co-Medikation zu therapieren. Das heißt, zum Beispiel war eine Verbesserung bei 34 von 52 Ereignissen zu sehen. Es führte nicht zum Studienabbruch. Es führte fast nie zur Dosisreduktion, sodass man sehen kann, das ist ein bekanntes Phänomen, das Gott sei Dank sehr gut durch entsprechende Co-Medikation mit Antihypertonika in verschiedenen Kombinationen unter Kontrolle zu halten ist.

Danke schön. Dazu jetzt Herr Wörmann, Herr Huber und Herr Eberhardt. Dann habe ich Frau Müller und Frau Teupen auf der Rednerliste.

Ich fange mit der Nebenwirkung an. Wir haben seit 20 Jahren Erfahrung mit Angiogenese-Inhibitoren. Bei Bevacizumab kommt jetzt das Generikum hinein, also wird Biosimilar, dann Ramucirumab. Wir sehen die Hypertonie und ich glaube, es gibt keinen behandelnden Onkologen, der die Nebenwirkung nicht kennt. Ja, das ist ernst zu nehmen, weil es eine Gruppe von Patienten ist, die zur Hypertonie neigen. Ich bin nicht sicher, ob das bei der Dokumentation, wenn ein Patient eine Hypertonie hat, antihypertensiv behandelt ist, weiter als Hypertonie geführt wird. Wenn das so wäre, würde das erklären, warum die nicht verschwindet, außer es ist eine dauerhafte Therapie erforderlich. Was in dieser Studie auffällt ist, ist, dass die Rate der Therapieabbrüche im Ramucirumab-Arm nicht höher als im Vergleichsarm ist. Ein Punkt, Herr Hecken, den Sie nicht angesprochen haben, der uns in der internen Diskussion und in der Stellungnahme am meisten beschäftigt hat, ist, ob wir heute noch Erlotinib als Kontrollarm in dieser Form akzeptieren können. Wir haben mit Erlotinib, Gefitinib die erste Generation, dann Afatinib, die Sie mit erheblichem Zusatznutzen für del19-Patienten bewertet haben, und jetzt zuletzt entschieden, dass Osimertinib Therapie der ersten Wahl ist. Wir wissen, dass Angiogenese-Inhibitoren in den verschiedensten Studien getestet wurden, sowohl mit Gefitinib als auch mit Erlotinib jeweils als Kombinationspartner. Es gibt beeindruckende Berichte, dass Patienten darauf ansprechen, auch mit Hirnmetastasen, auch Patienten nach Osimertinib. Allerdings ist es in Studien bisher zu keinem Überlebensvorteil gekommen. Beim ASCO wurde gerade eine Studie mit Erlotinib, Bevacizumab gezeigt, die keinen Überlebensvorteil zeichnet. Die kritische Frage für uns ist, ob wir es in dieser Indikation im Vergleich zu Präparaten wie Osimertinib wirklich in die erste Linie stellen.