Oral hearing: Tafamidis (Neues Anwendungsgebiet: Amyloidose bei Kardiomyopathie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, mit leichter Verspätung herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses – mündliches Stellungnahmeverfahren Tafamidis, ein Orphan-Bewertungsverfahren. Die Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 2. Juni dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen: Pfizer Pharma GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, von den Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung und die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin in einer gemeinsamen Stellungnahme, als weiterer pharmazeutischer Unternehmer hat Alnylam Germany GmbH Stellung genommen und der Verband forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen. Ich möchte Sie bitten, dass Sie Ihre Mikrofone ausstellen, wenn Sie nicht das Wort haben, weil es sonst Rückkopplungen gibt. Für Pfizer müssten Frau Dr. Genet, Herr Dr. Heinze, Herr Leverkus und Herr Dr. Lüke da sein. – Danke. Für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin müsste Herr Prof. Dr. Sauerbruch da sein, ja, Herr Prof. Nowak und Herr Prof. Yilmaz für die DGK. – Danke schön. Frau Dr. Baumann und Frau Dr. Schönhardt müssten für Alnylam Germany GmbH da sein. – Wunderbar und Herr Dr. Werner ist für den vfa da. – Wunderbar. Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht zu der Dossierbewertung und zu den relevanten Punkten einführend vorzutragen. Danach würden wir in eine Frage- und Antwortrunde eintreten. Bitte schön, Herr Leverkus, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Bevor wir in die Anhörung eintreten, möchte ich Ihnen zunächst meine Kollegen vorstellen. Der virtuellen Situation geschuldet erlauben Sie bitte, dass sich jeder aus dem Team selber vorstellt. Herr Lüke macht den Anfang.

Danke. Herr Lüke.

Guten Tag von meiner Seite. Mein Name ist Tobias Lüke. Ich bin der medizinische Direktor für die seltenen Erkrankungen bei Pfizer in Deutschland. Ich übergebe an Herrn Dr. Heinze.

Guten Tag. Mein Name ist Matthias Heinze. Ich bin Medical Advisor im Pfizer-Team und für die medizinischen Aspekte des Nutzendossiers zuständig. Ich übergebe an meine Kollegin, Frau Dr. Genet.

Guten Tag. Mein Name ist Astrid Genet. Ich arbeite bei Pfizer in der Abteilung Nutzenbewertung. Ich bin für Tafamidis zuständig, und habe mich insbesondere um die methodischen Aspekte und das Modul 4 gekümmert. Ich übergebe wieder an Herrn Leverkus.

Danke schön. Herr Leverkus, bitte.

Mein Name ist Friedhelm Leverkus. Ich leite den Bereich Nutzenbewertung bei Pfizer. Die einleitenden Worte werde ich mir mit Herrn Lüke teilen. Zunächst wird Herr Lüke eine kurze Einführung zur Erkrankung und zu Tafamidis geben. Anschließend werde ich auf Verfahren und die Nutzenbewertung eingehen.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Es geht heute um die Behandlung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie, im Folgendem als ATTR-CM abgekürzt. Die ATTR-CM ist eine Erkrankung, bei der sich Amyloidfibrillen, die sich aus fehlgefalteten Monomeren des Transthyretin-Proteins bilden, zwischen den Herzmuskelzellen einlagern. Dadurch verdicken sich beiderseitig die Herzkammerwände und werden steif. Das Füllvolumen der Kammern wird reduziert, und die Pumpfunktion geht zunehmend verloren. Die ATTR-CM teilt das Schicksal mit vielen anderen seltenen Erkrankungen, die mit unspezifischen Symptomen beginnen. Viele Ärzte kennen das Krankheitsbild nicht. Dementsprechend vergehen vom Auftreten erster Symptome bis zur richtigen Diagnosestellung viele Jahre. Wie sehen diese Patienten aus? Sie präsentieren sich zunächst mit unspezifischen Symptomen einer fortschreitenden Herzinsuffizienz. Das heißt, die Patienten leiden zunehmend an Kurzatmigkeit, Belastungsintoleranz, Erschöpfung, Flüssigkeitseinlagerungen in den Beinen und in der Lunge, Herzrhythmusstörungen und daraus resultierend einer drastisch verminderten Lebensqualität. Dabei ist die Pumpfunktion der verkleinerten linken Herzkammer noch relativ lange erhalten. Kardiologen nennen diesen Typ von Herzinsuffizienz deshalb Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion oder kurz HFpEF. Erhaltene Auswurffraktion hört sich zunächst recht gutmütig an. Die Prognose ist aber sehr schlecht. Unbehandelt versterben die betroffenen Patienten innerhalb von wenigen Jahren nach der Diagnosestellung an Herzversagen. Damit ist die ATTR-CM sicherlich mit aggressiven Krebserkrankungen vergleichbar. Häufig wird durch eine leitliniengerechte Standardtherapie für Herzinsuffizienz mit Betablockern oder ACE-Hemmern die Situation nicht verbessert, sondern eher verschlechtert. Calciumkanalblocker und Digitalis sind kontraindiziert. Diuretika, entwässernde Medikamente, scheinen momentan die beste symptomatische Behandlungsoption zu sein. In den letzten Jahren sind pharmakologische Studien mit Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurffraktion ohne Differenzierung nach der zugrundeliegenden Pathologie oft negativ ausgefallen. Herzinsuffizienz ist also nicht gleich Herzinsuffizienz. Wenn eine ATTR-CM Ursache der Herzinsuffizienz ist, kann dem Patienten nur mit einer spezifischen Therapie geholfen werden. Das Medikament Tafamidis hat einen spezifischen Wirkansatz für die ATTR-Amyloidose, indem es das Transthyretin-Protein im Blut stabilisiert und dadurch die Voraussetzung für die Bildung von Amyloidfibrillen hemmt. Obwohl wir uns im Bereich der seltenen Erkrankungen befinden, hat Pfizer eine echte randomisierte und kontrollierte Doppelblindstudie mit harten Endpunkten durchgeführt. Die ATTR-ACT-Studie hat in den patientenrelevanten Endpunkten Gesamtmortalität, kardiovaskulär assoziierte Hospitalisierung, Lebensqualität und körperliche Leistungsfähigkeit deutliche Vorteile bei Patienten gezeigt, die mit Tafamidis im Vergleich zu Placebo behandelt worden sind. Dies ist ein echter medizinischer Durchbruch. Tafamidis stellt momentan die einzige pharmakologische Therapieoption dar, die spezifisch für die ATTR-CM zugelassen ist. Tafamidis wird einmal täglich oral eingenommen und ist sehr gut verträglich. Die Zulassung der europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde EMA erfolgte am 17. Februar 2020. Tafamidis ist nun in der Dosierung 61 Milligramm freie Säure für die deutschen Patienten mit ATTR-CM erhältlich. Spätestens seit beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie in München die ATTR-ACT-Studie im August 2018 vorgestellt wurde, hat die ATTR-CM eine große Aufmerksamkeit in den kardiologischen Fachkreisen erfahren. Ich bin davon überzeugt, dass durch die Tatsache, dass mit Tafamidis eine zugelassene spezifische, effektive und verträgliche Therapieoption für die ATTR-CM zur Verfügung steht, in anderen medizinischen Fachgruppen mehr auf das Krankheitsbild geachtet wird und betroffene Patienten früher diagnostiziert werden. Nur eine frühe Diagnose und eine effektive Therapie werden die Prognose dieser Patienten deutlich verbessern können. – Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit und gebe zurück an Herrn Leverkus.

Danke schön. – Herr Leverkus, bitte.

Vielen Dank. – Wir sind heute in einer für eine frühe Nutzenbewertung außergewöhnlichen Situation. Mit Tafamidis haben wir ein Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens, das eine sehr solide Evidenzbasis hat. Bei der ATTR-ACT-Studie handelt es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie mit langer Laufzeit.

Herr Leverkus, könnten Sie das Mikrofon etwas höher halten? – Wunderbar. Danke.

Neben Placebo und Tafamidis bekamen die Patienten die Standardtherapie als Hintergrundmedikation, sodass auch die in Deutschland übliche Therapie in der Studie angewandt wurde. Es wurden patientenrelevante Endpunkte in den Dimensionen Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse erfasst und bewertet. Wie in der Bewertung des G-BA dargestellt, weist Tafamidis im direkten Vergleichsarm einen deutlichen Vorteil in der Wirksamkeit auf. Das zeigt sich vor allem in der Mortalität durch eine Verringerung der Gesamtmortalität um 30 %. In der Morbidität zeigen sich eine Reduktion des Hospitalisierungsrisikos sowie eine verringerte Abnahme der funktionalen Kapazität und des Gesundheitszustandes. Auch in der Lebensqualität konnte ein Vorteil von Tafamidis gegenüber der Standardtherapie demonstriert werden. In der Gesamtschau ist die Sicherheit von Tafamidis mit der von Placebo vergleichbar. Innerhalb der unerwünschten Ereignisse zeigt sich sogar ein Vorteil für Tafamidis, der wahrscheinlich durch das stärkere Fortschreiten der Grunderkrankung im Kontrollarm hervorgerufen ist. Insgesamt bietet Tafamidis eine hervorragende Wirksamkeit mit sehr guten ... (akustisch unverständlich). In seiner Bewertung hat der G-BA eine gewisse Unsicherheit bezüglich des Verzerrungspotenzials der ATTR-ACT-Studie …. (akustisch unverständlich). Wir haben alle angefragten Punkte in unserer Stellungnahme adressiert, und wo hilfreich zusätzliche Analysen vorgelegt. Wir sind überzeugt, dass wir durch unsere Ausführungen alle Unsicherheiten klären konnten. Es wird unserer Ansicht nach deutlich – –

Herr Leverkus, Sie sind ganz schwer zu verstehen.

Noch einmal: Wir haben alle angefragten Punkte in unserer Stellungnahme adressiert, und wo hilfreich zusätzliche Analysen vorgelegt. Wir sind überzeugt, dass wir durch unsere Ausführungen alle Unsicherheiten klären konnten. Es wird unserer Ansicht nach deutlich, dass das Verzerrungspotenzial der ATTR-ACT-Studie auf Studien- und Endpunktebene als niedrig einzustufen ist. Insgesamt erlaubt uns die ausgesprochen gute Evidenzbasis von Tafamidis, verlässliche Aussagen zu dem Zusatznutzen zu machen. In der Gesamtschau der Ergebnisse konnte durch die Behandlung mit Tafamidis eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens erreicht werden. Dieser besteht in einer Verlängerung der Lebensdauer, der Abschwächung schwerwiegender Symptome und einer Linderung der Erkrankung. Dies wird bei einem sehr guten Sicherheitsprofil erreicht. Für die Zielpopulation von Tafamidis, unheilbar erkrankte Patienten, sieht Pfizer daher einen beträchtlichen Zusatznutzen von Tafamidis gegenüber der Standardtherapie als belegt an. – Ich danke Ihnen.

Herzlichen Dank für diese Einführungen. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sehen Sie innerhalb der ATTR-CM Patientengruppen möglicherweise die eine oder andere Gruppe, die von einer Tafamidis-Therapie besonders profitiert, zum Beispiel in Abhängigkeit vom TTR-Mutationsstatus des Patienten oder sonstigen Gegebenheiten? Zweite Frage: Wir kennen Tafamidis seit 2011 aus der verwandten Indikation ATTR-PN, also aus der Polyneuropathie. Da ist es zugelassen und wird eingesetzt. Wie sind die Erfahrungen in der klinischen Praxis zur Wirksamkeit und Sicherheit in diesem Indikationsgebiet? Das wird man sicher auch ein Stück weit übertragen können. Das würde mich jetzt von den Klinikern interessieren. Vielleicht fangen wir mit Herrn Sauerbruch an, dann Herr Nowak und dann Herr Yilmaz. – Herr Professor Sauerbruch, bitte.

Ihre gezielte Frage möchte ich gleich an die Kardiologen weitergeben; ich bin Allgemeininternist und Gastroenterologe. Die können am besten dazu Stellung nehmen.

Die Allgemeininternisten wissen alles. Dann machen wir es mit den Kardiologen. – Herr Nowak und dann Herr Yilmaz.

Ich denke, Herr Yilmaz ist der richtige Mann, um das zu beantworten.

Okay, Herr Yilmaz. Dann haben wir es auf einen verengt.