Oral hearing: Apalutamid (Neues Anwendungsgebiet: Prostatakarzinom, hormonsensitiv, Kombination mit Androgenentzugstherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im virtuellen Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben mittlerweile ein bewährtes Verfahren, die Anhörungen in diesem Format durchzuführen. Heute: Apalutamid, neues Anwendungsgebiet in Kombination mit ADT zur Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Mai 2020, die wieder eine COVID-Dossierbewertung war. Das heißt, es fehlen einige Ausführungen in den Bewertungen, die wir ansonsten gewöhnt sind. Ich würde Ihnen nachher die Möglichkeit geben, sofern Bedarf besteht, zu einzelnen Punkten, bei denen Sie vielleicht noch Erläuterungs- oder Klärungsbedarf haben, Fragen an das IQWiG zu richten. Wir haben Stellungnahmen zu dieser Dossierbewertung von Janssen-Cilag, dem pharmazeutischen Unternehmer, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, von der Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Urologen, von der DGHO und der Deutschen Gesellschaft für Urologie, von Astellas Pharma GmbH, von MSD SHARP & DOHME GmbH und vom Verband forschender Arzneimittelhersteller. Es müssten für den pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag Herr Böhm, Herr PD Dr. Eisele, Herr Metin und Herr Dr. Sindern anwesend sein. – Ja. Für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft müssten Herr PD Dr. Fetscher und Herr Prof. Dr. Ludwig anwesend sein. – Danke. Herr Dr. Brauner und Herr Giersdorf von Astellas müssten anwesend sein. – Ja. Herr Prof. Wörmann für die DGHO ist da. Herr Prof. Grimm fehlt noch. Herr Dr. Werner vom vfa müsste da sein. – Okay. Herr Dr. Rudolph von der Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Urologen fehlt. Es fehlen jetzt noch Herr Prof. Grimm und Herr Dr. Rudolph. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG darzustellen, dann würden wir in die bekannte Frage- und Antwortrunde eintreten. – Wir überwachen hier und geben bekannt, sobald sich Herr Prof. Grimm und Herr Dr. Rudolph zugeschaltet haben. – Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Sindern, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Zunächst stelle ich Ihnen meine Kollegen und ihre jeweiligen Zuständigkeiten vor: Hauptverantwortlich für das Nutzendossier war Herr Hidayet Metin aus der Abteilung Marktzugang. Herr Privatdozent Dr. Lewin Eisele leitet bei Janssen den methodischen Fachbereich und ist heute für die Fragen zu den im Dossier verwendeten Methoden zuständig. Herr Dr. Jürgen Böhm betreut Apalutamid im Fachbereich Medizin und beantwortet die medizinischen Fragen. Mein Name ist Jörn Sindern, ich leite die für die Vorbereitung der Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang. Im neuen Anwendungsgebiet von Apalutamid, dem metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom, erfolgte die Zulassung aufgrund der direkt gegen ADT vergleichenden Studie TITAN, die nach einem Beratungsgespräch zur zVT konzipiert wurde. Jedoch hat sich mit dem wissenschaftlichen Fortschritt auch die zVT geändert. Als alleinige zweckmäßige Vergleichstherapie für das gesamte Anwendungsgebiet wurde nun Docetaxel bestimmt. Die Therapie mit Docetaxel im Anwendungsgebiet des mHSPC wurde in den letzten Jahren von mehreren Studiengruppen untersucht, sodass die Voraussetzung für einen qualitativ hochwertigen indirekten Vergleich günstig war. Insbesondere die große vergleichende Plattformstudie der STAMPEDE-Gruppe hat sehr viel Evidenz geliefert, aus der bereits zahlreiche Publikationen hervorgegangen sind. Für die Nutzenbewertung von Apalutamid haben wir Zugang zu den patientenindividuellen STAMPEDE-Daten von der Studiengruppe erhalten. Wir konnten auf der Grundlage der RCT TITAN und der ebenfalls randomisierten und kontrollierten STAMPEDE-Studie einen indirekten Vergleich nach Bucher rechnen, der die Randomisierung aufrechthält. Aufgrund der Vorlage von patientenindividuellen Daten waren detaillierte Auswertungen zu einzelnen Endpunkten, insbesondere der Verträglichkeit, und Subgruppenanalysen möglich, wie es den Anforderungen an die Nutzenbewertung entspricht. Mit unserem Dossier liegen somit auch erstmals Daten in einer für die Nutzenbewertung geeigneten Form für die Therapie mit Docetaxel vor. Der Vergleich umfasst auf der einen Seite die Therapie mit Apalutamid und ADT, auf der anderen Seite die zeitlich begrenzte Therapie mit Docetaxel plus ADT mit der ebenfalls fortgesetzten Dauertherapie mit ADT. Der Vorteil von Apalutamid im Vergleich zur Therapie mit Docetaxel zeigt sich deutlich in der Kategorie der Verträglichkeit, und hier insbesondere bei den schwerwiegenden und den schweren UE. Bei den schweren UE ≥ Grad 3 beträgt das Hazard Ratio 0,41. Bei den schwerwiegenden UE ergibt sich gar ein Hazard Ratio von 0,1. In den beiden Hauptkategorien der Verträglichkeit zeigen sich auf der Ebene der SOC und PT signifikante Vorteile nur für Apalutamid, aber keine für Docetaxel. Das IQWiG hat diese Effektschätzung für den Zeitraum, der die Therapie mit Docetaxel umfasst, als niedrig verzerrt bewertet. Aus unserer Sicht ergibt sich allein daraus eine Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch Apalutamid, denn es geht um eine Vermeidung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie den febrilen Neutropenien. Aufgrund der hohen methodischen Qualität des vorgenommenen indirekten Vergleichs und der Konsistenz der Daten steht daher nicht infrage, dass der große Effektunterschied in den Verträglichkeitsanalysen einen Zusatznutzen von Apalutamid im Vergleich zu Docetaxel darstellt. Darin besteht auch Einigkeit mit dem IQWiG, das einen Zusatznutzen sieht. Aus unserer Sicht handelt es sich um eine bisher nicht erreichte beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens im Vergleich zur zVT; denn die Ergebnisse zeigen eine relevante Vermeidung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Hierfür hat die Effektschätzung einen dramatischen Unterschied gezeigt. Dieser aus unserer Sicht beträchtliche Zusatznutzen in den SUE wird gestützt durch einen Vorteil bei den schweren UE, der ebenfalls bedeutsam ist. Diesem Zusatznutzen stehen keine Nachteile aus anderen Nutzenkategorien entgegen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Ich stelle für das Protokoll fest, seit 10:08 Uhr ist Herr Prof. Grimm zugeschaltet. Herzlich willkommen, Herr Grimm. Ich frage noch einmal: Ist Herr Dr. Rudolph mittlerweile auch an Bord? – Das ist nicht der Fall, dann verfolgen wir das weiter. Ich habe eine Frage, bevor wir in die allgemeine Frag- und Antwortrunde einsteigen. Im Zusammenhang mit der zVT wird in einigen Stellungnahmen insbesondere auf die Relevanz des Merkmals Tumorlast für die Therapieentscheidung hingewiesen. Wäre es den Praktikern möglich, die Bedeutung dieses Merkmals ein wenig detaillierter darzustellen? Wir haben verschiedene Hinweise darauf, dass die begleitende Anwendung von Prednison bzw. Prednisolon im Rahmen einer Docetaxel-Chemotherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet möglicherweise gewisse Veränderungen mit sich bringt. Könnte uns dazu jemand etwas sagen? Das sind zwei Fragen, die primär an die Praktiker gehen. Ich sehe, Herr Prof. Wörmann hat sich gemeldet. Herr Wörmann, Sie haben das Wort. Ich schlage vor, dass derjenige, der redet, sein Bild anmacht, damit wir ihn sehen und hören können. Die anderen bleiben im Finsteren, bis wir eine stabilere Internetverbindung haben. Herr Prof. Wörmann, bitte schön.

Ich würde anfangen und dann Prof. Grimm mit einschalten wollen, weil wir das intensiv diskutiert haben. Die Problematik, das sage ich etwas negativer als es wirklich ist – – Die positive Herausforderung, die wir haben, ist, dass sich in den letzten acht bis zehn Jahren die Eingangssituation, und zwar spezifisch für das hormonsensitive Prostatakarzinom so deutlich geändert hat. Ich habe diesen langen Zeitraum deshalb gewählt, weil die Studien so früh angefangen haben, auch wenn die Ergebnisse erst in den letzten zwei, drei Jahren deutlich wurden. Die Problematik, die wir haben, ist, dass die Definition der eingeschlossenen Patienten in den jeweiligen Studien unterschiedlich war. Konkret hat die Studie zu Docetaxel eine hohe Tumorlast definiert, die Studie zu Abirateron hat Hochrisikopatienten definiert, und die jetzige Studie hat alle Patienten eingeschlossen. Das macht es schwierig. Ich sage es auch wieder negativer, als es ist. Für die behandelnden Ärzte ist das ein Vorteil. Noch einmal als Erinnerung: Wir haben eine Gruppe von in der Mehrzahl älteren Männer, altere heißt komorbide Patienten, wo es für die Kliniker ausgesprochen hilfreich ist, wenn sie mehr als eine Option haben. Das macht es aber in dieser Situation schwierig, genau die Vergleichstherapie zu definieren. Wir haben diskutiert, wenn man das mit Docetaxel vergleicht, haben wir die hohe Tumorlast. Wenn wir es mit Abirateron vergleichen oder die Prednison-Frage noch dazukommt, dann haben wir die Hochrisikopatienten. Wir können es leider nicht sauberer darstellen, als es ist. Wir haben in dem Beispiel leider etwas unterschiedliche Eingangsvoraussetzungen. – Herr Grimm, mögen Sie es für die Praktiker noch einfacher machen?

Ich bin nicht sicher, ob ich das einfacher machen kann. Fakt ist, dass die Definition von hoher Tumorlast, die aus der CHAARTED-Studie stammt, sehr arbiträr war. Man hat gesagt, das ist, wenn jemand mehr als vier Knochenmetastasen oder viszerale Metastasen hat. Die mussten noch in bestimmten Konstellationen vorliegen. Eine davon musste außerhalb des Achsenskelettes sein. Das war eine sehr künstliche Definition. Tatsache ist aber – wir reden indirekt über die zVT –, dass wir große Unterschiede gesehen haben, dass die Patienten mit dieser Definition von hoher Tumorlast stark von der Chemotherapie profitiert haben, und die mit geringer Tumorlast oder die, die vorher eine kurativ intendierte Therapie hatten – Operation oder Bestrahlung –, haben in der CHAARTED-Studie nicht ganz sicher in den ersten Auswertungen im gleichen Maße profitiert, möglicherweise gar nicht. Die neueren Daten einschließlich Metaanalysen deuten darauf hin, dass die Patienten, die keine größere Tumorlast haben, nicht von der Chemotherapie profitieren. Wir würden denen das heute nicht geben – jedenfalls bei mir an der Klinik nicht. Es mag Kliniken geben, in denen das praktiziert wird, aber bei uns wäre das aufgrund der neuen Datenlage nicht üblich. Bei den Hormonpräparaten haben wir eine andere Definition. Das ist Hochrisiko, wie Herr Wörmann sagte. Die Metastasenlast ist dabei nur ein Faktor, der eine Rolle spielt. Da war die Definition eine andere. Das waren mindestens drei.

Danke schön, Herr Prof. Grimm. Ich habe jetzt Herrn Metin.

Vielen Dank, Herr Prof. Hecken. – Die vom G-BA definierte zweckmäßige Vergleichstherapie für Apalutamid in diesem Anwendungsgebiet umfasste Docetaxel für alle metastasierten Patienten unabhängig von der Tumorlast, sodass wir uns entschieden haben, für den indirekten Vergleich keine Auftrennung der Population in hohe und geringe Tumorlast zu machen. Unsere Subgruppenanalysen für hohe und geringe Tumorlast zeigen sowohl für die Studie TITAN als auch für den indirekten Vergleich keine Effektmodifikation. Das heißt, wir sehen hier keine signifikanten Interaktionswerte, sodass davon ausgegangen werden kann, dass hier eine ähnliche Wirkung besteht. Darüber hinaus zeigt die Studie von Clarke 2019 – das ist eine Publikation aus der Studiengruppe der STAMPEDE –, dass Docetaxel keine Interaktion zwischen niedriger und hoher Tumorlast hat.

Danke schön, Herr Metin. Weitere Wortmeldungen? – Frau Müller, bitte.

Ich habe eine Frage zu einem weiteren Punkt, also nicht zur zVT-Bestimmung, oder nur teilweise. Hat jemand noch etwas zu dem gerade diskutierten Schwerpunkt, sonst würde ich gerne auf Dexamethason eingehen. – Ein Kritikpunkt des IQWiG war die Nichtheranziehung der Studien GETUG und CHAARTED, auch, dass dort Dexamethason maximal neun Zyklen in GETUG und in CHAARTED ebenfalls Dexamethason anstatt, wie in der zVT explizit genannt, Prednison oder Prednisolon als Steroid gegeben wurde. Meine Frage dazu ist: Wie ist das in der Praxis? Welche Rolle spielt Dexamethason als Steroid? Mit Hinblick darauf, dass in dem Off-Label-Beschluss des G-BA von 2018 zu Docetaxel auf der Seite 7 unter „Dosierung“ explizit darauf hingewiesen wird, dass „alternativ zur täglichen Prednisongabe in Analogie zur CHAARTED-Studie“ – auf die wird rekurriert – „jeweils 8 Milligramm orales Dexamethason 12, 3 und 1 Stunde vor Docetaxel verabreicht werden“ – – Wie ist das in der Praxis?

Danke schön, Frau Müller. Wer möchte darauf antworten? – Herr Wörmann, bitte.

Bei dem Punkt mit dem Dexamethason reden wir über zwei verschiedene Dinge. Wir reden beim Abirateron über die Unterdrückung der Nebennierenfunktion. Deshalb ist das Prednison oder Prednisolon mit drin. Bei Docetaxel ist das Dexamethason Teil der Begleitmedikation zur Verhinderung von allergischen Reaktionen und eine sehr effektive Antiemese. Deshalb reden wir nicht über dasselbe. Deshalb setzen viele bei Docetaxel regelhaft auch Dexamethason ein, aber nicht wegen des Nebenniereneffektes, sondern wegen der Antiemese und der allergischen Reaktion. Es tut mir leid, wenn wir über verschiedene Dinge reden. Das ist in der Zeit vermischt. In der Off-Label-Kommission ist darüber diskutiert worden. Wir setzen das Dexamethason ein, weil beides, Übelkeit und allergische Reaktion, nicht akzeptabel sind.

Danke schön, Herr Wörmann. Reicht das Frau Müller?

Ich habe eine Rückfrage. Sie würden ähnlich wie das IQWiG Dexamethason alternativ zu Prednison in diesem Anwendungsgebiet nicht für das geeignete Steroid halten, wie es in der CHAARTED-Studie verabreicht wurde?

Danke schön. – Herr Wörmann, dann vielleicht noch Herr Grimm.

Wir reden wirklich über verschiedene Dinge. Wenn wir ein niedrigdosiertes Steroid verwenden dann ist das Prednison und Prednisolon. Aber wenn wir in dieser anderen Funktion Antiemese machen, dann ist es Dexamethason. Tut mir leid, wenn ich es anderes sage, aber wir reden über zwei verschiedene Funktionen der Steroide.

Danke schön. – Vielleicht Herr Grimm und Herr Ludwig dazu? – Herr Grimm.

Ich glaube, es ist wenig hinzuzufügen. Beide sind Steroide. Im Grunde genommen kommt es nur darauf an, dass man die Äquivalenzdosis berechnet. Hier sind es, wie gesagt, unterschiedliche Effekte, die wir damit abfangen wollen. Das Eine ist, dass wir die Nebennierenfunktion mit dem Abirateron ausschalten, was wir dann durch das Prednisolon ersetzen. In dem anderen Fall ist es eigentlich Prämedikation. Man hat das Cortison in den Anfängen durchgegeben. Das scheint einen gewissen Antitumoreffekt zu haben, auch mit einer Docetaxel-Chemotherapie. Aber das ist nicht das, was wir heute praktizieren oder nur als Prämedikation.

Danke schön, Herr Grimm. – Ergänzend Herr Ludwig. Dann hat Frau Witt die nächste Frage.

Im Prinzip kann ich dem zustimmen, was Herr Wörmann gesagt hat. Es sind zwei unterschiedliche Dinge, wobei leider immer noch Prednison genannt wird. Das richtige Kortikosteroid ist Prednisolon in der Situation und Dexamethason zu Verhinderung der Nebenwirkungen. Das würde ich genauso interpretieren. Ich habe leider, weil ich kurzfristig durch etwas anderes abgelenkt war, noch einen Kommentar insgesamt zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie, den ich jetzt machen würde. Wir haben – das ist in unserer Stellungnahme klar herausgekommen – formuliert, dass eigentlich der nicht quantifizierbare Zusatznutzen, der vom IQWiG gesehen wurde, allein auf der Schadenskomponente basiert. Wir persönlich glauben allerdings, dass in dieser Situation durchaus ein Vergleich mit einer anderen Hormontherapie wichtig gewesen wäre. Das ist leider nicht erfolgt. Ich denke, es wäre wesentlich gewesen, dass wir tatsächlich den Zusatznutzen von Apalutamid genau bestimmen. Deshalb noch einmal die Frage, warum dieser indirekte Vergleich, der nur indirekt ist und dementsprechend keine hohe Nutzenwahrscheinlichkeit ergeben kann, mit einer anderen Hormontherapie – Herr Wörmann ist ausführlich auf die komplexe Situation der Studienlage beim metastasierten Prostatakarzinom eingegangen – nicht erfolgt ist.

Danke schön, Herr Prof. Ludwig. – Vielleicht der pharmazeutische Unternehmer zu der Frage von Herrn Ludwig? – Herr Sindern.