Oral hearing: Ribociclib (Neubewertung nach Fristablauf: Mammakarzinom, HR+, HER2-, Kombination mit Fulvestrant)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im virtuellen Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben jetzt eine Doppelanhörung, Ribociclib zum einen in Kombination mit Aromatasehemmern, zum anderen in Kombination mit Fulvestrant. Basis des Stellungnahmeverfahrens im Rahmen der Nutzenbewertung nach § 35 a sind die Dossierbewertungen des IQWiG vom 28. Mai 2020 sowohl zu der Kombination mit Fulvestrant als auch mit Aromatasehemmern. Zu beiden Dossiers haben Stellung genommen: Novartis Pharma GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, Pfizer, Eisai, Roche, Lilly, die DGHO, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, die Deutsche Gesellschaft für Senologie und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir auch hier ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für Novartis müssten Frau Dr. Bachhuber, Frau Dr. Kreuzeder, Frau Dr. Quiering und Herr Dr. Stemmer anwesend sein. – Ja. Danke. Für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe müsste Herr Prof. Schmidt da sein. – Ja. Herr Prof. Tesch und Herr Prof. Wörmann müssten für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie anwesend sein. ja, Herr Prof. Hartkopf für die Deutsche Gesellschaft für Senologie, ja. Für AbbVie müssten Herr Herold und Frau Wolfram da sein, ja, Frau Dr. Hüber und Herr Mehlig für Eisai, ja. Für Lilly müssten Frau Shekarriz und Herr Dr. Stoffregen hier sein, ja, Frau Dr. Glastetter und Frau Schmitter für Pfizer, ja, Frau Dr. Azghandi und Frau Dr. Hell für Roche und Herr Dr. Werner für den vfa. – Danke. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich würde dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Gelegenheit geben, einleitend die wesentlichen Punkte zu den beiden Dossierbewertungen vorzutragen, dann würden wir in die übliche Frage- und Antwortrunde einsteigen. Wer macht das für den pU? – Herr Stemmer, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit zu einer kurzen Einführung. Bevor ich beginne, möchte ich kurz meine Kolleginnen vorstellen. Frau Bachhuber ist verantwortlich für das Nutzendossier. Frau Kreuzeder ist zuständig für die klinischen Studien zu Ribociclib, und Frau Quiering vertritt unsere Statistik. Wir befinden uns nunmehr im dritten Verfahren zu Ribociclib. Die Studienergebnisse haben sich erneut stark verbessert. In jeder der drei Studien zeigt sich ein signifikanter und deutlicher Überlebensvorteil von Ribociclib. Eine Metaanalyse bestätigt diesen Vorteil. Zwei der Studien, die Studie MONALEESA-2 und MONALEESA-3, sind Gegenstand des Verfahrens. Ich möchte auf zwei Fragestellungen eingehen. Zum einen: Wie hoch ist der Zusatznutzen von Ribociclib in der Studie MONALEESA-2? Zum anderen: Welcher Zusatznutzen ergibt sich für die Teilpopulationen der MONALEESA-3, und ist die Bildung von Teilpopulationen überhaupt noch erforderlich? Zur Studie MONALEESA-2: In der Studie MONALEESA-2 wurde Ribociclib in der Kombination mit Letrozol allein verglichen. Die Patientinnen hatten keine Vortherapie. Das IQWiG attestiert Ribociclib einen Zusatznutzen in der Kategorie Mortalität, stuft diesen jedoch nur als gering ein. Dem gegenüber sieht das IQWiG Nachteile bei der Verträglichkeit und bewertet den Zusatznutzen daher insgesamt als nicht belegt. Wir sind dagegen weiterhin von einem beträchtlichen Zusatznutzen überzeugt. Ribociclib ist seit 30 Jahren der erste Wirkstoff in dieser Indikation, der einen signifikanten Überlebensvorteil zeigt. In der Überlebenszeitanalyse war die Hazard Ratio 0,78. Unter Ribociclib sind rund ein Fünftel weniger Patientinnen verstorben, als unter der Vergleichstherapie. Damit bewirkt Ribociclib die für einen beträchtlichen Zusatznutzen geforderte, bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des Nutzens. Zudem wurde das progressionsfreie Überleben um fast ein Jahr verlängert. Weiterhin zeigte sich eine verbesserte Zukunftsperspektive der Lebensqualität, deren Ausmaß auch nach der IQWiG-Methodik beträchtlich ist. Dem Zusatznutzen stehen Nebenwirkungen entgegen. Wie das IQWiG feststellt, sind diese jedoch maßgeblich durch Laborwertveränderungen, Neutropenien und Leberwerterhöhungen bedingt. Die Nebenwirkungen sind überwiegend asymptomatisch, transient und reversibel. Die medizinischen Sachverständigen haben im letzten Verfahren mehrfach die gute Kontrollierbarkeit betont. Insbesondere ist die Wertigkeit der Überlebenszeitverlängerung deutlich höher als die der Nebenwirkungen. Eine Herabstufung des Zusatznutzens ist deshalb nicht angemessen. In der Gesamtschau ergeben sich somit bedeutsame Vorteile bei Mortalität, Morbidität und Lebensqualität. Die Aussagen von Zusatznutzen werden durch konsistente Ergebnisse der MONALEESA-3- und MONALEESA-7-Studien gestützt, die ebenfalls signifikante Überlebensvorteile zeigen. Insgesamt liegt somit ein beträchtlicher Zusatznutzen vor. Zur Studie MONALEESA-3: In der Studie MONALEESA-3 wurde Ribociclib plus Fulvestrant und Fulvestrant allein verglichen. Die Patientinnen haben keine oder maximal eine Vortherapie. Daraus ergaben sich die Teilpopulationen A 1 und B 1. In dieser Studie senkt Ribociclib das Sterberisiko sogar um 30 %. Signifikante Vorteile ergaben sich auch für weitere Endpunkte, darunter eine signifikante Verbesserung der emotionalen Funktion. Der Überlebensvorteil war auch in der Teilpopulation A 1 statistisch signifikant. Das IQWiG stellt einen beträchtlichen Zusatznutzen fest, den es auf gering herabstuft. Diese Herabstufung ist, wie bereits bei MONALEESA-2 diskutiert, nicht angemessen. Bei der Teilpopulation B 1 wird aufgrund der geringen Gruppengröße – B 1 macht etwa 20 % der Patientinnen aus – keine Signifikanz mehr erreicht. Das IQWiG berücksichtigt bei der Bewertung die Ergebnisse der Gesamtpopulation, allerdings nur insoweit, dass es keinen geringeren Nutzen feststellt. Das Ausmaß des Zusatznutzens für die Gesamtpopulation ist jedoch beträchtlich. Die folgerichtige Konsequenz an Übertragung wäre damit die Feststellung eines Zusatznutzens auch für die Teilpopulation B 1. Der finale Datenschnitt erfüllt zudem die Anforderungen des G-BA für eine Übertragung. Ein beträchtlicher Zusatznutzen liegt somit für beide Teilpopulationen vor. Dennoch stellt sich die Frage, ob eine Unterteilung in Teilpopulationen überhaupt noch erforderlich ist. Unterschiedliche Vergleichstherapien wurden nicht festgelegt. Fulvestrant ist die zVT für beide Teilpopulationen. Aus den Daten ergibt sich zudem kein Hinweis auf unterschiedliche Therapieeffekte. Beim Gesamtüberleben war der Effektschätzer fast identisch, unterscheidet sich nur in der zweiten Nachkommastelle. Mögliche Unterschiede bei Vortherapie, Krankheitslast und Prognose bewirken somit keine unterschiedlichen Therapieeffekte und erfordern keine entsprechend differenzierten Aussagen zum Zusatznutzen. Daher ist es aus unserer Sicht sachgerecht, die Gesamtpopulation zu bewerten. Unabhängig davon, ob man eine Teilpopulation oder eine Gesamtpopulation betrachtet, ergibt sich für alle Patientinnen ein beträchtlicher Zusatznutzen für Ribociclib. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Stemmer. – Ich würde die Frage an die vier Praktiker richten. Der entscheidende Punkt ist gerade angesprochen worden. Wie müssen wir die Ergebnisse zum Gesamtüberleben im Verhältnis zu den Ergebnissen, zu den Nebenwirkungen werten, vor allem unter Berücksichtigung des Stellenwertes von Ribociclib in der aktuellen Versorgungsrealität und mit Blick auf die Erfahrungen in puncto Nebenwirkungsmanagement? Wir haben wie bei den vorangegangenen Nutzenbewertungen darüber diskutiert, wie diese Nebenwirkungen zu händeln sind. Ist das einigermaßen gut machbar? Das ist die erste Frage, zu der Sie vielleicht alle Stellung nehmen sollten. Die zweite Frage wurde gerade vom pharmazeutischen Unternehmer angesprochen. Wie sieht es mit Blick auf die unterschiedlichen Teilpopulationen aus? Ist es sinnvoll, die weiter durchzutreiben, oder ist es besser, wie es der pharmazeutische Unternehmer wünscht, zu einer einheitlichen Bewertung zu kommen? – Ich würde mit Herrn Wörmann beginnen, dann Herr Tesch, Herr Schmidt und Herr Hartkopf. Herr Wörmann, bitte schön.

Ich fange vielleicht da an, wo wir bei der letzten Anhörung aufgehört haben. Wir diskutieren das seit 2016/2017. Wir haben am Anfang diskutiert, ob sich progressionsfreies Überleben versus Nebenwirkungen aufrichtet. Jetzt reden wir über Gesamtüberlebenszeit versus Nebenwirkungen. Unsere Stellungnahme damals war, dass die Entscheidung eine Patientenentscheidung ist. Die Patientin entscheidet, was ihr wichtig ist. Wenn es der Patientin wichtig ist, länger zu leben, dann ist ein Laborparameter wie Neutropenie in der Regel nicht kritisch für die Patientin. Ich sage es ein wenig platt: Die Rechnung, längere Überlebenszeit minus Durchfall oder minus Neutropenie ist kein Nutzen, ist keine patientenrelevante Zusammenfassung. Die Patientinnen entscheiden sich vorher, was ihnen wichtig ist. Dann nehmen sie auch Nebenwirkungen in Kauf. Wenn wir kritisch sind, ist auch die endokrine Therapie in keiner Weise ohne Nebenwirkungen. Auch Aromatasehemmer haben viele Nebenwirkungen, die sie gut tolerieren. Das heißt, diese Art von Methodik, die das IQWiG leider immer noch hat, sozusagen Patientenentscheidungen für Leben gegen Nebenwirkungen, die zu managen sind, zu saldieren, ist nicht mehr zeitgemäß. Das hat sich auch nicht geändert. Unsere Stellungnahme ist, glaube ich, sehr klar gewesen. Die Bestätigung des Gesamtvorteils in Richtung einer deutlichen Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit bestätigt das, was wir erwartet haben, und bestätigt auch das, das wir damals als Wert für diese Substanzen gesehen haben. Von meiner Seite aus: Nein, es hat sich kein negatives Signal ergeben. Das, was wir damals schon diskutiert haben, Neutropenie. Aber wir brauchen nicht mal G-CSF. Wir brauchen keine supportive Therapie. Die Patientinnen sind nicht krank, sie bleiben gelegentlich kontrolliert. Aber sie haben nicht einmal eine deutliche erhöhte Rate für Neutropenien. Es ist ein Laborwert und keine Krankheit in dem Sinne. Dasselbe sehen wir auch für Parameter, wie den Leberparameter. Wenn wir es nicht messen würden, wüsste die Patientin davon nichts. Ich würde Ihre erste Frage so beantworten: Die Stellungnahmen der letzten Jahre bleiben so, haben sich noch deutlich erhärtet. Im Vordergrund steht jetzt erfreulicherweise, dass wir endlich Substanzen haben, die die Überlebenszeit der Frauen verlängern, und die Veränderungen der Laborparameter für die Patientinnen saldieren sich immer zu einer positiven.

Danke schön, Herr Prof. Wörmann. – Herr Prof. Tesch, vielleicht noch einmal zu den Teilpopulationen. Ist das sinnvoll oder nicht? Zunächst einmal: Saldierung yes or no? Herr Tesch, bitte.

Wir behandeln diese Patienten regelmäßig in unserer Praxis in unserem Tumorzentrum. Wie Herr Wörmann vorhin dargestellt hat, ist die Therapie mit den CDK4/6-Inhibitoren in diesem Fall Ribociclib und in der endokrinen Therapie die neue Standardbehandlung, die jede Patientin in der Situation angeboten bekommt, ob in erster oder zweiter Therapielinie. Diese Therapieergebnisse sind ein neuer Meilenstein, denn – wie schon gesagt wurde – ist es nicht nur das progressionsfreie Überleben, sondern sogar das Gesamtüberleben in dieser großen Population mit sehr vielen Frauen, die das metastasierte Mamakarzinom rezeptorpositiv haben. Es betrifft alle Subpopulationen. Statistisch haben wir sowohl die prämenopausale Patientin als auch die postmenopausale Patientin gesehen. Es gibt weit mehr Daten, die heute nicht diskutiert werden. Nicht zu vergessen, es gibt drei Substanzen mit ähnlich überzeugenden guten Ergebnissen, drei CDK4/6-Inhibitoren, bei denen die Daten übereinstimmend sind. Es ist ein Klasseneffekt für diese neue Kombination. Es ist immer schwierig, die Teilpopulation aufzuwerten, wenn es vielleicht eine geringere Patientenzahl gab. Das war nicht das primäre Ziel, der primäre Endpunkt der Studien. Deshalb würde ich sagen, aus statistischer Sicht und aus klinischer Sicht macht es keinen Sinn, kleine Teilpopulationen dagegen aufzurechnen, sondern ich würde die Gesamtpopulation sehen. In allen gezeigten Studien mit Ribociclib zeigt sich ein überzeugendes, hochsignifikantes Ergebnis zugunsten der Kombination. Die Toxizität – Herr Wörmann hat es bereits gesagt – spielt bei diesem guten Ergebnis eine untergeordnete Rolle. Man wird heute keiner Patientin aus Toxizitätsgründen sagen, sie kann oder sollte diese Therapie nicht bekommen. Es ist an der Patientin, was sie für sich entscheidet, aber die Kombinationstherapie ist deutlich besser verträglich, als eine vergleichbare Chemotherapie in der Situation. Im Vergleich zur Monotherapie ist die Toxizität höher, aber es spielt klinisch nicht die Rolle, weil Leukopenie, Neutropenie nicht zu einem febrilen, zu einem fieberhaften Infekt führen, sondern es ist allgemein ein Laborergebnis. Die anderen Ergebnisse, wie QT-Zeit-Verlängerung oder Leberwerterhöhung sind ebenfalls für die Patientin nicht belastend, also unter dem Strich eine wesentliche, hochsignifikante Verbesserung der Therapieergebnisse, ein neuer Standard, der von allen Leitlinien akzeptiert ist.

Danke schön, Herr Prof. Tesch. – Jetzt Herr Prof. Schmidt, Herr Prof. Hartkopf, dann eine Frage von Frau Müller. Herr Schmidt, bitte.

Eigentlich ist alles gesagt, aber nicht von allen. Ich werde noch einmal in dieses Horn hineinstoßen. Es ist keine Frage, wir haben endlich einen realen und klinisch signifikanten Vorteil für eine Verlängerung des Gesamtüberlebens. Die Toxizitäten – das haben meine Vorredner skizziert – sind vorhanden, keine Frage. Aber sie sind beherrschbar und gut handzuhaben. Aus meiner Sicht, das klang bei den Vorrednern schon an – – Ich habe die Konstellation noch nie erlebt, und ich wage zu bezweifeln, dass ich sie jemals erleben werde, dass eine Patientin, wenn ich sie vor Therapiebeginn aufkläre, welche möglichen Nebenwirkungen es geben könnte, zum Beispiel die Rate an Neutropenie, die zumeist ein Laborwert ist, ohne dass es zu einer nennenswerten klinischen Relevanz führt, gegen ein längeres Gesamtüberleben aufgewogen – – Auf die Patientin warte ich immer noch, die mir sagen wird: Die Neutropenie möchte ich nicht, dann verzichte ich lieber auf das verlängerte Gesamtüberleben. Das ist für die drei CDK4/6-Inhibitoren ein sehr großer Vorteil, hier konkret für Ribociclib, der in mehreren Studien einheitlich gezeigt wurde: prämenopausale, postmenopausale Patientinnen behandelt, vorbehandelt, noch nicht vorbehandelt. Wir haben für Ribociclib einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben – zum Preis beherrschbarer Nebenwirkungen. Von daher ist es zurecht international ein absoluter Standard. Zum Schluss noch kurz zu den Teilpopulationen: Letztendlich muss man sich in der IQWiG-Methodologie die Frage stellen, ob es noch wissenschaftlich redlich ist, eine Studie, die als Gesamtstudie geplant und die Studienzahl so kalkuliert worden ist, auf zwei, drei, im Extremfall sogar vier Teilpopulationen zu filetieren. Dass die Fallzahlen in den einzelnen Teilpopulationen unter Umständen nicht dazu reichen, die statistische Signifikanz zu erfüllen, das sehe sogar ich als definitiv Nichtstatistiker. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Schmidt. Da haben Sie immerhin eine kleine Provokation untergebracht. Über die wissenschaftliche Redlichkeit werden wir gleich noch sprechen. – Herr Prof. Hartkopf, dann Frau Müller.

Es ist eigentlich alles gesagt worden. Ich fasse es noch einmal zusammen: Erstens überträgt sich das PFS, wie wir das in den ersten Verfahren schon vermutet hatten, auf das Gesamtüberleben. Hier wird ein Laborwert mit dem Gesamtüberleben saldiert. Das ist etwas, was aus meiner Sicht auf dem Blatt Papier mit statistisch formalen Methoden nicht möglich ist. Das kann nur die Patientin. Herr Schmidt hat das mit der Patientin anschaulich geschildert, die da sagt, das möchte ich nicht machen. Auf die warte ich auch noch. Hinzukommt, dass diese Laborveränderungen für die Patientin nicht spürbar sind und man diese Laborveränderungen bei einem entsprechenden Therapiemanagement sehr gut in den Griff bekommt. Nach zwei, drei Zyklen hat man in der Regel die Therapie so gut eingestellt, dass diese Veränderungen nicht mehr auftreten und die Patientinnen die Therapie teilweise ohne deutliche Laboreinschränkungen über Jahre fortführen können. Die Saldierung Nutzen/Nebenwirkungen ist, wie gesagt, etwas, was nur die Patientin kann. Es ist auch, das hatte ich in den vergangenen Verfahren gesagt, keine endgültige Entscheidung, die a priori getroffen werden muss, wie das hier bei der Nutzenbewertung geschieht, sondern das ist etwas, was im Laufe der Therapie immer wieder reevaluiert werden kann. Die Patientin hat jederzeit die Möglichkeit, eine Therapie abzubrechen. Ich sage auch nicht, dass das nicht vorkommt, allerdings – das möchte ich klar sagen – kommt es nicht aufgrund der Laborwertveränderung vor, sondern aufgrund etwaiger anderer Nebenwirkungen. Da stehen Nebenwirkungen klar im Vordergrund, die vielleicht auch durch die endokrine Therapie hervorgerufen werden können. Laborwertveränderungen sind kein Grund, warum eine Therapie abgebrochen wird. Zu den Teilpopulationen kann ich das unterstützen, was Herr Schmidt gesagt hat. Es ist fragwürdig – auch für mich als Nichtstatistiker –, eine Studie, die auf eine bestimmte Patientenzahl gepowert war, letzten Endes zu zerlegen. Ich bin davon überzeugt, wenn man diese Teilpopulationen mit entsprechender Power sauber statistisch als Studie auflegen würde, dass in beiden Teilpopulationen ein signifikanter Unterschied herauskommt. Durch die Konsistenz der Effektschätzer, die wir nicht nur bei Ribociclib haben, sondern über alle CDK4/6-Inhibitoren hinweg, gibt es einen deutlichen Anhalt dafür, sodass ich davon überzeugt bin, dass mit der entsprechenden Patientenzahl in beiden Teilpopulationen dieses Ergebnis signifikant wäre.

Danke schön, Herr Prof. Hartkopf. – Jetzt habe ich Frau Müller und Frau Wieseler. Bitte schön. Frau Müller, KBV.

Ich habe die Frage, ob in der MONALEESA-3 nach Erst- und Zweitlinientherapie Subgruppen gebildet werden. Sie haben sich aufgrund der statistischen Power alle dagegen ausgesprochen. Die DGHO hat in ihrer Stellungnahme gesagt, dass es biologisch und medizinisch schlecht begründbar wäre. Dazu hätte ich gern nähere Ausführungen, auch aus der klinischen Praxis. Welche Unterschiede sehen Sie zwischen den beiden Therapielinien, welche Gemeinsamkeiten, und zwar einerseits bezüglich der Prognose und andererseits prädiktiver Parameter für das Therapieansprechen? Gibt es da Unterschiede oder gibt es keine, und wenn ja, welche?

Die DGHO war angesprochen. Wer macht das, Herr Tesch oder Herr Wörmann? – Herr Wörmann, bitte.

Ich fange an, weil wir es formuliert haben. Der Hintergrund unserer Formulierung war: Wir haben ein breites Spektrum an Patientinnen. Wir haben Patientinnen, die früh endokrin resistent sind, unter adjuvanter Therapie und rezidivierend, und wir haben Patientinnen, die erst nach vielen Jahren rezidivieren. Das heißt, wir haben Patientinnen, die irgendwann unter adjuvanter Therapie ein Rezidiv bekommen, und Patientinnen, die mit der endokrinen Therapie aufgehört haben und dann ein Rezidiv bekommen. Das sind tumorbiologisch nicht völlig dieselben. Aber die Strategien, was die endokrine Therapie angeht, das sehen Sie auch, sind die gleichen. Das heißt, entweder machen wir es ganz fein und schauen nach molekularen Aberrationen – das geht inzwischen bei der Tumorpatientin –, oder wir richten uns nach der Klinik. Dann ist – ob eine Patientin rezidiviert unter einer langen endokrinen Therapie mit demselben Medikament Fulvestrant bekommt, oder im Rezidiv Fulvestrant bekommt – der Unterschied nicht mehr da.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Tesch, ergänzend?

Das Wesentliche wurde gesagt. Die Population ist heterogen. Es ist nicht entscheidend, ob erste Linie, zweite Linie, sondern es gibt die Resistenz, die primäre Resistenz, die sekundäre Resistenz, die hier noch wichtigere. Aber auch da hat die Kombinationstherapie erfolgreich gezeigt, dass sie diese Resistenz überwinden kann. Deshalb ist die Prognose der einzelnen Patientin nicht davon abhängig, ob es die erste oder die zweite Therapielinie ist. Zu den biologischen Faktoren: Es gibt Faktoren, die Resistenzmutationen beispielsweise im Östrogenrezeptor und andere Mutationen in Signalwegen. Aber die spielen hier keine dominante Rolle. Man hat bei allen diesen Patientinnen gesehen, dass Resistenz durch die Kombination überkommen werden kann.

Danke schön, Herr Tesch. – Frau Müller, war das ausreichend?

Größtenteils ja. Sie haben jetzt darauf abgehoben, dass die Kombination mit Ribociclib die Resistenzen durchbrechen kann. Im Vergleichsarm haben wir aber die Fulvestrant-Therapie, die endokrine Therapie weitergegeben. Wie sehen Sie das da? Wir vergleichen ja.

Herr Tesch.

Die Vergleichsmonotherapie ist deutlich weniger effektiv. Da muss man wahrscheinlich genauer im Detail hineinschauen, welche Resistenz überkommen werden kann und welche nicht. Das mag für die eine zutreffen, für die andere nicht. Aber in der Tat ist die Monotherapie weniger effektiv, was die Resistenzüberwindung angeht.