Oral hearing: Brolucizumab (Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, genau eine Minute zu spät, aber immer noch in der Zeit. Ich begrüße Sie herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, Stellungnahmeverfahren Brolucizumab zur Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration. Basis der heutigen mündlichen Anhörung im Stellungnahmeverfahren ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. Juni dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: Novartis Pharma GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Ophtalmologische Gesellschaft e. V. – der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e. V. – und die Retinologische Gesellschaft e. V., Bayer Vital, Allergan GmbH und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten Herr Dr. Kress, Herr Dr. Wasmuth, Herr Dr. Rose und Herr Dr. Streich da sein. – Danke. Herr Prof. Dr. Ziemssen und Herr Prof. Dr. Pauleikhoff müssten für die Deutsche Ophtalmologische Gesellschaft da sein. – Ja. Frau Dr. Scholz und Herr Dr. Dintsios müssten für Bayer Vital hier sein. – Danke schön. Für Allergan müssten Herr Kirchmann – er ist noch nicht da – und Frau Mrosowsky hier sein. – Danke schön. Herr Rasch ist immer noch da. Es ist schön, dass Sie bei uns bleiben, Herr Rasch, draußen ist es schwül. Hier ist es angenehmer, als draußen vor der Tür. Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann können wir beginnen. Ich würde dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, zur Dossierbewertung des IQWiG und zu den aus seiner Sicht wesentlichen Punkten Stellung zu nehmen, und dann gehen wir in unsere übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer – Herr Kress, bitte schön.

Danke schön, Herr Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Danke für die Einladung zur heutigen Anhörung. Es geht bei dieser Anhörung um Brolucizumab. Das Anwendungsgebiet ist die neovaskuläre, feuchte altersbedingte Makuladegeneration, kurz die feuchte AMD. Ich möchte meine Kollegen kurz vorstellen. Aus der Medizin sind zu meiner linken Seite die Herren Uwe Rose und Jan-Hendrik Streich und zu meiner rechten Seite Herr Timo Wasmuth zu gesundheitsökonomischen Fragestellungen. Mein Name ist Andreas Kress. Ich leite den Bereich Market Access. Im Folgenden möchte ich kurz auf drei Punkte eingehen, die für die Bewertung von Brolucizumab wichtig sind. Das ist einmal: Wie und wo wirkt Brolucizumab? Das Zweite ist: Wie häufig soll Brolucizumab injiziert werden? Der dritte Punkt: Wie sehen wir die Studiensituation und den Zusatznutzen, der daraus abzuleiten ist? Kurz der erste Punkt zur altersabhängigen Makuladegeneration, zur AMD: Die Erkrankung greift die Netzhaut im hinteren Bereich des Auges an, und zwar im Bereich des schärfsten Sehens. Die Veränderungen zeigen sich vor allen Dingen im Alter. Es gibt eine feuchte und eine trockene AMD. Brolucizumab ist für die feuchte Form der AMD zugelassen. Bei dieser feuchten Form der AMD bilden sich undichte Blutgefäße. Diese Gefäße wachsen in die Netzhaut ein, und dadurch wird die Funktion der Netzhaut gestört. Es führt zu einem Sehverlust bis hin zur Erblindung. Brolucizumab hemmt die Bildung dieser undichten Blutgefäße, das heißt es stabilisiert die Sehfähigkeit und kann sie oft auch verbessern. Der zweite Punkt ist: Wie häufig soll Brolucizumab injiziert werden? Die Dosierung in der Anfangsphase ist in dem Zulassungstext genau vorgegeben. In der Behandlungsphase gibt es eine deutliche Aufforderung, individuell zu behandeln, um die Intervalle zu verlängern. In der Regel wollen Arzt und Patient genau das, nämlich größere Behandlungsintervalle. Ich zitiere einen Teil des Zulassungstextes: „Der Arzt kann die Behandlungsintervalle in Abhängigkeit der Krankheitsaktivität individualisieren.“ Dieses Individualisierungsprinzip gibt dem Arzt die Flexibilität, genau auf das Krankheitsgeschehen einzugehen und das auf die Patientenbedürfnisse anzupassen. Entscheidend ist, dass bei Brolucizumab der Arzt flexibel in der Verlängerung der Intervalle ist – bis hin zu einem Jahr. Das heißt, es ist eine Injektion pro Jahr möglich. Das bedeutet, im ersten Jahr sind das fünf bis sieben Injektionen pro Jahr und in den Folgejahren eine bis sechs. Zum letzten Punkt der Studiensituation und dem Zusatznutzen: Es gibt zwei Zulassungsstudien: HAWK und HARRIER. Beide Studien haben die Kriterien für die Zusatznutzenbewertung leider nicht erfüllt. Deshalb kommt das IQWiG aus formalen Gründen zu der Empfehlung, keinen Anhaltspunkt für Brolucizumab zu geben. Gleichzeitig wird aber festgestellt, dass eine laufende Studie, die TALON-Studie, potenziell für die Bewertung des Zusatznutzens relevant ist. Diese ist noch nicht abgeschlossen; deshalb liegen die Ergebnisse in dieser Anhörung nicht vor. – Danke schön. Ich freue mich auf die Diskussion.

Danke schön, Herr Dr. Kress, für diese Einführung. Sie haben zuletzt die TALON-Studie angesprochen. Mich würde interessieren, wann Sie mit Ergebnissen aus dieser direktvergleichenden Studie rechnen. An die Fachgesellschaften die Frage: In der eingereichten Stellungnahme sprechen Sie davon, dass es Hinweise auf eine erhöhte Rate von nichtinfektiösen, intraokularen Entzündungen bei Brolucizumab gebe. Welche Konsequenzen ergeben sich daraus für den Einsatz dieses Wirkstoffs im Vergleich zu den Therapiealternativen? Das sind die beiden Fragen, die ich zunächst stellen würde. Zunächst an Herrn Kress wegen der TALON-Studie: Ist absehbar, wann mit Daten zu rechnen ist? Dann die Fachgesellschaften.

Ich antworte gerne auf die Fragen. Zuerst zur TALON-Studie: Die TALON-Studie wird erste Ergebnisse wahrscheinlich im ersten Quartal 2022 liefern. Das sind noch einige Monate bis dahin. Zur zweiten Frage nach der Sicherheit, nach den intraokularen Entzündungen: Wir wissen alle, dass wir zwei große Zulassungsstudien gemacht haben. In diesen Zulassungsstudien sind alle Daten enthalten und liegen entsprechend vor, auch die Daten zu intraokularen Entzündungen. Es gab im Nachhinein einzelne Fallberichte, die uns in die Lage versetzt haben, diese intraokularen Entzündungen noch einmal zu differenzieren, um zu sehen, an welchem Ort sie in der Retina vorkommen, unter anderem auch in den Gefäßen. Das haben wir entsprechend aufgearbeitet. Wir haben eine Expertenkommission eingesetzt und sind im Grunde mit der Lupe darangegangen. Die hat sich das noch einmal genau angeschaut. Dieser Prozess ist transparent dargestellt. Wir sind der Meinung, Brolucizumab ist ein sehr effizientes und sicheres Arzneimittel.

Danke schön, Herr Rose. – Herr Ziemssen, Sie haben gerade eine Kopfbewegung gemacht. Das ist immer schon ausreichend, um das Wort zu bekommen. Bitte schön, Prof. Ziemssen.

Ich glaube, Herr Pauleikhoff wollte starten.

Ja, gut. Dann machen wir es so.

Ich denke, dieser Sicherheitsaspekt ist in den Zulassungsstudien schon adressiert und in den Post-hoc-Analysen, die Herr Rose gerade nannte, noch einmal spezifiziert worden. Durch erste Fallberichte aus Amerika Ende letzten Jahres/Anfang dieses Jahres ist dieser Aspekt intensiver in den Vordergrund getreten. Diese Nebenwirkungen oder die Verläufe, die dort als Fallbeispiele beschrieben wurden, waren intensiver, als wir es bisher von anderen Anti-VEGF-Medikamenten kannten. Deshalb haben wir in unserer Stellungnahme der Fachgesellschaften darauf hingewiesen, dass man bei der Verwendung besondere Obacht auf das Auftreten solcher Nebenwirkungen haben sollte, genauso, wie wir schon erste Behandlungsempfehlungen gegeben haben, dass die Ärzte entsprechend reagieren sollten, wenn solche Dinge auftreten. Vielleicht kann Herr Ziemssen dazu noch etwas sagen.

Danke schön, Herr Pauleikhoff. Herr Ziemssen.

Die Frage war konkret: Wie gehen wir damit um? In erster Linie bedeutet das, dass man die Patienten in einer Situation, in der wir Therapiealternativen haben, darüber informieren muss. Es gibt die Unsicherheit, dieses Ereignis in der Häufigkeit nicht ganz sicher zur Vergleichstherapie beziehen zu können. Dennoch ist es so, dass in den USA, wo die Zulassung bereits im Oktober erfolgt ist, umfangreiche Real-Life-Daten zur Verfügung stehen. Jetzt hat Corona und die ganze Situation die Anwendung verändert. Aber im Moment geht die Einschätzung in eine Richtung, dass das Ereignisse sind, die wir so von den verwandten Substanzen nicht kennen und die insofern der weiteren Nachverfolgung bedürfen. Die Aufarbeitung ist mit dem Safety-Report schon in eine gute Richtung gegangen, trotzdem muss man wahrscheinlich sagen, um das ganz zu verstehen und bewerten zu können, fehlen und die richtigen Möglichkeiten der Bildgebung, um zu sagen, wie man Vaskulitis, okklusive Ereignisse von der Pathophysiologie einordnen kann.

Danke schön, Herr Prof. Ziemssen. – Frau Bickel, KBV.

Dazu habe ich eine Frage. Sind die interokulären Entzündungen reversibel? Sind die behandelbar? Wie muss man sich das vorstellen? Ich möchte auch das aufgreifen, was Prof. Hecken eingangs gefragt hat: Wo sehen Sie den Stellenwert dieses neuen Wirkstoffs im Vergleich zu Aflibercept und Ranibizumab?

Danke schön, Frau Bickel. – Herr Pauleikhoff, Sie hatte sich gemeldet.

Frau Bickel, ich denke, die Frage ist sehr wichtig. Es ist schwer zu sagen, wie häufig das sein wird. In den Fallbeispielen sind einige Fälle von Sehverlusten durch Gefäßverschlüsse beschrieben, die wir bisher bei anderen Anti-VEGF-Medikamenten nicht kannten. Wie häufig das ist, ist leider bisher durch die geringe Erfahrung in Deutschland, aber auch in Amerika in der Quantität nicht genau vorherzusagen. Da sind die von Herrn Ziemssen gerade genannten Subanalysen oder Reanalysen der Zulassungsstudien die einzigen verlässlichen Daten, weil da größere Patientenkohorten längere Zeit behandelt worden waren und das in dieser Kohorte letztlich relativ selten festzustellen war. Grundlegend muss man sagen, dass die Entzündungen der Gefäße am Augenhintergrund potenziell das Sehen stark beeinträchtigen können. Von daher macht es sicherlich Sinn, was wir auch schon getan haben, einerseits den Ärzten Hinweise zu geben, dass bei den Patienten, die von vornherein Entzündungszeichen im Auge haben, möglichst nicht mit dem Medikament behandelt werden soll, oder umgekehrt, wenn im Verlauf der Behandlung Entzündungszeichen auftreten, dass man frühzeitig mit Cortison-Präparaten versucht, diese Entzündungen etwas zurückzudrängen. – Was war der zweite Teil, Frau Bickel?

Frau Bickel.

Mir ging es darum, ob die reversibel sind. Aber ich habe gerade mit Erschrecken gehört, dass auch Sehverlust dabei ist. Irreversibler Sehverlust?

In diesen Einzelfällen ist teilweise auch ein irreversibler Sehverlust beschrieben.

Danke schön. – Frau Bickel, Sie hatten sich noch einmal gemeldet. Ging es um die Irreversibilität?

Es ging um die Irreversibilität. Ich habe noch eine anschließende Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Wie erklären Sie sich, dass unter diesem Antikörperfragment diese Nebenwirkung auftritt?

PU? Wer möchte?