Oral hearing: Romosozumab (Osteoporose, postmenopausale Frauen)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen mit fast halbstündiger Verspätung im Unterausschuss Arzneimittel. Wir haben aber keine Kaffeepause gemacht, sondern die vorherige Anhörung hat länger gedauert. Vor diesem Hintergrund bitte ich um Verständnis. Wir befinden uns im Stellungnahmeverfahren Romosozumab, § 35 a. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. Juni dieses Jahres, die Ihnen bekannt ist. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen: zum einen der pharmazeutische Unternehmer, UCB Pharma GmbH, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Amgen und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Es müssten da sein: für UCB Herr Dr. Häck, Herr Gille, Herr Dunkel und Frau Dr. Nau – danke –, für Amgen Herr Bartsch, Herr Kramer – jawohl – und für den vfa wieder Herr Dr. Rasch. – Ja. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einführend die wesentlichen Punkte aus seiner Stellungnahme zur Dossierbewertung des IQWiG darzustellen. Dann gehen wir in eine muntere Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Dr. Häck, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Normalerweise hätte ich mich an dieser Stelle zunächst für Ihre Einladung nach Berlin bedankt. Aber auch hier am Rhein freuen wir uns natürlich sehr, an der heutigen Anhörung teilnehmen zu können. Herzlichen Dank. Ich möchte Ihnen zunächst das Team von UCB vorstellen. Frau Dr. Julia Nau ist heute für die medizinischen Aspekte zuständig. Daneben sitzt Jochen Dunkel; er ist bei UCB Projektstatistiker für Romosozumab, auf der anderen Seite ist Patrick Gille aus Market Access; er ist heute in erster Linie für die epidemiologischen Aspekte ansprechbar. Mein Name ist Hermann-Josef Häck, und ich bin bei der UCB für die medizinische Nutzenbewertung verantwortlich. Wir sprechen heute über unser Präparat Romosozumab. Es ist in der EU für die Therapie der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit deutlich erhöhtem Frakturrisiko zugelassen. Ich möchte zunächst kurz auf das Umfeld der Osteoporose eingehen. Bei der Osteoporose handelt es sich nach der deutschen Leitlinie um eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine Verschlechterung des Knochengewebes charakterisiert ist. Das führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für Frakturen. Die Bedeutung der Osteoporose liegt dementsprechend im Auftreten und in den Folgen dieser Knochenbrüche. Jede osteoporotische Fraktur enthält darüber hinaus die Wahrscheinlichkeit für eine weitere sogenannte Folgefaktur. Die Symptome von Frakturen sind offensichtlich. Vermutlich jeder von uns kennt die starken Schmerzen, die mit einem Knochenbruch einhergehen. Aber auch im weiteren Verlauf sind beispielsweise chronische Rückenschmerzen bei Wirbelkörperfrakturen und auch bleibende morphologische Schäden möglich. Ich denke, Sie kennen alle das Bild der klinischen älteren Patientin, die nach mehreren Wirbelsäulenfrakturen stark vornübergebeugt geht und deshalb besonders sturzanfällig ist und die schon Schwierigkeiten hat, allein die Schuhe zuzubinden oder Dinge zu greifen, die über ihrem Kopf sind. Das Anwendungsgebiet von Romosozumab ist in der sogenannten manifesten Osteoporose charakterisiert. Es handelt sich dabei um solche Patientinnen, die schon mindestens eine osteoporotische Fraktur erlitten haben. Wir reden also nicht von Frauen, die vielleicht unbemerkt nur eine Verringerung der Knochensubstanz aufweisen, sondern es geht um Patientinnen, die schon osteoporotische Knochenbrüche erlitten haben. Es geht auch bei denen nicht um vermeintliche Bagatellen, sondern um Hüftfrakturen oder um immer wieder auftretende Brüche der Wirbelsäule. Das sind Ereignisse, deren Bedeutung für die einzelnen Patientinnen und deren Familien vielen von uns bewusst ist. In diesem Zusammenhang möchte ich aber auch die hohen indirekten Kosten dieser Frakturen erwähnen. Die bisher zur Therapie der Osteoporose verwendeten Präparate konzentrieren sich im Wesentlichen auf ein Wirkprinzip: Entweder hemmen sie den Knochenabbau oder verstärken den Knochenaufbau. Im deutschen Versorgungskontext ist hier insbesondere die Alendronsäure von Bedeutung. Dieser Wirkstoff wird am häufigsten verordnet, und er gilt als absoluter Goldstandard bei der Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, weil Alendronsäure an sich bereits eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo nachweisen konnte. Bei Romosozumab handelt es sich dagegen um einen molekularen Sclerostin-Antikörper, der sehr schnell den Knochenaufbau fördert und gleichzeitig den Knochenabbau hemmt. Romosozumab wird als Impulstherapie über nur zwölf Monate verabreicht. Anschließend wird mit einer konventionellen antiresorptiven Therapie der Nutzen von Romosozumab aufrechterhalten. Dieses Wirkprinzip ist in einem großen Entwicklungsprogramm an rund 12 000 Patientinnen untersucht und bestätigt worden. Allein die ARCH-Studie, die unserem Dossier zugrunde liegt und die das Anwendungsgebiet von Romosozumab vollumfänglich abdeckt, hat das Präparat an über 4 000 Patientinnen im direkten Vergleich mit Alendronsäure untersucht. Hieraus resultierte eine Vielzahl von Daten, die entsprechend der Vorgaben im Dossier dargestellt wurden. Auf die verbleibenden Wünsche des IQWiG aus der Bewertung wie zum Beispiel hinsichtlich der nicht majoren nicht vertebralen Frakturen sind wir in unserer Stellungnahme gerne eingegangen, und wir stehen für weitere Erörterungen zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank für diese einführenden Worte.

Entschuldigung, ein, zwei Abschnitte würden noch dazugehören.

Dann machen Sie es. Entschuldigung. Das habe ich nicht registriert. Bitte.

In ARCH hat sich gezeigt, dass Romosozumab das Risiko eines ganzen Spektrums von Knochenbrüchen gegenüber Alendronsäure nochmals substanziell senken konnte. Im Ergebnis der Nutzenbewertung hat das IQWiG folgerichtig einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen in patientenrelevanten Frakturendpunkten attestiert. Darüber hinaus fanden sich weitere signifikante Vorteile, zum Beispiel bei Hüftfrakturen, klinischen Frakturen, auch die geringere frakturbedingte Hospitalisierungsrate im Romosozumab-Arm reiht sich in die durchweg robusten und belastbaren Daten ein. Auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität hat UCB im Rahmen dieser Studie umfangreich untersucht, wobei sowohl generische als auch krankheitsspezifische Instrumente angewendet wurden. Die Veränderung der Lebensqualität durch eine Verhinderung von Frakturen ist aufgrund methodischer Herausforderungen schwer messbar. Trotzdem konnte nach unserer Auffassung der vorhandene Zusatznutzen im Bereich der Frakturreduktion durch einen Zusatznutzen in der Dimension physischer Funktionalität unterstrichen werden. Das dafür genutzte krankheitsspezifische Instrument des OPAQ-SV stellt eine valide reproduzierbare und gut geeignete Messmethode dar, auch weil sie die anfangs erwähnten Einschränkungen der Patientinnen im täglichen Leben – Sie erinnern sich: nach vorn überbeugend, über den Kopf greifen – detailliert abfragt. Abschließend möchte ich kurz einige Worte zum Verlauf des Zulassungsprozesses anfügen. Die Wirksamkeit des Präparates ist umfangreich und umfassend positiv bewertet worden. Bekanntermaßen haben im Hinblick auf die Verträglichkeit im Rahmen der ARCH-Studie kardiovaskuläre UE den Zulassungsprozess eine Zeitlang begleitet. Vor diesem Hintergrund wurde eine Vielzahl weiterer Analysen und Studien durchgeführt, bei denen wirklich jeder Stein umgedreht worden ist. Letztendlich wurde auch aus Sicht der EMA keine biologische plausible Rationale für einen Zusammenhang mit einer Sclerostin-Hemmung gefunden. Gemeinsam mit der EMA ist an einem umfangreichen Informationspaket gearbeitet worden, das die bestmögliche Verträglichkeit in der praktischen Anwendung gewährleistet. Darauf aufbauend hat das CHMP mit großer Mehrheit abschließend ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis festgestellt, worauf die Zulassung erteilt worden ist. Damit lässt sich zusammenfassend sagen: Mit Romosozumab steht schwer erkrankten Patientinnen, die bereits osteoporotische Knochenbrüche erlitten und ein deutliches Risiko haben, weitere Frakturen zu erleiden, nun eine neue, wirksame Therapie zur Verfügung. Der Zusatznutzen von Romosozumab gegenüber dem bisherigen Standard konnte in einer großen Vergleichsstudie belegt werden – und das anhand von Endpunkten, die für die Patientinnen unmittelbar relevant und erlebbar sind. – Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit und freue mich auf einen interessanten Dialog.

Nochmals ganz herzlichen Dank für diese einleitenden Bemerkungen. Dann steigen wir jetzt in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Als Erstes Frau Teupen, Patientenvertretung.

Vielen Dank. – Wir hätten eine Frage – Sie haben es kurz erwähnt – zum OPAQ-SV, dem Instrument zur Erhebung der Lebensqualität. Das IQWiG kritisiert an einer Stelle, dass nicht klar ist, dass bei der Short Form eventuell patientenrelevante Aspekte nicht abgebildet worden sind. Vielleicht können Sie zu diesem Instrument noch etwas sagen, ob das aus Ihrer Sicht nicht richtig ist oder ob es dazu Daten gibt, die das unterlegen könnten. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Teupen. – Wer möchte antworten? – Frau Nau, bitte.

Unseres Erachtens ist der OPAQ-SV ein in der internationalen Literatur als valide beschriebener Fragebogen. Alle Fragen, die in der Langversion des Fragebogens als patientenrelevant bewertet sind, sind noch in der Kurzversion des Fragebogens enthalten. Herr Dunkel kann bestimmt noch näher auf die Validierung eingehen.

Herr Dunkel.

Ich kann dazu gerne Stellung nehmen. – Ich möchte jetzt nicht ausführlich darauf eingehen, dass die im Vergleich zur Version 1.0 und 2.0 weggefallenen Fragen sozusagen weggefallen sind, weil sie psychometrisch überflüssig waren. Ich möchte vielmehr, wie auch gefragt worden ist, auf die Validierung näher eingehen. Ein Validierungsstatement für den OPAQ-SV ist in der Publikation von Shen 1999 für den ASBMR, der American Society for Bone and Mineral Research, enthalten. Die Validierung wurde gegen das Nottingham Health Profile in der NOR-Studie durchgeführt. Die NOR-Studie war eine Phase-III-Studie für Raloxifen. Cronbach’s alpha rangierte zwischen 0,72 und 0,88. Dies zeigt eine vorteilhafte interne Konsistenz an. Die Korrelation zwischen der OPAQ-SV-Domain und der entsprechenden NHP-Domain rangierten zwischen 0,33 und 0,75, die waren alle hoch signifikant. Die Dimensionen des OPAQ-SV konnten gut zwischen prävalenten vertebralen Frakturen und nicht vorhandenen prävalenten vertebralen Frakturen unterscheiden. Auch Verschlechterungen in den Dimensionen des OPAQ-SV waren hoch assoziiert mit inzidenten vertebralen Frakturen. Frakturbezogene Differenzen in den OPAQ-SV-Scores waren größer als die altersbezogenen Differenzen. Dies ist ein großer Vorteil, zeigt er doch, dass frakturbezogene Differenzen als Signal im Vergleich zur alterlichen Entwicklung des OPAQ-SV hervorstechen. In der Publikation von Silverman wird erwähnt, dass diese Features des OPAQ-SV hinsichtlich aller psychometrischen Frakturen gleich oder besser sind. Ich möchte schließen mit dem Schlussstatement in der Shen-Publikation: „The OPAQ-SV reduces the length oft he original OPAQ by one-half. It is shown to be highly reliable, valid, and responsive to clinical change. OPAQ-SV provides a valuable and convenient health outcome measure in future osteoporosis clinical studies and potentially as a screening tool in the physician setting.”

Ganz herzlichen Dank, Herr Dunkel. – Frau Teupen, beantwortet das Ihre Frage?

Ja, vielen Dank.

Okay, danke. – Dann habe ich jetzt Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung, dann Frau Biester, IQWiG.

Ich habe eine Nachfrage zu der OPAQ-Short Version. Sie sind 2017 dazu beraten worden. Damals wurde die psychometrische Güte in Bezug auf Validität und Reproduzierbarkeit mehrfach untersucht und als insgesamt gut und valide reproduzierbar und daher grundsätzlich geeignet beurteilt. So wurden Sie beraten. Sie wurden aber auch bezüglich der individuellen Relevanzschwellen, Minimal clinically important differences, beraten, dass da bisher noch nichts ableitbar wäre. Könnten Sie hierzu bitte noch ausführen?

Danke schön, Frau Müller. Wer möchte? – pU? Herr Dunkel, bitte.

Ich kann gerne kurz zur Herleitung der OPAQ-Responderanalysen Stellung nehmen. Zunächst muss man sagen, dass es bezüglich der MCIDs des OPAQ-SV keinerlei Literatur gibt. Für die Herleitung der Responderanalysen zum OPAQ-SV haben wir uns an der Herleitung des MID für den EQ-5D-5L orientiert. Unsere Analyse ist diesbezüglich konservativer, weil wir, um einmal ins Detail zu gehen, Quartile bzw. Terzile anstatt der Quintile bei den OPAQ-SV-Responderanalysen benutzt haben. Wir erzielen damit eine größere Änderung in den Dimensionen. Die ermittelten Schwellenwerte lagen deutlich über 15 % gemäß dem Entwurf des neuen IQWiG-Methodenpapiers. Für die physische Funktionalität lagen sie beispielsweise bei 19,7 Punkten für Quartile und für Terzile bei circa 26 Punkten. Wir glauben damit, dass die von uns gewählten Kriterien zur Responderanalyse die Patientenrelevanz sehr gut abbilden.

Vielen Dank, das war sehr ausführlich.

Danke schön. – Dann habe ich jetzt Frau Biester.