Oral hearing: Fidaxomicin (Neues Anwendungsgebiet: Clostridioides-difficile-Infektion, Kinder und Jugendliche)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel am heutigen Tag. Wir befinden uns im Stellungnahmeverfahren Fidaxomicin – neues Anwendungsgebiet CDI, CDAD. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG, zu der Stellung genommen haben: der pharmazeutische Unternehmer Astellas Pharma GmbH, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die DGHO gemeinsam mit der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, MSD Sharp & Dohme GmbH und Shionogi GmbH sowie der vfa. Da wir ein Wortprotokoll führen, muss ich zunächst wieder der lästigen Pflicht nachkommen und die Anwesenheit kontrollieren. Für den pharmazeutischen Unternehmer Astellas müssten Frau Maechler, Frau Hoffmann, Herr Prof. Dr. Ruof und Herr Dr. Hatz anwesend sein. – Jawohl. Für die AkdÄ müssten Herr Prof. Dr. Rascher und Herr Dr. Sauerbruch da sein. – Ja, ebenso Herr Wörmann, der heute Morgen schon dabei war, für die DGHO. – Ja. Herr Dr. Weichert müsste für die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie da sein. – Er fehlt noch. Das werden wir nachverfolgen, wenn er sich zuschaltet. Für MSD müssten Frau Escher und Herr Dr. Pelz da sein. – Danke. Für Shionogi müssten Herr Dr. Niemeyer und Herr Volz anwesend sein. – Jawohl. Herr Rasch ist immer noch da. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall.

Ich bin gerade dazugekommen, Entschuldigung.

Herr Weichert, wir haben Sie schon vermisst. Dann können wir Herrn Weichert als anwesend vermerken. – Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einführend zur Dossierbewertung Stellung zu nehmen und dann kommen wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Frau Maechler.

Sehr geehrter Herr Prof. Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns über die Möglichkeit, heute zu dem Wirkstoff Fidaxomicin in der Behandlung der Clostridioides-difficile-Infektionen, kurz CDI, bzw. der Clostridioides-difficile-assoziierten Diarrhö Stellung nehmen zu dürfen, heute in der Indikationserweiterung für pädiatrische Patienten ab der Geburt bis zu 18 Jahren. Die Resistenzentwicklung bei Antibiotika ist eine zunehmend ernste Bedrohung für die globale Gesundheit. Deshalb hat die Möglichkeit der Anwendung eines innovativen, sehr spezifischen Antibiotikums gerade bei Kindern und Jugendlichen nicht nur für diese vulnerablen Patienten, sondern für die globale Gesundheit eine besondere Bedeutung. Bevor wir auf Fidaxomicin im Detail eingehen, möchte ich kurz mein Team und mich vorstellen: Mit mir sind heute anwesend: Herr Dr. Maximilian Hatz aus dem Bereich Market Access, zudem Frau Gudrun Hoffmann, zuständig für die medizinischen Fragestellungen rund um Fidaxomicin, sowie Herr Prof. Jörg Ruof, der uns als externer Berater begleitet. Mein Name ist Gudrun Maechler. Ich bin Internistin und seit etwa eineinhalb Jahren Medical Director bei Astellas Deutschland. Fidaxomicin wurde im Jahr 2013 zur Behandlung der CDI bei erwachsenen Patienten in Deutschland eingeführt. In seiner damaligen Nutzenbewertung hat der G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen für Patienten mit schweren und/oder rekurrenten Krankheitsverläufen von CDI anerkannt. Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes haben sich seitdem in der klinischen Praxis bewährt. Es wurden seit der Einführung etwa 25 000 Patienten in Deutschland behandelt. Gegenstand der heutigen Anhörung ist die Erweiterung der Indikation von Fidaxomicin bei Patienten ab der Geburt bis zum18. Lebensjahr. Wir sind überzeugt, dass Fidaxomicin auch den Kindern einen deutlichen Mehrwert bietet. Im Kindesalter ist eine CDI eine relativ seltene Erkrankung, die vor allem bei längerem Krankenhausaufenthalt auftritt. Die betroffenen Kinder sind sehr vulnerabel. So hatte in unserer Studie fast die Hälfte der Kinder eine onkologische Grunderkrankung. Heilung und Symptombehandlungen sind gerade hier von besonderer Bedeutung. Dennoch gibt es trotz eines großen Behandlungsbedarfes bei Kindern und Jugendlichen nur wenige internationale Studien sowie nur eine einzige internationale Leitlinie, die explizit die Therapie von Kindern mit CDI berücksichtigt. Als Antibiotikatherapie stehen Metronidazol und Vancomycin zur Verfügung. Auch wegen der drastischen Zunahme von Vancomycin-resistenten Keimen ist eine weitere antibiotische Behandlungsoption dringend erforderlich. Die SUNSHINE-Studie ist die erste kontrollierte Studie in der Therapie der CDI bei Kindern und Jugendlichen. Die Herausforderung einer Studie mit Kindern ist die Rekrutierung einer ausreichend großen und konsistenten Patientenpopulation. Für diese Studie benötigten wir drei Jahre, um 150 Patienten einzuschließen. Bisher wurde keiner der beiden gängigen Behandlungsstandards bei Kindern im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie untersucht. In der SUNSHINE-Studie zeigt sich gegenüber Vancomycin, basierend auf den a priori definierten Analysen ein beträchtlicher Zusatznutzen auf dem patientenrelevanten Endpunkt der globalen Heilung. 67 % der Patienten mit Fidaxomicin behandelt versus 46 % in der Vergleichsgruppe erreichten diesen Endpunkt. Das ist ein Unterschied von über 20 %. Dieser beträgt bei Patienten mit schweren und/oder rekurrenten Krankheitsverläufen über 30 %. Zudem war die Zeit bis zum Auftreten der Rekurrenz bei Fidaxomicin verlängert. Unterstützt wird dieses positive Bild durch ein ausgeglichenes Sicherheitsprofil. Allerdings stimmen wir der Vorgehensweise des IQWiG nicht zu, die Gesamtpopulation in weitere kleine Teilpopulationen zu unterteilen. Es besteht die Gefahr, dass durch multiples Testen bei einer kleinen Fallzahl Artefakte auftreten, die einer medizinischen Rationale entbehren. Auch können positive Effekte durch die kleine Stichprobengröße in den Teilpopulationen verdeckt werden. Die positiven Ergebnisse und der beträchtliche Zusatznutzen, besonders bei Patienten mit schweren und/oder rekurrenten Verläufen, sind durch die Auswertung der Gesamtpopulation belegt. Neben diesen klar aus der Studie ableitbaren Vorteilen gegenüber einer Therapie mit Vancomycin möchten wir abschließend auf einen weiteren wichtigen Aspekt des Antibiotikums Fidaxomicin eingehen. Die Zunahme der Antibiotikaresistenzen ist ein hochaktuelles und politisches Thema und sollte deshalb im Verfahren adressiert werden. Fidaxomicin ist ein spezifisches Antibiotikum, das ausschließlich zur Behandlung der CDI zugelassen ist und das sich durch eine hohe Selektivität auszeichnet. Damit leistet Fidaxomicin einen wichtigen Beitrag zur Vermeidung von Antibiotikaresistenzen. Es freut uns sehr, dass Fidaxomicin nun für pädiatrische Patienten zur Verfügung steht. – Wir freuen uns auf die gemeinsame Diskussion und auf Ihre Fragen, zu denen wir gerne Rede und Antwort stehen.

Herzlichen Dank für diese Einführung. Ich habe zunächst zwei Fragen an die Praktiker, an die Kliniker. Es wurde gerade angesprochen: Wir sehen in der Studie SUNSHINE die Effektmodifikation im Endpunkt globale Heilung bei milden Krankheitsverläufen. Wie beurteilen Sie diese Effektmodifikation im klinischen Alltag? In Ihren Stellungnahmen haben Sie zum großen Teil ausgeführt, dass Sie hierfür keine medizinische Rationale sehen. Wie ist das erklärlich? Die zweite Frage steht damit im Zusammenhang. Sind Nebenwirkungen im Bereich der Erkrankungen des Nervensystems, die wir in der Studie gesehen haben, im klinischen Alltag berichtet worden? Vielleicht wäre das ein Einstieg für die Kliniker, um in die Diskussion zu kommen. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann.

Ich fange an, obwohl ich eigentlich nicht anfangen darf, weil das bei uns keine pädiatrischen Patienten sind. Wir haben aus zwei Punkten einen Bezug dazu. Das erste ist, dass Fidaxomicin damals 2013 in der Diskussion für die Erwachsenen besprochen wurde. Es ist weiterhin so, dass speziell die onkologischen Patienten betroffen sind. In der Zulassungsstudie waren 44 % onkologische Patienten, unter anderem bei Stammzellentransplantation. Allerdings weise ich direkt darauf hin, dass Herr Weichert, der zugeschaltet ist, für die Pädiater das wesentlich beschrieben hat. Der wichtige Punkt für uns ist: Wir sind natürlich daran interessiert, dass die 17,8-jährigen nicht anders als die 18,2-jährigen Patienten behandelt werden. Wenn wir Standards für Erwachsene, auch für junge Erwachsene haben, sind wir daran interessiert, dass das auch für Kinder und Jugendliche gilt, wenn es vertretbar ist. Wir haben seitens der Erwachsenen das Dificlir für die schweren Krankheitsverläufe eingeführt. So wird es auch in unseren Leitlinien empfohlen. Die Rückmeldung der Pädiater war, dass die milden Krankheitsverläufe mit den jetzt gängigen Verfahren – Metronidazol oder Vancomycin – ebenfalls gut abgedeckt sind. Wir haben ursprünglich gewollt, dass Metronidazol der korrekte Standard ist, haben dann aber von den Pädiatern gelernt, dass das schlecht schmeckt und es durchaus ein Punkt ist, dass einige Kinder mit Metronidazol oral nicht gut zurechtkommen. Unsere Meinung war, dass wir medizinisch genau wie bei den Erwachsenen eine Trennung bei den Pädiatern, bei den Kindern und Jugendlichen, sehen würden bei, nämlich zwischen milden und schweren Verläufen, und dass der ungedeckte medizinische Bedarf bei den schweren Krankheitsverläufen besteht. – Herr Weichert, Sie dürfen mir widersprechen, wenn Sie das Wort bekommen.

Danke schön. – Herr Weichert bekommt das Wort, um Ihnen zu widersprechen oder zuzustimmen. Bitte schön, Herr Weichert.

Vielen Dank. Ich kann dem eigentlich nur beipflichten und sehe das genauso. Man muss zwischen milden und schweren oder rekurrierenden Krankheitsverläufen unterscheiden. Erst da sehen wir einen Zusatznutzen für Fidaxomicin, vorher eigentlich weniger, muss man sagen. Da sind wir mit dem Metronidazol, was in der Erwachsenenmedizin mehr oder weniger verlassen wurde, aber auch in der Kinderheilkunde mit dem Metronidazol und dem Vancomycin im Vergleich gut bedient. Vielleicht noch ergänzend: Sie hatten eventuelle neurologische Nebenwirkungen von Fidaxomicin angesprochen. Dazu habe ich dieser Studie nichts gefunden. Auch aus anderen Studien ist mir, was neurologische Komplikationen angeht, nichts bekannt. Von daher würde mich interessieren, wo diese Daten herkommen.

Danke schön, Herr Weichert. Dazu kommen wir sicher gleich noch in der Diskussion. – AkdÄ, möchten Sie dazu etwas ausführen? Herr Rascher oder Herr Sauerbruch?

Ich will kurz als Pädiater sagen, dass wir in der Arzneimitteltherapie sehr konservativ sind und Vancomycin bei den milden Verlaufsformen immer noch als Standard sehen, wenn der Erreger nachgewiesen wird, die Klinik beherrschbar ist. Aber – da muss ich den beiden Vorrednern zustimmen – wir haben einen wirklichen Zusatznutzen, ein neues Medikament, wenn es darum geht, schwere Verläufe, gerade bei onkologischen Patienten Stammzelltransplantation zu behandeln. Das Gute bei Fidaxomicin ist, dass die Heilungsrate deutlich besser ist. Das heißt, wir haben keine Rekurrenz. Der Erreger ist wirklich weg. Wir würden das von der AkdÄ so ähnlich sehen, wie das bei den Erwachsenen ist. Für die milden Formen haben wir keinen Zusatznutzen. Da reicht uns Vancomycin. Aber wir haben für die schweren Verlaufsformen und vor allen für die rekurrierenden, wenn wir den Keim nicht wegbekommen, jetzt ein Medikament in der Hand, das einen Zusatznutzen bietet.

Herzlichen Dank, Herr Prof. Rascher. – Herr Dr. Sauerbruch, haben Sie noch etwas zu ergänzen?

Ich glaube, Herr Rascher hat das alles genauso ausgeführt, wie die AkdÄ das sieht. Ich habe nur zwei kleine Bemerkungen: Die Fallzahl in der Studie ist relativ klein, sodass es schwierig ist, hier Subgruppenanalysen zu machen, wie das in der Beurteilung vom IQWiG der Fall ist, die Unterschiede zwischen Jungen und Mädchen. Die zweite Frage schließt an die Diskussion zu den neurologischen Nebenwirkungen an, die wir kurz geführt haben. Ich habe in der Literatur auch nichts gefunden und verstehe von der Substanz her bisher nicht, warum das zu neurologischen Nebenwirkungen führen könnte. Dazu sollte vielleicht der pharmazeutische Unternehmer etwas sagen.

Danke schön. Ich habe jetzt sowieso Herrn Kuhn zu den neurologischen UE, und dann haben wir den pU. Herr Kuhn, bitte.

Ich wollte zu diesem Punkt auch die Frage an den pU richten. Tatsächlich ist es etwas unerwartet, dass neurologische UE auftreten, da Fidaxomicin bei den Kindern und Jugendlichen eigentlich nicht resorbiert werden sollte. Der pU hat in seiner Stellungnahme ausgeführt, dass fünf dieser neun Patienten, die ein neurologisches UE hatten, lediglich Cephalgien, also Kopfschmerzen, hatten. Sie haben aber nicht gesagt, was die restlichen vier unerwünschten Ereignisse waren. Könnten Sie ausführen, was das jeweils für Ereignisse waren, die da aufgetreten sind?

Danke schön, Herr Kuhn. – Wer macht das für den pU? – Herr Ruof.

Herr Kuhn, wie Sie gesagt haben, fünf dieser neun Fälle sind vorübergehende Kopfschmerzen. Das haben wir nachgeschaut. Zu den anderen vier hatten wir keine Information. Wir haben noch einmal nachgeschaut, haben aber keine spezifische Information dazu. Wichtig ist, zu ergänzen: Seitens der EMA wurde das Safety-Profil als insgesamt unauffällig beurteilt, keine weitere Auffälligkeiten im Sinne des Risk Managementplanes, seitens der EMA auch keine Bedenken hinsichtlich der neurologischen Nebenwirkungen. Wie Sie schon sagten, mechanistisch macht es relativ wenig Sinn, da die Substanz im Wesentlichen nicht resorbiert wird. Das ist die Überlegung, die wir dazu hatten.

Danke schön, Herr Prof. Ruof. – Herr Kuhn, ist die Frage damit beantwortet? – Okay. Wunderbar. Weitere Fragen? – Keiner mehr? Sind sich alle schon einig? – Frau Biester.

Ich habe eine Frage dazu, dass in der Studie Symptome hätten erhoben werden sollen. Im SAP und im Protokoll findet sich, dass Signs and Symptoms erhoben werden sollen. Darüber hinaus haben wir aber nichts gefunden. Sie sind in Ihrer Stellungnahme nicht darauf eingegangen. Vielleicht können Sie dazu etwas sagen?

Danke schön, Frau Biester. – PU, bitte.

Frau Biester, wir tragen das ein wenig zurück. Wir hatten in den Nebenwirkungsprofilen die abdominalen Schmerzen. Das ist aus unserer Sicht für die Patienten, für die Kinder, doch eine belastende Geschichte. Das halten wir für ein relevantes Symptom. Wir hätten eher die Frage, wieso das nicht stärker berücksichtigt wurde. Ansonsten ist es so, dass keine weiteren Erhebungen dazu spezifisch durchgeführt wurden. – Vielleicht diese beiden Elemente der Antwort.