Oral hearing: Riociguat (Pulmonal arterielle Hypertonie (Überschreiten 50 Mio € Grenze))

Meine sehr verehrten Damen und Herren, mit immerhin noch 25 Minuten Verspätung herzlich willkommen zu unserer Anhörung im Stellungnahmeverfahren Riociguat, zwei Verfahren, also Doppelverfahren, zum einen im Anwendungsgebiet CTEPH und PAH; die beiden Verfahren D-527 und D-528. Wir haben in beiden Bereichen nach Überschreiten der 50-Millionen-Euro-Grenze Dossierbewertungen des IQWiG vom 10. Juni dieses Jahres, zu denen Stellung genommen haben: jeweils der pharmazeutische Unternehmer, MSD Sharp & Dohme, dann gibt es eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung, der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, und es gibt eine Stellungnahme des vfa. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir heute wie üblich, ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein: Frau Jannowitz, Frau Schmid, Frau Smolka und Herr Weißflog. Als klinische Experten müssten dabei sein: zum einen Herr Privatdozent Dr. Lange und Herr Professor Dr. Rosenkranz für die DGK, Herr Rosenkranz fehlt, ist noch verschollen, aber die DGK ist ja vertreten, Herr Professor Dr. Sauerbruch und Herr Privatdozent Dr. Halank für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, Herr Professor Dr. Leuchte und Herr Professor Dr. Ghofrani für die DGP, und Herr Rasch vom vfa ist immer noch da. Jetzt frage ich: Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, zu den beiden Dossierbewertungen jeweils aus Anlass des Überschreitens der 50-Millionen-Euro-Grenze aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte darzustellen, und dann würden wir in eine Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das? – Herr Weißflog, Sie haben sich zuerst bewegt und gemeldet. Sie haben das Wort, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Danke an dieser Stelle wieder für die Möglichkeit, auf unsere Sicht der Dinge einzugehen. Weil wir uns nicht persönlich in Berlin treffen können, möchte ich Ihnen kurz das Team vorstellen, das heute mit mir in genügendem Abstand im Raum ist. Da haben wir Frau Jannowitz, die bereits maßgeblich an der Dossiererstellung beteiligt war, außerdem Tamara Schmid aus dem Bereich Market Access hier bei MSD, meine Kollegin Wenefrieda Smolka aus der Medizin, und mein Name ist Jan Weißflog; ich koordiniere den Bereich Nutzenbewertung bei MSD. Bei der pulmonalen Hypertonie handelt es sich um eine seltene und für die Patienten sehr belastende Erkrankung der Pulmonalarterien. Riociguat ist als einziger Wirkstoff für zwei Formen der pulmonalen Hypertonie zugelassen, bei der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie, kurz CTEPH, und der pulmonal-arteriellen Hypertonie, PAH. Riociguat hat sich seit der ersten Orphan-Drug-Nutzenbewertung 2014 in der klinischen Praxis bewährt und gehört mittlerweile selbst zum Therapiestandard. Bei CTEPH ist Riociguat seit der Erstbewertung insoweit immer noch die einzige in Deutschland verfügbare zugelassene medikamentöse Therapieoption, und bei PAH ist Riociguat mittlerweile selbst vom G-BA zur zvT bestimmt worden bestimmt worden. Für die Erstbewertung lag uns jeweils nur Teil I der Studien CHEST und PATENT vor. Jetzt können wir jeweils Teil II der Studien vorlegen, sodass es die dargestellte Datenbasis durchaus hergibt, auch unter den Kriterien einer Nutzenbewertung außerhalb der Orphan- Bedingungen valide Ableitungen zum patientenrelevanten Nutzen zu ziehen. Was haben wir also gemacht? Wir sind der Herausforderung gefolgt, 24-Wochen-Daten vorzulegen. Mit unserem analytischen Ansatz der maximalen konservativen Ersetzung im Kontrollarm können wir erstens vergleichende Ergebnisse zum Riociguat über die geforderten 24 Wochen zeigen; zweitens haben wir damit die konservativste Herangehensweise gewählt, um Schadens- und Nutzenendpunkte zu Woche 24 auszuwerten, und drittens können wir zeigen, dass sich die signifikanten Vorteile zu Woche 16 und zwölf aus den Zulassungsstudien auch zu Woche 24 bestätigen. Wir haben dies in unserer Stellungnahme detailliert und auch graphisch beschrieben. Auf die weiteren Punkte aus der IQWiG-Bewertung, vor allem bezüglich der adäquaten Umsetzung der vom G-BA bestimmten zVT, gehen wir sicher in der Diskussion noch ein. Wir haben uns in der Stellungnahme dazu nochmals geäußert. Damit möchte ich es schon zusammenfassen: Für diese Nutzenbewertung von Riociguat haben wir eine neue bewertungsrelevante Evidenz mit neuen Daten und neuen Analysen vorgelegt. Bei CTEPH liegt damit ein intakter 24-Wochen-Riociguatarm vor, und die 24-Wochen-Werte des Kontrollarms wurden maximal konservativ ersetzt. Für die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke und der WHO-Funktionsklasse sind damit die signifikanten Vorteile von Riociguat gegenüber Best-Supportive-Care bei CTEPH zu Woche 16 und 24 belegt. Für die Nutzenbewertung von Riociguat bei PAH liegt ebenfalls ein intakter 24-Wochen-Arm vor. Auch hier wurden die 24-Wochen-Werte des Kontrollarms maximal konservativ ersetzt, und für die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke unter gesundheitsbezogener Lebensqualität sind selbst unter diesen sehr konservativen Annahmen die Vorteile von Riociguat gegenüber der Kontrolle zu Woche 12 und 24 belegt. Das heißt für die Patienten und Patientinnen konkret, dass sich die Krankheitssymptome und die körperliche Leistungsfähigkeit signifikant verbessern und dieser Therapieeffekt über 24 Wochen und darüber hinaus erhalten bleibt. Damit ist der patientenrelevante Nutzen, der sich in den letzten Jahren in der praktischen Therapie von CTEPH und PAH gezeigt hat, auch über bewertungsrelevante Studiendaten belegt. – Vielen Dank. Jetzt freuen wir uns auf die Diskussion mit Ihnen und Ihre Fragen.

Danke schön, Herr Weißflog, für diese Einführung. – Ich will nur fürs Protokoll feststellen, dass Herr Professor Rosenkranz zwischenzeitlich auch zugeschaltet ist. Ich schaue jetzt in die Runde: Wer hat die erste Frage? Wer möchte? – Frau Wieseler, IQWiG, bitte.

Vielen Dank. – Ich würde gern noch einmal auf die Frage der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Indikation CTEPH zurückkommen. Wir hatten in der Dossierbewertung zwei Punkte adressiert. Zum einen ging es um die NO-Donatoren; das scheint nach Ihren Stellungnahmen jetzt weniger relevant zu sein. Aber ein Punkt, der für uns weiterhin offenbleibt, sind die begleitenden physiotherapeutischen Maßnahmen. Sie sind in dieser Indikation ein ganz relevanter Teil von Best-Supportive-Care. Dass das für uns so einen Stellenwert hat, liegt unter anderem an verschiedenen Arbeiten, die aus Ihrem Kreis kommen. Mir liegen zum Beispiel zwei Arbeiten aus dem Jahr 2012 vor, an denen Herr Rosenkranz, Herr Halank und Herr Leuchte beteiligt waren, also durchaus klinische Sachverständige, die wir heute hier in der Runde haben. Aus diesen Arbeiten geht eigentlich hervor, dass die Physiotherapie einen relevanten Effekt zum Beispiel auf die 6-Minuten-Gehstrecke hat, also die körperliche Leistungsfähigkeit der Patienten durchaus zum Positiven beeinflussen kann. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme, dass das der Fall ist, und beschreiben dann, dass Sie die Physiotherapie nicht für einen Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie halten würden, weil dadurch ein Studienergebnis verfälscht werden würde, weil die Physiotherapie sowohl einen Einfluss auf die Patienten im Riociguatarm als auch auf die Patienten im Kontrollarm hätte. Das mag kritisch sein, wenn ich einen Effekt gegen Placebo messen möchte, aber es ist eigentlich genau das, was wir sehen möchten, wenn wir den Zusatznutzen im Vergleich zu dem Therapiestandard beschreiben. Für mich ist die Frage: Ist dieser Effekt, den die Physiotherapie hat, nicht genau das, was wir sehen wollen, was uns in dieser Bewertung des Zusatznutzens interessiert? Warum halten Sie die Physiotherapie – basierend auf Ihren eigenen Ergebnissen – nicht für einen Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie?

Danke schön, Frau Wieseler. – Frau Smolka hat sich dazu gemeldet. Bitte schön, Frau Smolka.

Gemäß den Leitlinien müssen die Patienten vor der Physiotherapie medikamentös bestmöglich behandelt und stabilisiert sein. Das heißt, CTEPH-Patienten benötigen eine Vortherapie mit Riociguat oder, falls es dafür Gründe gibt, eine Off-Label-Therapie. Diese Vortherapien standen vor CHEST nicht zur Verfügung, und Riociguat war noch nicht verfügbar. Die Off-Label-CTEPH-Therapien waren in den letzten drei Monaten vor Randomisierung verboten. So war der Ausschluss von physiotherapeutischen Maßnahmen aus der CHEST-1 leitliniengerecht, und passt zur Umsetzung der vom G-BA festgelegten zVT.

Danke schön. – Jetzt noch einmal Frau Wieseler, dann würde ich gern die Experten fragen. Eben sind namentlich Herr Rosenkranz, Herr Halank und Herr Leuchte adressiert worden. Aber zunächst Frau Wieseler, bitte.

Die Tatsache, dass der Einsatz der Physiotherapie zunächst bei Patienten geschehen soll, die medikamentös stabil eingestellt sind, ist nachvollziehbar, aber das bedeutet immer, medikamentös unter den verfügbaren Therapien stabil eingestellt. Das ist bei der Fragestellung der Nutzenbewertung: Ist das die Best-Supportive-Care? Das heißt, auch der Einsatz der Physiotherapie im Zusammenhang mit der Best-Supportive-Care wäre hier aus unserer Sicht leitliniengerecht. Da können Sie nicht, wenn Sie den Zusatznutzen von Riociguat zeigen möchten, verlangen, dass alle Patienten erst einmal stabil auf Riociguat eingestellt sind. Das ist in der Fragestellung nicht sinnvoll.

Danke schön, Frau Wieseler. – Möchte MSD darauf antworten, oder sollen wir sofort die Experten befragen?

Ich denke, dass die Experten das besser einordnen können.

Okay. Dann fange ich mit den drei eben erwähnten Experten an, die an den Publikationen beteiligt waren, die Frau Wieseler genannt hat. Fangen wir mit Herrn Rosenkranz an, dann Herr Halank und dann Herr Leuchte. Dann können die drei anderen selbstverständlich auch. – Bitte schön, Herr Rosenkranz.

Zunächst einmal einen wunderschönen guten Tag auch von meiner Seite. – Zu dieser Thematik: Ich glaube, aus Patientenversorgungssicht muss man zunächst einmal einen ganz wichtigen Aspekt in den Vordergrund stellen, und das ist, dass Patienten mit Lungenhochdruck eigentlich jedweder Ursache durch körperliche Aktivität viel mehr gefährdet sind. Ich glaube, das ist ein wichtiger Punkt für die Sicherheit, auch im Studienkontext. Warum ist das so? Diese Patienten haben aufgrund der chronischen Nachlasterhöhung des rechten Herzens eine Rechtsherzinsuffizienz, und die kann bei körperlicher Aktivität aggraviert werden. Deshalb hat man in diesem Zusammenhang seither von körperlicher Aktivität abgeraten, sodass das, glaube ich, ein ganz wichtiger Aspekt für das Verständnis ist: Man kann nicht einfach sagen, Best-Supportive-Care, gerade in Abwesenheit von medikamentösen Therapieoptionen, das machen wir eben so mit. Das ist grundsätzlich als gefährlich anzusehen. Wir haben bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie zunächst gelernt, dass, wenn die Patienten einmal gut eingestellt sind, man, wenn man so will, die Folgen einer chronischen Rechtsherzinsuffizienz, nämlich die Dekonditionierung, die dem dann folgt, ganz gut beeinflussen kann, indem man die Patienten zusätzlich einem wohldosierten Training zuführt, sodass es aus meiner Sicht nicht legitim wäre und aus Sicherheitsaspekten sogar absolut davon abzuraten ist, solche Patienten unkritisch einem körperlichen Training zuzuführen, solange sie nicht optimal behandelt sind. Im Kontext der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie hätten wir als potenzielle Therapieoption die Operation, danach Training, okay. Wir hätten heutzutage auch die Intervention, BPA, auch da anschließend Training im Kontext der medikamentösen Therapie, okay. Wenn die Patienten einmal gut eingestellt sind, ist das ein Konzept, das man verfolgen kann. Im Jahre 2012 hat man das untersucht, einmal bei Patienten mit PAH, dann aber auch bei Patienten mit CTEPH, die zu diesem Zeitpunkt in Abwesenheit zugelassener Therapien zum größten Teil Off Label mit anderen pulmonalen Hypertoniemedikamenten behandelt waren. Ich glaube, der Sicherheitsaspekt ist hier ein ganz wichtiger. Im Studienkontext muss man sagen, hätte man innerhalb dieses Zeitraumes ein Trainingskonzept erlaubt – das ist vorhin angesprochen worden –, verfälscht man damit sein Studienergebnis, weil man gleichzeitig eine zweite Intervention hat, sodass es aus meiner Sicht für diesen zeitlichen Rahmen der Studienteilnahme völlig legitim und auch alternativlos ist, ein Medikament gegen Placebo zu testen. Im Anschluss an die Studie kann man Trainingsprogramme erlauben. Aber ich glaube, dass der Sicherheitsaspekt ein ganz wichtiger und wahrscheinlich sogar der entscheidende für diese Frage ist. Nur zum Verständnis: Die Patienten sind schwerkrank, sie sind gefährdet, Rechtsherz zu dekompensieren, wenn wir sie unkritisch einem Trainingskonzept zuführen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Rosenkranz. – Ergänzend vielleicht Herr Halank und Herr Leuchte, dann habe ich Herrn Marx auf der Fragestellerliste. Haben Sie noch etwas zu ergänzen, Herr Dr. Halank? – Offenbar nicht. Ich sehe ihn auch nicht. – Herr Leuchte vielleicht?

Nein, ich glaube, den Ausführungen von Herrn Rosenkranz gibt es nicht viel hinzuzufügen. Tatsächlich ist die Sequenz, die das entscheidend macht, dass die Patienten optimal medikamentös behandelt sein müssen, bevor sie eine körperliche Belastung eingehen dürfen. Ich glaube, das ist ein ganz wesentlicher Punkt, insbesondere im klinischen Setting. Das ist tatsächlich die Voraussetzung für eine physikalische Unterstützung jedweder Art. Wir haben bis vor gar nicht allzu langer Zeit die Patienten mehr oder minder ins Bett und auf die Couch verfrachtet, weil wir sagten ihr müsst jegliche Überlastung vermeiden. Es gab und gibt immer mehr neue Daten zu dieser rehabilitativen Therapie; das ist richtig. In dem Kontext ist es entscheidend, zu wissen, dass wir im letzten Jahrzehnt eine medikamentöse Weiterentwicklung hatten, sodass sich unser Paradigma, dass wir gesagt haben, körperliche Ruhe ist das Entscheidende, dadurch geändert hat, dass wir medikamentöse Therapien einsetzen können, dass die Patienten überhaupt eine relevante körperliche Belastung eingehen können und nicht drohen, Rechtsherz zu dekompensieren.

Ganz herzlichen Dank. – Dann direkt dazu Herr Marx vom GKV-SV.

Vielen Dank. – Meine Frage dazu ist ganz konkret, dass Sie jetzt wegen der Gefahr der Rechtsherzdekompensation das Training so stark kritisiert haben. Inwiefern ist eine Physiotherapie in der Form als belastendes Training zu sehen, und inwiefern ist das vielleicht als eine Abgrenzung zu sehen? Könnten Sie darauf bitte noch eingehen? Eine weitere Frage ist: Wenn die Gefahr zur Dekompensation derart groß ist, inwiefern ist dann die Erhebung der 6-Minuten-Gehstrecke zu bewerten? Ist es nicht auch eine Gefahr für die Patienten, sie überhaupt gehen zu lassen?

Danke schön, Herr Marx. – Wer möchte, wer winkt? – Herr Professor Ghofrani, bitte.

Kurz ergänzend zu dem, was bisher gesagt wurde und auch zur Frage von Herrn Marx: Im Nachgang dessen, was Herr Rosenkranz und Herr Leuchte gesagt haben, möchte ich auch zu bedenken geben, dass in den internationalen Leitlinien die Bewegungs- und Physiotherapie unter kontrollierten Bedingungen aufgeführt ist. Wie Herr Rosenkranz gesagt hat, ist das nicht eine alltägliche körperliche Belastung oder auch eine Erwähnung des 6-Minuten-Gehtestes, welche keine physikalische Therapie bzw. keine Rehabilitation oder Rekonditionierungstherapie meinten, sondern es ist ein Kurzzeittest unter medizinischer Observierung. Die Evidenzlage, selbst in den aktuellsten Leitlinien für die Trainings- und Rehabilitationstherapie, ist in allen Fällen niedriger als die Evidenzlage für die auf der Basis der randomisierten placebokontrollierten Studien zugelassenen Medikamente. Es ist eine in der Community mittlerweile quasi akzeptierte supportive Therapie, die aber nach wie vor untersucht werden muss. Insbesondere greift sie nicht in die Pathophysiologie der Erkrankung ein, wie es Herr Rosenkranz erwähnt hat. Dafür gibt es überhaupt noch keinen Nachweis. Was sie tut, ist, diese chronisch dekonditionierten Patienten zu rekonditionieren, und zwar bezüglich der Ausschöpfung der kardiopulmonalen Reserve, die die pulmonale Hypertonie noch zulässt; das Ganze aber unter kontrollierten Bedingungen. Dafür werden die in den hoffentlich spezialisierten Zentren entsprechend trainiert. Es ist leider auch nicht immer der Fall, dass diese Trainingstherapie von spezialisierten Zentren angeboten wird. Dazu kann vielleicht Herr Thimm noch Stellung nehmen. Zusätzlich zur Frage von Herrn Marx: Der 6-Minuten-Gehtest ist eine submaximale Belastung, die – so ist es auch in den ATS-Guidelines beschrieben – in einer entsprechend abgemessenen Strecke unter medizinischer Observierung durchgeführt wird, submaximal deshalb, um genau das, was Sie angesprochen haben, Herr Marx, zu vermeiden, nämlich, dass die Patienten über ihre Leistungsgrenze hinausgehen. Während dieses Tests werden regelmäßig Fragen an die Patienten gestellt, wie sie sich fühlen und auf welchem Belastungsgrad nach der Borg-Skala sie sich gerade befinden. Der Test wird entweder vom Patienten beim Erreichen von Maximalsymptomen oder durch den Supervisor des Testes abgebrochen. Man misst während des Testes diskontinuierlich die Sättigung und die Pulsrate. Auch das erhöht die medizinische Sicherheit, ist aber nicht vergleichbar mit den alltäglichen Belastungen oder einer kontrollierten Trainingstherapie.

Danke schön, Herr Ghofrani, für diese Erläuterungen. – Sonst noch jemand von den Klinikern dazu? – Ich sehe keinen mehr. Dann Frau Teupen, dann Herr Mayer vom GKV-SV. – Zunächst Frau Teupen, bitte.

Vielen Dank. – Vielleicht noch eine Frage zur Physiotherapie: Wir haben die ASV zur PAH beschlossen. Ein Qualitätskriterium dabei ist, dass es eine Kooperation mit physiotherapeutischen Einrichtungen geben muss. Ich bin ein wenig irritiert, weil ich eigentlich die Physiotherapie als die Profession ansehe, die ihr Handwerk versteht und durchaus mit den Patienten nicht ein reines Trainingsprogramm macht, sondern es geht hier um Mobilisation. Es kann auch um Atemtraining gehen. Das sind sehr verschiedene Module. Habe ich eben etwas falsch verstanden? Ich denke schon, dass das bei den Patienten eigentlich zum Standard gehören sollte. Sie sehen mich etwas verwirrt, muss ich sagen. – Aber vielleicht war es nur ein Kommentar.