Oral hearing: Tisagenlecleucel (Neubewertung nach Fristablauf: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Mit etwas Verspätung, aber ohne schuldhaftes Zögern sind wir wieder im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich begrüße all diejenigen, die bei der vorangegangenen Anhörung, die zehn Minuten länger gedauert hat, noch nicht anwesend waren. Wir sprechen wieder über Kymriah, Nutzenbewertung nach Fristablauf, jetzt diffus großzelliges B-Zell-Lymphom bei Erwachsenen, nachdem wir uns eben mit Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen bis 25 Jahre beschäftigt haben. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. Juli dieses Jahres, die Ihnen vorliegt und zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Novartis Pharma GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die GLA, dann Bluebird Bio Germany GmbH, Celgene GmbH, Gilead Sciences GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Roche Pharma AG und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss leider, weil wir ein Wortprotokoll führen, erneut die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind anwesend Frau Dr. Jaeschke, Frau Dr. Reinhard, Frau Dr. Schmidt und Frau Schwarz, von den Klinikern ist Herr Professor Wörmann noch da, neu sind Herr Professor Dr. Borchmann und Herr Professor Lenz, beide für die DGHO. Dann haben wir Frau Dr. Rancea für Bluebird; ist sie da? Sie fehlt noch, die müsste schreien, wenn sie irgendwann kommt, sonst beobachten wir den Chat. Frau Hofmann-Xu und Frau Schmidt von Celgene, für Gilead Frau Dambacher und Herr Dr. Finzsch, ja, Frau Leisten und Herr Tomeczkowski von Janssen, Herr Dr. Kaskel und Frau Koeppel von MSD, Frau Dr. Freigofas und Herr Dr. Weiland von Roche, ja. Die Herren Rasch und Werner vom vfa sind auch immer noch da. – Ganz herzlichen Dank. Dann müssen wir nur noch nach Frau Rancea und Frau Dr. Freigofas schauen, Frau Freigofas ist da, okay; dann haben wir das auch. – Dann würde ich zunächst dem pU die Möglichkeit geben – Sie haben es eben für die Kinder schon getan –, kurz aus Ihrer Sicht auf die wesentlichen Punkte einzugehen und im Anschluss an Ihren Vortrag kommen wir zur Frage-und-Antwort-Runde, die wir eben schon für die Kinder hatten. – Wer macht das bei Ihnen? Frau Schmidt beginnt wieder. – Frau Dr. Schmidt, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit zu einer Einleitung. Ganz kurz möchte ich das Team vorstellen: Zum einen haben wir Frau Schwarz, die für die Dossiers verantwortlich ist, und zum anderen Frau Reinhard und Frau Jaeschke, die für die klinischen Studien verantwortlich sind. Heute geht es um die gewachsene Evidenzlage von Kymriah, und zwar die Indikation des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms, kurz DLBCL. Wir haben entsprechend der Auflagen weitere Datenschnitte eingereicht und aus der Zulassungsstudie eine längere Beobachtungsdauer der Patienten, und zwar von mehr als drei Jahren, und wir haben andererseits zusätzliche Daten aus den Registern, welche die Ergebnisse in der Regelversorgung abbilden. Ich möchte gerne zwei Fragen beleuchten. Bei der ersten geht es um die längere Beobachtungsdauer. Gibt es weitere Erkenntnisse für das kurative Potenzial von Kymriah bei der DLBCL? Das Zweite beschäftigt sich mit den zusätzlichen Daten aus der Regelversorgung: Wie bewährt sich Kymriah im Versorgungsalltag? Zu Frage 1: Welche Erkenntnisse haben wir aufgrund der längeren Beobachtungsdauer für das kurative Potenzial? In der JULIET-Studie, in der Zulassungsstudie, wurden Patienten mit dem DLBCL eingeschlossen, und diese eingeschlossenen Patienten hatten mindestens zwei, meist mehrere erfolglose Therapieversuche hinter sich. Das heißt, sie gelten als refraktär oder haben erneut rezidiviert. Mit den bisher verfügbaren Therapien sind nach zwei Jahren noch ungefähr 14 Prozent der Patienten am Leben. Es gibt nun zwei wichtige Aspekte: Erstens. Mit Kymriah sind nach einer Beobachtungszeit von insgesamt drei Jahren noch mindestens 33 Prozent der Patienten am Leben. Der zweite wichtige Aspekt ist: Unabhängig von Population und Endpunkt zeigen sich konstant stabile Wirksamkeitsraten ab zwei Jahren nach der Kymriah-Infusion, und aufgrund dieser anhaltenden Plateaubildung über die Zeit ist von einem typischen Kurvenverlauf von kurativen Therapien zu sprechen, also von einer echten kurativen Perspektive. Zur Frage 2: Es geht um die größere Datenbreite. Wie bewährt sich Kymriah in der Regelversorgung in den Anwendungszentren? Hier haben wir zusätzlich zu den Studiendaten auch Daten aus dem amerikanischen und dem europäischen Register. Wir können also Daten aus der Regelversorgung in den Anwendungszentren mit den Daten aus den Studienzentren vergleichen. Dabei zeigt sich einheitlich: Die Gesamtüberlebensrate ist vergleichbar hoch, die Zahl der Patienten, die ansprechen, ist vergleichbar breit, und das Ansprechen, gemessen an der Anzahl der Komplettremission, ist vergleichbar tief. Das weist insgesamt darauf hin, dass eine sichere und wirksame Anwendung nicht nur in den Studienzentren, sondern auch in den Anwendungszentren in der Regelversorgung gewährleistet ist. Zusammenfassend: Die zunehmende Erfahrung aus den Studienverläufen, die Ausbildung eines echten Plateaus und die systematische Erfassung aus dem Versorgungsalltag gibt uns also immer mehr Sicherheit, dass wir von einer Therapie mit einer kurativen Perspektive sprechen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Schmidt, für diese Einführung. Ich schaue in die Runde: Fragen? – Herr Lorenz von der Fachberatung Medizin und dann Herr Jantschak. – Bitte schön, Herr Lorenz.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage zu dem Datenschnitt, der im Rahmen der Stellungnahme nachgereicht wurde. Wir haben jetzt einen Datenschnitt vom 20. Februar 2020. Ein Studienbericht liegt noch nicht vor, aber Sie haben die Tabellen mit den Endpunkten nachgereicht. Wir haben alle durchgesehen, und uns ist aufgefallen, dass der Endpunkt Gesamtansprechen, also ORR, in den Tabellen nicht enthalten ist. Wir waren uns nicht ganz sicher, warum, ob sich daran nichts geändert hat, weil das Ansprechen relativ bald nach der Therapie ist. Vielleicht könnten Sie dazu noch etwas ausführen. Zu dem Datenschnitt hätte ich noch einen zweiten Punkt, und zwar ist uns aufgefallen, dass der Datenschnitt, der mit dem Dossier eingegangen ist – – Der ist vom 1. Juli 2019, der neue Datenschnitt ungefähr sieben Monate später, vom 20. Februar 2020. Bei den unerwünschten Ereignissen ist uns aufgefallen, dass es zwischen dem im Dossier eingereichten Datenschnitt und dem neuen leichte Unterschiede gibt. Vor allem betrifft es die unerwünschten Ereignisse bis Monat 12. Das hat uns etwas gewundert, weil der letzte Patient, der schon am 2. November 2017 eingereicht wurde, zum Datenschnitt des 1. Juli 2019 eigentlich schon länger als zwölf Monate nachbeobachtet sein müsste. Wir konnten uns diese kleinen Abweichungen nicht erklären. Ich kann Ihnen ein Beispiel nennen. Für CTCAE Grad 3/4 hatten wir in der Nutzenbewertung 50 Prozent, in den nachgereichten Unterlagen 51 Prozent. Bei der Erkrankung des Gastrointestinaltrakts haben wir ab Studienwoche 9 bis Studienmonat 12 in der Nutzenbewertung 31 Prozent und in den nachgereichten Unterlagen 19 Prozent. Wenn Sie zu den beiden Punkten Stellung nehmen könnten, wäre das schön.

Herzlichen Dank für diese Frage, Herr Lorenz. – Frau Schwarz antwortet.

Ich habe eine Reihe von Fragen mitgenommen und versuche, die nach und nach zu beantworten. Das Erste war: Sie haben den Datenschnitt Februar 2020 erwähnt. Das ist ein Datenschnitt, der von der EMA beauflagt ist – das ist auch in der Auflage zu sehen –, und zwar ist der für November einzureichen. Den reichen wir auch im November ein, wozu es dann auch einen Studienbericht gibt, aber es war uns wichtig, dass Sie die Daten schon vorab haben. Deshalb haben wir Ihnen die nachgereicht. Wir mussten natürlich priorisieren, damit wir alle relevanten Informationen einreichen können, und wir haben gesagt, wir reichen sie für die Endpunkte ein, die patientenrelevant sind. Das war der Fokus. Wir haben natürlich auch die Daten für ORR, und genau wie alle anderen Endpunkte bestätigen sie die Daten, die wir schon im früheren Datenschnitt gesehen haben, und das ist bei allen Endpunkten. Genauso ist es bei den Nebenwirkungen, wenn es kleinere Unterschiede gibt. Grundsätzlich ist es so, unabhängig von Nebenwirkungen, ORR, OS oder anderen Endpunkten bleibt der Effekt gleich. Uns war es wichtig, dass Sie auch den neuesten Datenschnitt haben.

Danke schön, Frau Schwarz. – Herr Lorenz, Nachfrage, oder ist das okay so?

Wie es zu den Abweichungen in den unerwünschten Ereignissen kommt, ist uns nicht ganz klar, aber die Nachfrage zu ORR ist auf jeden Fall geklärt.

Okay, danke schön. – Dann habe ich Herrn Jantschak.

Ich habe eine Frage an die Praktiker. Uns sind die Daten aus der SCHOLAR-1-Studie bekannt. Nach zwei Jahren waren ungefähr noch 14 Prozent der Patienten nach einer Salvage-Therapie am Leben. In der ZUMA-1-Studie unter Axicaptagen – das haben wir im Rahmen der Nutzenbewertung auch diskutiert – waren es ungefähr 50 Prozent, und in der JULIET-Studie mit Tisagenlecleucel sind es ungefähr 30 Prozent. Würden Sie aus den Daten ableiten, dass Axicabtagen in der vorliegenden Behandlungssituation wirksamer ist als Tisagenlecleucel?

Danke schön, Herr Jantschak. – Herr Professor Wörmann hat sich gemeldet.

Vielleicht fange ich zunächst an. Sie hatten schon die Überleitung gemacht, Herr Hecken, dass wir jetzt zu den Erwachsenen kommen. Ja, das ist zum einen so, wir kommen zu den Erwachsenen, aber wir kommen auch zu einem ganz anderen Krankheitsbild. Hier geht es um DLBCL und nicht um die akute lymphatische Leukämie. Sie sehen an den Kurven, dass insgesamt das Niveau der Langzeitüberleber niedriger ist, die Hälfte von denen beträgt, was wir vorhin bei der akuten lymphatischen Leukämie diskutiert und auch in Deutschland beobachtet haben. Das heißt, wir haben hier schon eine etwas unterschiedliche Situation. Weil wir hier ein älteres Patientenkollkektiv haben, haben wir auch mit anderen Nebenwirkungen zu tun. Die Frage ist boshaft, Herr Jantschak. Wahrscheinlich sollten wir die an Gilead richten, wenn Sie noch heil nach Hause kommen wollen, ob wir aus den indirekten Daten einen Vergleich über die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen ziehen können. Ich würde vielleicht an meine beiden Kollegen weitergeben. Ich glaube zum jetzigen Zeitpunkt, die meisten der Kliniken, die Verträge haben, haben Verträge mit beiden Anbietern, aber nicht deshalb, weil sie Unterschiede in der Wirksamkeit haben, sondern weil die Logistik in beiden eine etwas andere ist und man immer denjenigen nimmt, bei dem man am ehesten das Präparat bekommt. Ich glaube, Herr Borchmann und Herr Lenz sind genau die, die damit die meisten Erfahrungen bei den Lymphompatienten haben.

Danke schön. – Dann fangen wir mit Herrn Professor Borchmann an, den sehe ich vor mir. Herr Borchmann, beginnen Sie, und dann machen wir mit Herrn Professor Lenz weiter.

Ich kann nur bestätigen, was Herr Wörmann gerade gesagt hat. Die Datenlage reicht aus meiner Sicht auf keinen Fall aus, um die Präparate miteinander zu vergleichen. Dafür war das Studiendesign ganz praktisch von den Studien her zu unterschiedlich. Die Frage ist dringlich, die da auf den Tisch kommt, die interessiert uns natürlich auch sehr; das muss ich zugeben. Aber die ist aus diesen vorliegenden Daten nicht zu beantworten. Was die 14 Prozent betrifft: In der SCHOLAR-Analyse muss man sagen, dass das der Sockel ist, also um 10 Prozent, den wir in allen Daten sehen, die es gibt. Das ist etwas verwunderlich, weil wir immer sagen: Das ist eine natürliche Erkrankung, auf jeden Fall tödlich. Aber da können Sie wirklich schauen, wo Sie wollen: Auswertungen völlig egal, Register, Studien. Wir haben einen 10-Prozent-Sockel im Überleben, und das ist das, was man da sieht. Alles, was weit davon entfernt ist, ob das nun 33 oder 50 ist, ist anders als das, was wir mit dem bisherigen Standard hatten. Das ist das Einzige, was ich an der Stelle aus den Daten schlussfolgern würde.

Danke schön, Herr Professor Borchmann. – Herr Professor Lenz.

Ich kann mich dem Vorgesagten von Herrn Wörmann und Herrn Borchmann komplett anschließen. Ich glaube, man kann momentan keine Querverweise machen. Ich möchte nicht alles wiederholen, was schon gesagt wurde. Wie gesagt, ich kann mich zu 100 Prozent anschließen. Wir wissen momentan nicht, wenn es überhaupt Unterschiede gibt, welches das beste Präparat ist, aber es ist ganz klar so, dass die CAR-T-Zellen ein deutlich höheres kuratives Potenzial haben als das, was wir sonst in diesen Situationen machen können. Aber, wie gesagt, das wurde schon sehr schön von Herrn Borchmann dargestellt.

Danke schön, Herr Professor Lenz. – Herr Jantschak, war das jetzt Ihre Frage oder haben Sie eine Nachfrage?

Eine Nachfrage hätte ich noch bezogen auf die unerwünschten Ereignisse. Gibt es dort zwischen den beiden Wirkstoffen Unterschiede in der Praxis? Ist das eine möglicherweise mit mehr Nebenwirkungen behaftet als das andere? Es ist ja doch ein anderer CAR-Vektor verwendet worden.

Wer möchte? – Rechts vergleichend, empirisch vergleichend, gefühlsmäßig vergleichend, wie auch immer. – Herr Wörmann. Sie wiederholen Ihre Aussage zum Überleben und zu der Frage, die beiden pU sollen doch Stellung nehmen, wessen Produkt besser ist, und dann haben wir eine schöne Antwort. – Herr Wörmann, bitte.

Vielen Dank für meine Antwort. – Ich glaube, das Wichtige hier ist: Nein, wir haben diese Daten nicht. Man kann auch für das Protokoll hinterlegen, dass wir diese Unterschiede nicht sehen. Selbstverständlich, Sie haben völlig recht, es gibt Unterschiede im Vektor. Aber von dem Nebenwirkungsspektrum her sehen wir den Unterschied nicht. Jetzt kann ich vielleicht noch an das anknüpfen, was wir eben bei der ALL diskutiert haben. Ich glaube, die wichtigere Veränderung im Umgang mit den Nebenwirkungen ist die Expertise der behandelnden Kliniker. – Herr Borchmann nickt höflicherweise schon dazu. Vielleicht können Sie die Antwort deutlicher machen, wenn es Ihnen recht ist, Herr Hecken.