Oral hearing: Tisagenlecleucel (Neubewertung nach Fristablauf: Akute lymphatische B-Zell-Leukämie)

Sehr geehrte Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses nach der Mittagspause. Wir sind im § 35a-Verfahren, ein Orphan-Bewertungsverfahren, erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf für Kymriah, jetzt Anwendungsgebiet Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene bis zu 25 Jahren mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. Juli 2020, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Novartis Pharma, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, dann MSD Sharp & Dohme, Amgen GmbH, Bluebird Bio GmbH, Gilead Sciences GmbH und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit kontrollieren. Für Novartis Pharma sind gemeldet: Frau Dr. Jaeschke, Frau Dr. Reinhard, Frau Dr. Schmidt und Frau Schwarz. Dann müssten als Kliniker da sein: Herr Professor Wörmann, der uns schon den ganzen Vormittag begleitet hat, weil es draußen so warm ist, Herr Professor Bader und Frau Professor Rössig; trotz Sprechstunde herzlichen Dank, Frau Rössig, dass Sie teilnehmen. Für MSD müssten da sein: Herr Dr. Kaskel und Frau Koeppel, für Gilead Frau Dambacher und Herr Dr. Finzsch, für Amgen Frau Lebioda und Herr Schwarz, für den Verband forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Werner und Herr Dr. Rasch. Dann müssten alle da sein, oder ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben – wir machen gleich noch die Erwachsenen – zu der ersten Bewertung Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte darzustellen. Dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Schmidt.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit einer Einleitung. Ich möchte vorab kurz das Team vorstellen. Frau Schwarz ist für die Dossiers zuständig, und Frau Jaeschke und Frau Reinhard sind für die klinischen Studien zuständig. Heute geht es um die weiterentwickelte Datenlage von Kymriah bei der akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern und Jugendlichen. Wir haben nun aus verschiedenen Quellen eine Reihe von zusätzlichen Daten zur Wirkweise von Kymriah in dieser Indikation gewonnen. Das ist zum einen, dass wir aus der Zulassungsstudie eine längere Beobachtungsdauer haben; wir sprechen hier von einem Zeitraum von über drei Jahren. Zum Zweiten haben wir Daten aus einer weiteren Quelle, und zwar aus den Registern, welche die Anwendung in der Regelversorgung erfassen, und zum Dritten haben wir Vergleichsdaten zu anderen Therapien, und zwar auf patientenindividueller Ebene. Ich möchte gerne zwei Fragen beleuchten. Die erste dreht sich um die gewachsene Evidenzlage und den Datenzuwachs. Gibt es aus dieser gewachsenen Datenmenge weitere Erkenntnisse für eine kurative Perspektive für die Kinder und Jugendlichen? Die zweite Frage dreht sich darum, wie sich Kymriah im Vergleich zu anderen therapeutischen Vorgehensweisen darstellt. Bevor ich auf die zwei Fragen eingehe, eine kurze Anmerkung zur Studiendurchführung: Wir haben die Hinweise des G-BA aus der Nutzenbewertung sehr sorgfältig aufgenommen und deshalb den Studienverlauf von der Rekrutierung bis zur SAP-Erstellung und auch die Interaktion mit den Behörden detailliert nachvollzogen und in der Stellungnahme dargestellt. Nun zu den beiden Fragen: Frage eins: Gibt es aufgrund der gewachsenen Datenmenge weitere Erkenntnisse zum kurativen Potenzial? Wir haben es hier mit jungen Patienten im Anwendungsgebiet für Kymriah zu tun, die in einer bisher ausweglosen Therapiesituation sind. Sie haben die akute lymphatische Leukämie; diese wurde mehrfach erfolglos behandelt. Sie haben den zweiten oder dritten Rückfall, und ihre Lebenserwartung beträgt wenige Wochen bis Monate. Nun haben wir Daten aus einer längeren Beobachtungsdauer der klinischen Studie, und diese zeigen die kurative Perspektive für Kymriah: Nach über drei Jahren sind noch mehr als die Hälfte der Patienten am Leben. Der Kurvenverlauf der Überlebenskurve zeigt ein stabiles Plateau im dritten Jahr. Auch das rezidivfreie Überleben zeigt ein Plateau im dritten Jahr. Das heißt, wir sehen über die Auswertungen einen konsistenten Kurvenverlauf über die Jahre, und dies bestätigt, dass sich ein echtes Plateau gebildet hat. Die Daten sind reif, sodass wir von einer kurativen Perspektive sprechen. Wir haben auch Daten aus den Registern, aus der Regelversorgung, und diese Daten zeigen zwei Dinge: Erstens bestätigen sie die Ergebnisse aus den Studien zur beeindruckenden Wirksamkeit, und zweitens belegen sie, dass in der Regelversorgung in den Anwendungszentren Kymriah genauso sicher und gezielt eingesetzt wird wie in den Studienzentren. Abschließend noch die zweite Frage, wie sich Kymriah im Vergleich zu anderen Therapien darstellt: Da ist die Situation so, dass Kinder in dieser Therapiesituation bislang, wenn überhaupt, nur mit einer Stammzelltransplantation eine Chance auf Kuration hatten, und für diesen Therapiepfad ist ein komplettes Ansprechen notwendig. Dieses kann durch Blinatumomab erreicht werden. Wir haben Kymriah mit diesem Therapiepfad verglichen, und zwar basierend auf patientenindividuellen Daten. Dabei zeigt sich, dass Kymriah die deutlich vorteilhaftere Therapie ist. Präzise gesagt: Die Überlebenswahrscheinlichkeit ist mit einer Hazard Ratio von um die 0,4 für die ITT-Population mindestens doppelt so hoch und für die Patienten, die zur Infusion gekommen sind, mindestens vierfach so hoch. Wir haben also Erkenntnisse, wenn wir zusammenfassen, aus der längeren Beobachtungsdauer der Studien und aus den zusätzlichen Erfahrungen in der Regelversorgung. Die Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Kymriah zum einen in den Anwendungszentren genauso sicher und wirkungsvoll angewendet wird wie in den Studienzentren. Aufgrund des längeren Beobachtungsverlaufs und des Kurvenverlaufs über die Zeit sehen wir, dass sich ein echtes Plateau gebildet hat. Die Daten sind reif und geben uns die Sicherheit, über eine kurative Perspektive zu sprechen. Der Vergleich mit dem einzigen alternativen Therapiepfad zeigt, wie diese Perspektive eingeordnet werden kann. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Schmidt, für diese Einführung. Ich habe eine Frage an Sie als pharmazeutischen Unternehmer und dann eine Frage an die Kliniker. Sie haben in Ihrer Stellungnahme in Bezug auf den indirekten Vergleich ausgeführt, dass mit den ausgewählten Confoundern die wesentlichen Einflussgrößen berücksichtigt worden seien. Dabei wurde jedoch eine Adjustierung für Remissionsdauern nach erstem Ansprechen der Anteil der Patienten mit Blastenzahl > 50 Prozent sowie für Patienten mit extramedullärer Erkrankung durch den pharmazeutischen Unternehmer als nicht erforderlich angesehen. Können Sie uns ein wenig zu der dahinterliegenden Ratio sagen, weil das doch sicher erklärungsbedürftig ist? Eine zweite Frage an die Kliniker: In den Stellungnahmen wird mehr oder weniger deutlich ausgesprochen, dass es hinsichtlich der optimalen Positionierung für CAR-T-Zellen im Therapiealgorithmus für Kinder und Jugendliche mit rezidivierter oder refraktärer ALL noch weiterhin Unklarheiten gebe. Wo ist die Positionierung? Was ist der Stellenwert dieser Option? Können Sie uns vielleicht doch Einschätzungen diesbezüglich geben? Aber zunächst würde mich der indirekte Vergleich interessieren. – Frau Schwarz und Frau Jaeschke haben sich dazu gemeldet. Bitte schön, Frau Schwarz.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Sie haben den indirekten Vergleich angesprochen. Um vielleicht einmal kurz auszuholen: Wir haben einen Vergleich basierend auf aggregierten und patientenindividuellen Daten für die Stammzelltransplantation, die angestrebt wird, mit Blinatumomab eingereicht. Es handelt sich um ähnliche Patienten, vergleichbare Patienten. Das sind austherapierte Patienten, rezidive, refraktäre Patienten, die mehrere Therapien hinter sich haben. Wir haben sowohl den aggregierten und auch den naiven Vergleich gemacht, den adjustierten Vergleich. Konkret sieht man im naiven Vergleich, dass es 0,39 des Hazard Ratio ist, und bei den adjustierten ist es 0,44. Also 0,39 versus 0,44, sehr ähnlich, es dreht sich immer um die 0,4, in der ITT-Population und bei der FAS sogar um die 0,25, sprich: In der ITT-Population sprechen wir von einem Unterschied um das Doppelte, und bei der FAS, sprich: die Patienten, die zu Infusionen kommen, sogar um das Vierfache. Herr Hecken, Sie haben die Confounder angesprochen. Wir haben bisher für das Alter adjustiert, vorherige Stammzelltransplantation, Anzahl der Rezidive und Refraktärität zur letzten Therapie. Die vier Faktoren, die Sie genannt haben, einmal die Remissionsdauer nach erstem Ansprechen – – Ein Teil der Patienten mit Blasten über 50, extramedulläre Erkrankung, und es gab auch noch einen Hinweis für die Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten; auf die würden wir kurz eingehen. Bevor ich an meine Kollegin weitergebe, die das aus medizinischer Sicht erklären kann, würde ich gern zur Blastenzahl etwas sagen. Auf aggregierter Ebene konnten wir für Blastenanzahl adjustieren. Es ist eine Sensitivitätsanalyse, und die ist in dem Bericht, den wir im Modul V eingereicht haben. Man sieht, dass dort die Blastenanzahl keinen Unterschied macht. Der Vorteil bei der ITT-Population zum Beispiel bleibt immer noch um das Vierfache. Das spricht dafür – – Man sieht auch in den Patientencharakteristika, auf die Frau Jaeschke gleich eingeht, dass die Blastenzahlen in beiden Studien sehr ähnlich sind. Dann würde ich an Frau Jaeschke übergeben, die auf die weiteren Faktoren noch eingehen würde.

Ja, gerne. Danke. Also. Blasten sind in Modul V, wenn ich das jetzt richtig gesehen habe.

Ja, richtig.

Danke. – Frau Jaeschke.

Ich würde gerne noch einmal auf die genannten Punkte zu sprechen kommen. Diese Charakteristika sind sicherlich wichtige prognostische Faktoren, die aber in dem betrachteten Anwendungsgebiet vielleicht eine etwas untergeordnetere Rolle spielen. Ich gehe es noch einmal der Reihe nach durch: Wir haben zum einen die extramedulläre Erkrankung. Da war es tatsächlich so, dass in beiden Studien, sowohl in der Blinatumomab-Studie als auch in der ELIANA-Studie, isolierte extramedulläre Rezidive ausgeschlossen waren. Deshalb haben wir sie nicht weiter betrachtet. Die Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten waren in der Blinatumomab-Studie ebenfalls ausgeschlossen. Sie konnten unter bestimmten Bedingungen in der ELIANA-Studie mit eingeschlossen werden. Das ist tatsächlich aber nur für zwei Patienten der Fall gewesen. Das heißt, wir vertreten die Annahme, dass diese zwei Patienten für eine solche Auswertung eher zu vernachlässigen sind. Ein sicherlich interessanter Punkt ist die Remissionsdauer nach dem ersten Ansprechen, nach der CR1. Das ist ein ganz wichtiger prognostischer Faktor für die ersten Therapielinien, aber wir haben in unserem Anwendungsgebiet Patienten, die schon zahlreiche Therapielinien hinter sich gebracht haben, die zum großen Teil bereits transplantiert wurden, zum Teil zweifach. In diesem Anwendungsgebiet spielt die Dauer der ersten Remission keine Rolle mehr. So wurde uns das auch von den Klinikern zurückgespiegelt. Der letzte Punkt ist der Anteil der Patientinnen und Patienten, die einen Blastenanteil über 50 Prozent haben. Sicherlich ist das ein wichtiger Faktor. Allerdings ist es so, dass in den beiden betrachteten Studien, Blinatumomab- und ELIANA-Studie, der Blastenanteil fast identisch war. Er lag bei der Blinatumomab-Studie bei 74 Prozent, zum Vergleich in der ELIANA-Studie bei 72 Prozent, sodass wir davon ausgehen, dass aufgrund dieser Homogenität für diese Fälle keine Adjustierung notwendig ist, sodass wir mit den bereits angesprochenen Punkten unserer Meinung nach alle klinisch relevanten Faktoren in der Adjustierung abgebildet haben.

Herzlichen Dank, Frau Jaeschke. – Herr Jantschak und Frau Müller dazu. Als Erstes Herr Jantschak, bitte.

Meine Frage richtet sich an die Kliniker. Wenn ich mir die Patientencharakteristika aus Modul IV ansehe, fällt auf, dass für die Blinatumomab-Studie deutlich weniger Informationen hinsichtlich Patientencharakteristika zur Verfügung zu stehen scheinen als für die Studie mit Tisagenlecleucel. Da ist meine Frage: Reichen die Informationen zu den Patientencharakteristika aus der Blinatumomab-Studie aus, um eine valide Aussage zur Vergleichbarkeit der drei Studien treffen zu können?

Danke schön, Herr Jantschak. – Wer möchte dazu? – Herr Wörmann, bitte.

Ich fange an, aber eigentlich nur, um Frau Rössig und Herrn Professor Bader Zeit zum Luftholen zu geben. – Vielleicht auch zu Ihrer Frage, Herr Hecken, warum wir uns in den Stellungnahmen etwas leise ausgedrückt haben, was den finalen Stellenwert dieses Präparates angeht: Dafür gibt es zwei große Gründe. Der erste Grund ist in der ALL, ganz speziell in Deutschland, Trendsetter für die gesamte zurzeit in der Welt übliche Therapie: Die Basis immer die randomisierte Studie gewesen. Dieser Standard ist auch nicht aufgehoben worden. Sie erinnern sich, in der Diskussion mit Blinatumomab bei den Erwachsenen mit ALL gab es bei der ersten Anhörung eine große Phase-II-Studie. Es gab Konsens, dass das nicht ausreicht. Dann wurde eine randomisierte Phase-III-Studie angeschlossen, ebenfalls bei rezidivierter refraktärer ALL. Die hat dann möglicherweise die Phase-II-Studie bestätigt, aber das entspricht unserem Standard. Der zweite Punkt ist. Wir haben mit zwei zusätzlichen zugelassenen Arzneimitteln außer den CAR-T-Zellen eine Erweiterung des Therapiespektrums. Das eine ist das Antikörperkonjugat Inotuzumab Ozogamicin, und das zweite ist der bispezifische Antikörper Blinatumomab. Das heißt, wir haben in derselben Indikation zwei weitere Präparate, die durchaus konkurrieren bzw. sequenziell eingesetzt werden. Mit drei neuen Arzneimitteln - ich kann nicht sagen eine unsichere Situation-, aber es gibt eine Situation, in der wir verschiedene Variablen haben und da ist noch nicht ganz klar, zu welchem Zeitpunkt der jetzige CAR-T-Zell-Einsatz von Kymriah der optimale ist. Ich weiß, dass eine Reihe von Studien laufen, auch in der Pädiatrie, und das ist vielleicht der gute Übergang, dass die beiden Kollegen Luft geholt haben.

Bitte schön, Herr Bader.

Sehr gerne. – Prinzipiell ist es so, dass Kymriah gegenwärtig für Patienten eingesetzt wird, die auf ihre Erkrankung refraktär sind, die ein zweites Rezidiv haben oder die ein Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation erlitten hatten. Die beiden genannten Antikörper Blinatumomab und Inotuzumab sind beide nicht geeignet, für sich genommen eine Kuration der Leukämie zu erwirken, sondern sie werden eingesetzt, um eine Remission herbeizuführen, der eine Stammzelltransplantation folgen muss. Wir bekamen in diesen Jahren in Frankfurt 32 Patienten zur Behandlung vorgestellt, die wir behandelt haben. Von diesen Patienten hatten 28 nach allogener Stammzelltransplantation rezidiviert, also nur vier, die wirklich primär refraktär waren. Wenn wir uns einmal auf diese Patientengruppe fokussieren, dann ist es so, dass ich prinzipiell durch die Gabe einer CAR-T-Zelltherapie, eine Heilung der Kinder erreichen kann – ohne weiterführende Therapie in der Größenordnung, wie vorhin von den Kolleginnen der Firma Novartis beschrieben. Mit den Antikörpern muss ich die Kinder in Remission bringen und eine zweite Stammzelltransplantation anfügen. Wenn eine zweite Stammzelltransplantation erreicht werden kann, werden ungefähr 30 Prozent der Patienten überleben von jenen, die transplantiert werden können. Diese Daten sind auch in der Stellungnahme des GPOH und der DGHO angegeben. Was nicht verkannt werden darf, ist, dass von dieser Patientengruppe etwa 10 bis 20 Prozent an den Komplikationen der Behandlung versterben. Das ist bei den Patienten, die Kymriah bekommen, nicht der Fall. Die Aussage in unserer Stellungnahme, dass gegenwärtig die Position der Behandlung mit Kymriah im Therapiekonzept der ALL noch nicht klar ist, bezieht sich darauf, dass wir denken, dass diese Therapieform, vielleicht früher im Behandlungsarmamentarium eingesetzt, noch effektiver sein könnte als bei Patienten, die solch ein Höchstrisikoprofil haben, zweites Rezidiv, Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation, wo wir eigentlich denken – in meiner Beratung mit Eltern und Patienten, dass die CAR-T-Zelltherapie die sicherste und effektivste wäre.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bader. – Ergänzend dazu Frau Professor Rössig.

Ich kann ergänzend dazu sagen, dass der wichtigste Endpunkt solcher Studien, aber auch der Beobachtung, die wir jetzt führen, aus der Sicht des Kinderarztes, des Arztes, aber letztlich auch des Patienten, das ereignisfreie Überleben ist; auch bewusst das ereignisfreie und nicht rezidivfreie, weil Ereignisse wie schwere GvHD und Versterben an GvHD nach Transplantation eine Rolle spielen. Die Patienten wünschen sich Heilung. In dieser Situation, in dem Zulassungsrahmen von Kymriah ist es ganz klar so, dass Kymriah die beste Chance für die Patienten bietet, diesen Endpunkt zu erreichen, weil es ein Plateau ereignisfreien Überlebens gibt. Wie hoch das Plateau ist, dazu gibt es mittlerweile auch einige Daten. Es ist auf jeden Fall so beeindruckend hoch und jetzt auch konstant, dass es über dem liegt, was wir mit den anderen Substanzen erreichen. Wir würden also nicht – – Blinatumomab und Inotuzumab sind für Kinder noch nicht zugelassen, aber wenn es einmal zugelassen ist, würden wir das nicht in einer Situation nach Transplantation oder mehrerer Rezidive als alleiniges Medikament nehmen, um damit allein Heilung zu erreichen. Wir würden es immer mit einer allogenen Transplantation koppeln. Deshalb ist das schwierig vergleichbar. Ich denke, die Frage, wie wir Kinderärzte entscheiden würden, einen Patienten zu behandeln, der innerhalb dieses Zulassungsrahmens – – Am einfachsten ist die Entscheidung, wenn er nach einer bereits erfolgten allogenen Stammzelltransplantation ist – – welche Substanz würden wir in dieser Situation vorziehen? Das ist am ehesten die, die allein mit akzeptablem Nebenwirkungsspektrum kurativ sein kann. Da, denke ich, hat das Kymriah seinen Stellenwert. In anderen Situationen weiter vorne – wir wollen letztlich perspektivisch keinen Salvage aus einer solchen Rezidivsituation. Wir wollen die Patienten eigentlich im ersten, spätestens im zweiten Anlauf heilen. Da mögen die anderen Substanzen durchaus ihren Stellenwert haben. Aber wenn Sie allein nach der Indikation im Zulassungsrahmen oder gezielt nach der Transplantation fragen, würde ich diese Frage so beantworten.

Danke schön, Frau Professor Rössig. – Herr Jantschak hat noch eine Rückfrage, dann Frau Müller. – Herr Jantschak, bitte.

Keine Rückfrage, sondern meine eigentliche Frage wurde bisher nicht beantwortet. Der pU versucht, das Blinatumomab-Kollektiv mit den Patienten aus den Tisagenlecleucel-Studien gegeneinanderzustellen. Da ist die Frage: Sind die beiden untersuchten Patientengruppen hinsichtlich der Charakteristika vergleichbar? Oder die Frage geht noch weiter: Reichen die Daten aus der Studie MT103-205 hinsichtlich der Charakteristika überhaupt aus – das sind nicht so besonders viele –, um diese Frage valide beantworten zu können?

Herr Professor Bader.

Wenn die Frage an die Kliniker gegangen ist, dann ist es so, dass die Indikation für die Gabe von Blinatumomab damals genau gleich war; primär refraktäre Erkrankung, zweite Rezidive, Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation. Insofern sind die Indikationen sicherlich vergleichbar. Sie haben Recht, es sind kleine Patientenzahlen, sodass man im Einzelnen noch schauen kann, ob es darin noch andere Risikofaktoren gab. Sowohl Frau Professor Rössig als auch mein Institut, meine Klinik haben an beiden Studien teilgenommen. Was bleibt, ist, was Frau Professor Rössig gesagt hat: Die primäre Heilung ist nur mit einer Einzelgabe von Kymriah möglich.