Oral hearing: Abemaciclib (Neubewertung nach Fristablauf: Mammakarzinom, HR+, HER2-, Kombination mit Fulvestrant)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel. Wir haben einen Call-in-Benutzer; könnte sich dieser vielleicht identifizieren? Wer ist das? Wer ist per Telefon zugeschaltet?

Ich bin ergänzend zum Computer eingewählt.

Wunderbar; dann haben wir Sie. – Dann begrüße ich Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel, das sagte ich bereits. Wir haben heute einige Anhörungen zu bewerkstelligen, als Erstes Abemaciclib zur Behandlung des Mammakarzinoms in Kombination mit Fulvestrant. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. Juni dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen Lilly Deutschland als pharmazeutischer Unternehmer, dann Novartis Pharma GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Roche Pharma GmbH, Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, die Deutsche Gesellschaft für Senologie und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Anwesend sein müssten für Lilly Deutschland: Frau Professor Kretschmer, Frau Dr. Shekarriz, Herr Dr. Stoffregen und Herr Dr. Schymura, ja, Frau Runkel und Frau Kluge von Pfizer, Herr Professor Dr. Hartkopf von der Deutschen Gesellschaft für Senologie, Frau Professor Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann von der DGHO, Herr Professor Schmidt von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, ja, Frau Dr. Bachhuber, Frau Dr. Denzer-Lippmann von Novartis Pharma GmbH und Herr Dr. Rasch vom vfa. – Ist noch jemand zugeschaltet, den ich nicht aufgerufen habe?

Frau Dr. Friccius und ich.

Genau, Frau Dr. Friccius und Herr Dr. Menzler. – Dann haben wir auch noch Frau Dannemann und Frau Janke von Roche. Jetzt müssten wir alle haben. – Dann haben wir die Anwesenheit festgestellt. Ich würde Ihnen, Frau Professor Kretschmer – ich nehme an, dass Sie das machen –, das Wort erteilen, um die aus Ihrer Sicht wesentlichen Punkte und Anmerkungen zur Dossierbewertung des IQWiG vorzutragen. Dann gehen wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde. – Frau Kretschmer, Sie haben das Wort, bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Guten Morgen noch einmal. – Wir sind hier in Bad Homburg wieder um den Tisch herum verteilt, um Ihre Fragen zu beantworten. Damit Sie wissen, wer hier ist und wer Ihre Fragen gleich beantwortet, stellen sich die Kollegen erst einmal selber vor.

Guten Morgen! Ich bin Arzt in der klinischen Forschung und für die klinische Entwicklung von Abemaciclib in Deutschland zuständig.

Ich bin zuständig für die Statistik.

Ich bin verantwortlich für das Dossier.

Ich leite die Abteilung Market Access. – Wie Herr Hecken gerade gesagt hat, sprechen wir heute über die finalen Daten der MONARCH-2-Studie bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs. In der Studie haben wir die Kombination aus Abemaciclib plus Fulvestrant gegenüber Fulvestrant verglichen. Diese Patientinnen werden leider nicht mehr gesund. Deshalb ist es das Ziel, ihnen ein möglichst langes Überleben zu ermöglichen und das bei einem guten Gesundheitszustand und vergleichsweise guter Lebensqualität, und zusätzlich eine Chemotherapie und ein Tumorwachstum so weit wie möglich nach hinten zu schieben. Die Daten, die wir eingereicht haben, belegen genau dieses: Wir verlängern die Überlebenszeit dieser Patientinnen um viele, viele Monate, verbessern die Lebensqualität, und auch der Gesundheitszustand fällt sehr positiv aus. Das heißt, die Patientinnen haben Zeit, Dinge zu tun, die für sie wichtig sind. Es handelt sich im Schnitt um Patientinnen im Alter von 60 Jahren, und sie freuen sich natürlich, wenn sie noch viel Zeit und positive Momente mit der Familie, mit Freunden und mit Dingen verbringen können, die für sie wichtig sind. Im Dossier haben wir die Daten vorgelegt, wie sich der G-BA das gewünscht hat, aufgeteilt nach Menopausenstatus und –linien. Dabei kommen dann drei Teilpopulationen heraus, die aus dieser Gesamtpopulation der ITT-Population geschnitten wurden. Betrachten wir zuerst die Effekte auf das Gesamtüberleben. Hier zeigen wir, dass wir den Patientinnen durch die Behandlung mit Abemaciclib sieben bis 14 Monate an weiterer Überlebenszeit, an zusätzlicher Überlebenszeit bringen können. Wenn wir aber auf Dinge schauen, die wir noch zusätzlich können, so ist es die Lebensqualität, die bei diesen Patienten verbessert ist. Wir finden signifikante Effekte beim emotionalen, körperlichen und sozialen Wohlbefinden. Ein gleiches positives Bild findet sich beim Gesundheitszustand. Die Patientinnen berichten davon, dass sie weniger Schmerzen haben, weniger Erbrechen und Übelkeit, weniger unter Schlaflosigkeit leiden und auch weniger Beschwerden im Arm-Brust-Bereich haben. Diese Effekte – sowohl das Überleben als auch die bessere Lebensqualität und die bessere Symptomatik – finden sich in allen drei Teilpopulationen. Schauen wir darauf, was wir bei den unerwünschten Ereignissen sehen, um bewerten zu können, was dieser Vielzahl an positiven Effekten potenziell gegenübersteht. Die Effekte, die wir bei den unerwünschten Ereignissen sehen, sind Laborparameter und Effekte wie Fatique, Infektionen, abdominaler Schmerz und Diarrhö. Die therapierenden Ärzte berichten davon, dass diese Effekte gut handhabbar sind. Wir setzen für die Diarrhö Motilitätshemmer ein, und für die anderen Effekte wird die Dosis zeitweise reduziert, oder es werden einzelne Dosierungen ausgelassen, was aber die Wirksamkeit von Abemaciclib nicht beeinflusst. Auch die zunehmenden Erfahrungen, die die Ärzte mit Abemaciclib haben, helfen dabei, unerwünschte Ereignisse zur Verbesserung der Schmerzen besser beherrschbar zu machen. Die geringen Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse, die bessere Lebensqualität und der bessere Gesundheitszustand zeigen darüber hinaus, dass die Patientinnen die unerwünschten Ereignisse im Alltag nur als untergeordnet ansehen und die positiven Effekte für sich sehr deutlich wahrnehmen. Nehmen wir zu diesen positiven Effekten auf Überleben, Lebensqualität und Symptomatik noch die Effekte, die wir in der Gesamtpopulation sehen, hinzu – die sind im Modul V enthalten –, sehen wir, dass diese Daten mehr als unterstützt werden. An der Gesamtpopulation sehen wir die positiven Effekte, die ich gerade erwähnt habe, und auch da ist das Abwägen zu den unerwünschten Ereignissen deutlich überwogen von den positiven Effekten. Dabei habe ich die Zeit bis zur nächsten Chemotherapie, die 30 Monate betrifft, und die verlängerte Zeit bis zu einem Tumorwachstum noch nicht erwähnt. In Summe können die Patientinnen von einer Abemaciclib-Therapie deutlich profitieren; sie haben ein längeres Überleben bei einer besseren Symptomatik, bei einem guten Gesundheitszustand. Die Zeit bis zu den nächsten Chemos ist deutlich verlängert, ebenso die bis zum Tumorwachstum, und das bei einer stabileren und besseren Lebensqualität. In Summe sehen wir diese positiven Effekte für alle hier diskutierten oder vorgelegten und wahrscheinlich jetzt im weiteren Verlauf zu diskutierenden Patientinnen als belegt an und sehen einen beträchtlichen Zusatznutzen für alle diese Patientinnen in der Diskussion heute als gerechtfertigt an. – Velen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. Erste Frage von mir zunächst an die Kliniker, die vertreten sind: Wir haben einen Vorteil, den wir bei der Mortalität sehen. Wir haben demgegenüber aber die übliche und bereits bekannte Diskussion über die Nebenwirkungen, die wir bereits mehrfach geführt haben. Sie bezeichnen in Ihren Stellungnahmen die Nebenwirkungen – ich nehme jetzt beispielsweise die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe – als transiente und gut beherrschbare unerwünschte Ereignisse. Sie führen aus, dass die Neutropenie oft geringer als bei Chemo sei und im Übrigen auch reversibel. Das ist auch das, was Frau Professor Kretschmer gerade adressiert hat, und das ist, glaube ich, einer der entscheidenden Punkte, über die wir heute ein Stück weit intensiver sprechen müssen. Wie und in welchem Verhältnis stehen die positiv zu betrachtenden Effekte bei der Mortalität, egal, ob sich das über alle Subgruppen hinaus oder nur in einzelnen Subgruppen zeigt, auch bei einzelnen Domänen der Lebensqualität? Wie stehen die zu den unerwünschten Ereignissen? Dazu hätte ich gern noch einmal eine Aussage. Wie gesagt, wir haben das schon bei den letzten Bewertungen diskutiert, bei allen Cicliben war das ein entscheidender Punkt. Deshalb ist es wichtig, dass wir noch einmal sauber herausarbeiten, wie das in der klinischen Praxis gesehen wird. – Wer möchte beginnen? – Ich habe jetzt Herrn Wörmann, bitte schön.

Es könnte auch Herr Schmidt anfangen. – Ich fasse das noch einmal zusammen: Wir haben die Diskussion über die Ciclibe seit mehreren Jahren. Es ist durchaus kritikwürdig, dass alle initialen Studien allein auf PFS als Endpunkt gerichtet waren und Overall Survival als sekundären Endpunkt genommen haben. Etwas praktisch gesagt, was wir auch manchmal den Firmen in der Beratung sagen: Ihr könnt eine Zulassung haben, aber formal erst mal wenig Geld verdienen, weil Overall Survival ein kritischer Endpunkt und der zweitgrößte Endpunkt für die Patientinnen die Lebensqualität ist. Ich glaube, die Diskussion hier ist genauso differenziert, wie wir sie auch in der Vergangenheit versucht haben, zu führen. Wir haben eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um etwa 50 Prozent alles zusammen; das schwankt zwischen 40 und 55 Prozent. Zusätzlich haben wir jetzt durchgehend in allen Cicliben nach ausreichend langer Nachbeobachtungszeit eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. In einzelnen unterschiedlich gebildeten Subgruppen finden Sie das nicht. Sie haben damit initial sogar den Aufschlag gemacht, als Sie die Subgruppe für Palbociclib gebildet hatten, weil dann ein Überlebensvorteil herauskam. Wir haben es zuletzt bei Ribociclib diskutiert und sehen es jetzt bei Abemaciclib. Dagegen ist deutlich aufzuwerten und die Patientinnen darüber aufzuklären, dass alle diese Präparate ein Nebenwirkungsprofil haben. Wir haben bei den anderen beiden – Palbo- und Ribociclib – gesehen, dass vor allem die Neutropenie relevant ist. Es war ein Lerneffekt auf klinischer Seite, dass die Neutropenie weitestgehend eine Laborveränderung ist, die nicht zu einer erhöhten Rate febriler Neutropenien und bei uns auch nicht zur Gabe prophylaktischer Präparate wie G-CSF geführt haben. Abemaciclib unterscheidet sich in seiner Struktur auch im Nebenwirkungsspektrum etwas von den beiden anderen Cicliben. Das hat auch die Zytopenie, aber in geringerem Ausmaß. Dafür hat es als charakteristische Nebenwirkung, das tritt bei über 80 Prozent der Patientinnen formal initial auf, eine Diarrhö. Die Diarrhö ist aber – das können die beiden anderen Kollegen vielleicht noch ausführen –, durch das eigentlich üblich eingeführte Managementprogramm, das alle Praxen inzwischen draufhaben, wirklich gut beherrschbar. Sie haben uns schon einmal kritisiert, wenn wir sagen, dass es beherrschbar ist, dass das ein Schönreden sein könnte. Ich glaube, hier können wir sagen, da hat sich in den letzten drei bis vier Jahren ein Standard etabliert. Er beginnt mit den üblichen Medikamenten wie Loperamid und ist dann wirklich gut beherrschbar. Trotzdem: Wir nehmen das ganz ernst, und wenn Sie die Zahlen aus der Zulassungsstudie sehen, ist die Rate der Abbrecher unter Abemaciclib mit 11 Prozent gegenüber gut 3 Prozent im Kontrollarm in der Tat höher. Ich glaube, der wichtige Punkt ist für uns der methodische, den wir auch beim letzten Mal diskutiert haben. Das Vorgehen heute, nicht nur beim Mammakarzinom, aber ganz besonders beim Mammakarzinom, ist, dass Patientinnen differenziertest über Nutzen gegen Schaden aufgeklärt werden. Alle Erfahrungen zeigen, dass es für die Frauen der höchste Gewinn ist, länger zu leben. Die etwas platte Formel – wir haben es auf die Formel gebracht: Länger leben minus Diarrhö hat keinen Wert. Es ist nicht das, was die Frauen erleben. Auch ein Leben mit einer managbaren Diarrhö ist für die Frauen lebenswert. Insofern können wir diese starken Abzüge in dieser Saldierung so nicht nachvollziehen. Für uns hat diese ESMO-Skala eine hohe Wertigkeit bekommen, weil wir an sich damit validiert haben. Da hat Abemaciclib den zweithöchsten Wert, nämlich eine Vier, bekommen. Das reflektiert vor allem die eben von Frau Kretschmer zitierten Daten, aber in Form von Overall Survival und damit einer Verlängerung bis zur Zeit einer Chemotherapie. Also, zusammenfassend für uns: Es passt in dasselbe Muster hinein. Die Ciclibe machen eine Lebenszeitverlängerung. Das Profil ist so, dass die Frauen das als managbar erleben. – Jetzt habe ich aber schon ganz lange geredet und Herrn Schmidt alles weggenommen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Jetzt habe ich als Nächstes von den Klinikern Herrn Professor Schmidt, Frau Professor Lüftner, Herrn Professor Hartkopf. Dann hat Frau Dr. Müller noch eine Frage.

Es ist tatsächlich so, dass Kollege Wörmann die wesentlichen Punkte oder gewissermaßen alle Punkte, die man beleuchten kann, ganz klar geschildert hat. Die Saldierung sehen wir definitiv als höchst problematisch. Aus Patientensicht ist das ein Abwägen eines wirklich relevanten Punktes, nämlich eine bedeutsame Überlebenszeitverlängerung, also nicht nur die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, sondern mittlerweile sogar das, was wir immer erreichen wollten, die reale Überlebenszeitverlängerung, abgewogen mit beherrschbaren Nebenwirkungen. Das hat Kollege Wörmann schon geschildert. Ich meine, klar, wir hatten am Anfang eine Lernkurve, aber ich denke, das kann man in Deutschland über die Onkologie hinweg sagen: Diese Lernkurve ist mittlerweile eigentlich beherrscht und in der täglichen Praxis kein reales Problem. Von daher sehe ich das für die Deutsche Gesellschaft auch so und ähnlich, wie es die anderen Kollegen wahrscheinlich auch sehen, dass wir hier einen realen und beträchtlichen Zusatznutzen haben. Wenn man sich das obere Konfidenzintervall nach den Kriterien des IQWiG anschaut, ist dies durchaus im Bereich des beträchtlichen Zusatznutzens. Vielleicht noch ein Wort zu dem, was wir immer wieder diskutiert haben: Die Filetierung gewissermaßen einer insgesamt positiven Studie, die letzten Endes mit ihrer Fallzahlkalkulation als Gesamtstudie geplant war, dann in mehrere Untergruppen – maximal vier Untergruppen; okay, hier sind es nur drei Untergruppen – – Dass durch die verringerte Fallzahl in diesen Untergruppen, für die die Studie nicht gepowert war, manches formal nicht signifikant ist, erschließt sich eigentlich auch dem Nichtstatistiker relativ einfach. Lange Rede, kurzer Sinn: Wir sehen für Abemaciclib auch einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schmidt. – Jetzt habe ich Frau Lüftner, Herrn Hartkopf, dann eine Frage von Frau Müller. – Frau Lüftner.

Ich möchte nur kurz etwas ergänzen, weil sich das mit den Lernkurven bei den beiden Vorrednern so anstrengend anhörte. Es ist allerdings ganz einfach: Die Patientinnen bekommen prophylaktisch ein Rezept für Loperamid mit. Dieses Päckchen mit Tabletten legen sie in die Schublade, und wenn der erste Durchfall kommen sollte, sind sie ausgerüstet. Das heißt, die Zahlen aus der Studie sowohl an Inzidenz wie auch die Dauern von Diarrhöen hat mit dem aktuellen Alltag nichts zu tun. Ich gebe meinen Patientinnen außer der Prophylaxe auch einen prophylaktischen Termin und freue mich dann immer, wenn sie nicht kommen. Dann ist meine Sprechstunde entzerrt, weil sie dessen nicht bedürfen, wenn sie entsprechend beraten sind und die prophylaktische Medikation zu Hause haben. Somit sehe ich das Problem genau wie meine Kollegen eigentlich im Alltag heute nicht mehr gegeben.

Danke schön, Frau Lüftner. – Herr Hartkopf, bitte.

Das Meiste ist schon gesagt worden. Ich kann mich meinen Vorrednern nur anschließen. Vielleicht eine Sache, die ich bei den letzten Anhörungen immer wieder gesagt habe: Die Entscheidung, eine Therapie durchzuführen, ist keineswegs eine Entscheidung, die einmal mit der Patientin getroffen wird, dann macht diese Patientin die Therapie, und wir lassen sie damit alleine, sondern das ist eine ständige Interkation zwischen Patientin und Arzt. In dieser Interaktion werden sowohl die Nebenwirkungen als auch die Wirkung stetig neu bewertet. Wir machen in der Regel auch Verlaufskontrollen. Wir schauen uns an, ob Metastasen kleiner oder zumindest nicht größer werden. Die Patientin hat Nebenwirkungen oder eben nicht, kann diese selber bewerten, auch ihre Lebensqualität zu jedem Zeitpunkt besser bewerten, als wir das mit Fragebögen können. Ich glaube, diese Interaktion ist ganz wichtig, sodass wir stets über das Fortführen und über den Nutzen einer Therapie mit der Patientin individuell diskutieren.

Danke schön, Herr Professor Hartkopf. – Jetzt Frau Müller, dann Frau Wieseler und dann Herr Hastedt. – Bitte schön, Frau Müller.

Ich habe eigentlich zwei Fragen. Ich stelle einmal die erste, die eigentlich – fürs Protokoll – die Wiederholung einer Frage ist, die ich bei Ribociclib schon gestellt habe. Alle Fachgesellschaften haben jetzt beim Vorteil Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation saldiert gegen die Nebenwirkungen. Bei Aufteilung in Teilpopulationen wurde der OS-Vorteil hier nur in einer Teilpopulation signifikant, und die Hazard Ratios haben sich auch stärker unterschieden als bei Ribociclib. Für die Prämenopausalen war sie besonders niedrig. Jetzt ist meine Frage noch einmal, damit wir es im Protokoll haben: Sie haben diese Gruppen sowohl nach Erst- und Zweitlinientherapie als auch nach Menopausenstatus als biologisch und medizinisch schlecht begründbar kritisiert. Könnten Sie aus Ihrer klinischen Praxis hierzu etwas mehr ausführen, welche Unterschiede, wenn es die gibt, welche Gemeinsamkeiten es gibt, insbesondere bei Prognose und bei prädiktiven Parametern versus Therapieansprechen sowohl zwischen Erst- und Zweitlinie beim fortgeschrittenen metastasierten Mammakarzinom als auch bei postmenopausalen bzw. prämenopausalen Patientinnen, die in der Regel unter irgendeiner Art einer ovariellen Ablation stehen?