Oral hearing: Avelumab (Bewertung nach Aufhebung des Orphan Drug-Status: Metastasiertes Merkelzellkarzinom)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, Anhörungsverfahren nach § 35 a; im Augenblick und jetzt Avelumab nach Aufhebung des Orphanstatus. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Juni diesen Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen Merck Serono GmbH und Pfizer Pharma GmbH als pharmazeutische Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die ADO, AG Dermatologische Onkologie, sowie die Firma medac und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir heute auch wieder Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für Merck Serono GmbH müsste anwesend sein Frau Flügel, Herr Dr. Mundel, Frau Dr. Osowski und Herr Schlichting, für Pfizer Frau Schmitter und Frau Trescher, Herr Professor Dr. Becker und Herr Professor Dr. Hauschild für die ADO und Herr Wörmann von der DGHO, für medac Frau Greßmann und Herr Henk und für den vfa müssten wieder die Herren Rasch und Werner da sein; sind auch da. Damit haben wir alle aufgerufen. Sofern sich noch jemand melden möchte, der nicht aufgerufen ist, bitte ich darum. Das ist erkennbar nicht der Fall. Wir sehen das auch nicht. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der erwähnten Dossierbewertung des IQWiG einzugehen. Danach werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Wer möchte beginnen? – Frau Dr. Osowski, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses! Für die Möglichkeit, ein paar einleitende Worte zu unserem PD-L1-Inhibitor Avelumab sagen zu können, der europaweit weiterhin einzigen zugelassenen Therapie der sehr seltenen metastasiertem Merkelzellkarzinoms, danke ich. – Wir sind heute zum zweiten Mal mit Avelumab in dieser Indikation hier, weil wir nach Zulassung von Avelumab in der Therapie des Nierenzellkarzinoms im September 2019 den Orphan-Drug-Status zurückgegeben haben. Im Anwendungsgebiet des metastasierten Merkelzellkarzinoms besteht ein Zusatznutzen, der basierend auf der im Dossier präsentierten best verfügbaren Evidenz nicht quantifizierbar ist. Zunächst gebe ich meinem Team, das heute mit mir zusammen an dieser Anhörung teilnimmt, die Gelegenheit, sich selbst vorzustellen, wenn das für Sie in Ordnung ist. – Danke sehr.

Kein Problem; man möge dies tun.

Mein Name ist Kristin Flügel, ich bin hauptverantwortlich für die Dossiererstellung und habe gemeinsam mit meinem Team das Dossier geschrieben.

Mein Name ist Michael Schlichting; ich arbeite als Biostatistiker bei der Firma Merck in Darmstadt und verantworte global die Biostatistik im HTA-Bereich.

Guten Morgen auch von meiner Seite. Mein Name ist Thomas Mundel; ich bin von Hause aus Mediziner. Bei Merck leite ich in der Medizinischen Abteilung die Einführung neuer Substanzen aus unserer onkologischen Pipeline.

Mein Name ist Ulrike Osowski; ich bin als Ärztin im Bereich Market Access mit meinem Team verantwortlich für die Erstellung der AMNOG-Dossiers und Fragen rund um die Nutzenbewertung. Bei der Bewertung von Avelumab, das Merck und Pfizer gemeinsam entwickeln, liegen mir folgende Punkte am Herzen. Das metastasierte Merkelzellkarzinom ist eine Orphan Disease mit einem dramatischen tödlichen Verlauf. Der Tumor spricht rasch und lang anhaltend auf Avelumab an. Es wird eine bisher nie beobachtete Verlängerung des Überlebens erreicht. Die Lebensqualität wird durch Avelumab in dieser palliativen Therapiesituation erhalten und auch nach Indikationserweiterung zeigt sich die ausgezeichnete Verträglichkeit. Die Erstzulassung von Avelumab zur Behandlung des sehr seltenen metastasierten Merkelzellkarzinoms erfolgte 2017. Inzwischen hat sich Avelumab zum Therapiestandard beim metastasierten Merkelzellkarzinom entwickelt. Dieser äußerst aggressiv wachsende Hauttumor entwickelt sich häufig aus einem meist unauffälligen rosafarbenen Knötchen. Das Knötchen wächst schnell ulzeriert und metastasiert früh. Bei jedem vierten Patienten liegt bereits eine Erstdiagnose einer Fernmetastasierung vor. Das ist ein sicher zum Tode führendes Krankheitsbild, das eine weitaus schlechtere Prognose hat als das Melanom. In der Zeit vor PD-L1-Blockern betrug das mediane Gesamtüberleben bei nicht vorbehandelten Patienten nur zehn Monate. Patienten mit Merkelzellkarzinom, die mit Avelumab behandelt werden, überleben zum Teil bereits seit mehr als fünf Jahren. Bei der Zulassungsstudie von Avelumab – JAVELIN Merkel 200 – handelt es sich um die größte jemals in dieser Indikation durchgeführte prospektive Studie. In diese Studie wurden über 200 Patienten mit und ohne Vorbehandlung eingeschlossen. Neben der Wirksamkeit auf das Gesamtüberleben wurde hier erstmals auch die Lebensqualität der Patienten mit einem Merkelzellkarzinom untersucht. Diese Studie ist Grundlage der aktuellen Zusatznutzenbewertung. Unter einer Therapie mit Avelumab spricht der Tumor innerhalb weniger Wochen an, bei nicht vorbehandelten Patienten zeigen 40 Prozent ein vollständiges oder zumindest teilweises Ansprechen. Der Patient kann bei oberflächlichen Tumoren oder Metastasen den Therapieerfolg durch das Schrumpfen des Tumors beobachten. Die Ansprechdauer beträgt bei zwei von drei Patienten mehr als zwei Jahre. Fast die Hälfte der Patienten ist nach 30 Monaten noch am Leben. Nach 16 Monaten bleibt die Überlebenskurve stabil. Unser Verzicht auf den Orphan-Drug-Status ändert nichts daran, dass es sich beim Merkelzellkarzinom nach wie vor um eine Orphan Disease, also eine sehr seltene Erkrankung handelt. Es gibt keine weiteren zugelassenen Therapieoptionen. Avelumab deckt somit als einzige zugelassene Therapie den hohen therapeutischen Bedarf bei dieser tödlichen Erkrankung ab. Avelumab ist hier inzwischen der Therapiestandard. Aufgrund der Zulassung von Avelumab 2017 sowie der Veröffentlichung erster positiver Daten zum PD-1-Inhibitor Pembrolizumab hat sich die Behandlung beim metastasierten Merkelzellkarzinom grundlegend geändert. Dies spiegelt sich in den aktuellen deutschen und internationalen Leitlinien wider, die die Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor als erste Wahl empfehlen. Jeder Patient mit der Erstdiagnose eines metastasierten Merkelzellkarzinoms sollte deshalb Avelumab den Therapiestandard erhalten. Erstmals wurde in der JAVELIN-Merkel-200-Studie die Lebensqualität von Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom systematisch untersucht. Den in dieser Studie verwendeten Fragebogen, FACT-M, haben wir validiert. Dabei zeigt sich: Die Lebensqualität bleibt während der Therapie mit Avelumab unverändert und verbessert sich sogar bei den Patienten, die auf Avelumab ansprechen. Entscheidend für den Patienten ist natürlich auch die Verträglichkeit von Avelumab; hier wurde das gute, konsistente Sicherheitsprofil von Avelumab durch alle seit Zulassung erhobenen Daten sowohl in der Indikation Merkelzellkarzinom als auch in anderen Indikationen bestätigt. Die Verträglichkeit von Avelumab ist auch, basierend auf den Therapieerfahrungen, über mehr als fünf Jahre vergleichbar mit dem anderer PD-1-/PD-L1-Inhibitoren in anderen Tumorentitäten und für die behandelnden Ärzte gut handhabbar. Zusammenfassend halte ich fest, dass mit Avelumab die erste zugelassene hochwirksame Therapie für Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom zur Verfügung steht, einer äußerst seltenen, sicher zum Tode führenden Erkrankung mit einem sehr hohen therapeutischen Bedarf. Avelumab verlängert das Überleben bei diesen Patienten in einem bisher nicht gekanntem erheblichem Ausmaß. Avelumab ist der aktuelle Therapiestandard bei metastasiertem Merkelzellkarzinom. Es zeigt ein positives Nutzenprofil in allen Dimensionen: Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Verträglichkeit; dies begründet einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Jetzt stehen wir Ihnen gern für diese Diskussion zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Osowski, für diese Einführung. Sie haben es gerade zweimal gesagt: Avelumab der Therapiestandard bei Merkelzellkarzinom. Daraus abgeleitet meine Frage an die Fachgesellschaften. Die Fachgesellschaften haben in ihren schriftlichen Stellungnahmen auch sehr breit ausgeführt, dass sich Avelumab inzwischen bereits zu einem Therapiestandard entwickelt habe und sich aus diesem Grunde ein vergleichende Bewertung zum heutigen Zeitpunkt schwierig gestalte. Nichtsdestotrotz müssen wir ja auf der Basis eine Nutzenbewertung vornehmen und deshalb die Frage: Wie sehen Sie den Nutzen und die Nebenwirkungen von Avelumab im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Therapie nach Maßgabe des Arztes, insbesondere im Vergleich zu den Wirkstoffen Pembrolizumab – damit haben wir uns ja auch beschäftigt – und Nivolumab im Off-Label-Use; das sind ja die Wirkstoffe, die klassischerweise eingesetzt wurden oder eingesetzt werden. Das ist wahrscheinlich der Standard, den man als Therapie nach Maßgabe des Arztes bis zur Zulassung des jetzt in Rede stehenden Wirkstoffes ansehen musste. Was kann man jetzt, bezogen auf diese beiden Wirkstoffe, vielleicht an Aussagen treffen im Vergleich zu Avelumab? Wer könnte dazu was sagen? – Herr Professor Hauschild, bitte.

Ich mache das sehr gerne. – Es ist so, dass wir lange Zeit die Chemotherapie hatten und hier die Polychemotherapien, verbunden mit dem besonderen Problem, das bisher nicht erwähnt wurde, dass die Merkelzellkarzinom-Patienten normalerweise über 65 Jahre alt sind. Das heißt, wir haben es hier mit einem älteren Patientenkollektiv zu tun. Wir hatten bis dato die Chemotherapien, die im Hinblick auf die Nebenwirkungen auch nicht sehr besonders verträglich waren, gerade was die Nierenfunktion angeht, wenn es um Carboplatin mit Paclitaxel-Kombinationen ging, die häufig eingesetzt wurden. Durch die Einführung der PD-1-Antikörper hat sich dort das ganze Spektrum verschoben und es treten andere Nebenwirkungen, und vor allen Dingen weniger Nebenwirkungen auf. Die Zahl der Therapieabbrüche bei Avelumab liegt ja im Rahmen von etwa 10 Prozent. Wenn man dann das Patientenkollektiv und das Alter in Betracht zieht, ist das, glaube ich, etwas sehr Besonderes, weil wir hatten alle mit mehr Nebenwirkungen gerechnet in diesem Kollektiv, unter Umständen einfach wegen des Alters und Komorbiditäten, und das ist nicht eingetreten. Im Vergleich zu Nivolumab und Pembrolizumab: Es gibt keine Vergleichsstudien, direkt Head-to-Head, kann man nur sagen, dass die Verträglichkeit im gleichen Rahmen anzuordnen ist. Wenn man die Daten zu den anderen beiden Wirkstoffen ansieht. Es gibt ja auch eine Metaanalyse dazu, im JAMA Oncology publiziert, über alle Tumorentitäten hinweg, dass die PD-L1-Antikörper einen Trend haben – ich glaube, es war sogar statistisch signifikant – zu etwas besserer Verträglichkeit, im Vergleich zu den PD-1-Antikörpern, und hier namentlich Pembrolizumab und Nivolumab. Von daher ergibt sich hier definitiv kein Nachteil, und wir gehen auch von einer gleich guten Wirksamkeit aus. Das hat sich in den Leitlinien auch widergespiegelt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hauschild. – Herr Professor Wörmann und dann Frau Müller.

Ich würde dem nicht zustimmen, dass wir sagen, dass Pembrolizumab und Nivolumab der Standard wäre inzwischen. Pembrolizumab hat nur eine FDA-Zulassung, Nivolumab hat nach meinem Wissensstand keine Zulassung; das heißt, ich glaube, das ist genau das, was Herr Hauschild eben ausgeführt hat: Standard früher war Chemotherapie und nicht eine Immuncheckpointinhibitor-Therapie. Also, wenn wir es vergleichen, dann müssen wir es, glaube ich, mit der Chemotherapie vergleichen. Das ist unter anderem eine platinhaltige Chemotherapie. Die Frage für uns ist, glaube ich, wenn Sie die Nebenwirkungen ansprechen, wie plausibel die Daten bezüglich der relativ geringen Nebenwirkungsrate sind. Ich glaube, dass sie sehr plausibel sind. Die größte Studiengruppe, die wir für Avelumab haben, also als PD-L1-Inhibitor, genau wie bei Atezolizumab, haben wir beim Nierenzellkarzinom. Das ist die Studie, die sie diskutiert haben, hier, und auch bewertet haben im Frühjahr, waren die Studien zum Nierenzellkarzinom. Dort kam heraus, dass in der Kombination mit Axitinib, Avelumab nicht zu einer Steigerung der Rate schwerer Nebenwirkungen geführt hatte. Das war identisch für den damaligen Vergleich mit Sunitinib, also ohne Checkpointinhibitoren. Die Rate für die Nebenwirkungen war identisch und die Rate von Nebenwirkungen insgesamt immunvermittelter bei den Nierenzellkarzinomen lag bei 40 Prozent. Damit liegen wir exakt da, was wir jetzt auch haben. Das heißt, die Raten sind plausibel, die Raten schwerer Nebenwirkungen sind niedrig – Herr Hauschild hatte schon ausgeführt: Wir haben den Eindruck, dass die Rate schwerer Nebenwirkungen unter Pembrolizumab und Nivolumab unter ganz bestimmten Bedingungen etwas höher ist als unter den PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab und Avelumab. Das ist aber schwierig zu sagen, weil die wirklich großen Head-to-Head-Studien dafür fehlen. Meine Zusammenfassung wäre: Die jetzigen Daten sind plausibel, ja, wir leiden darunter, dass wir keine randomisierte Studie haben. Aber wenn man es mit dem bisherigen Standard vergleichen würde, müsste das gegen Chemo sein. Das kann man heute nicht mehr machen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Müller, bitte.

Die Frage, die ich stellen wollte, hat Herr Wörmann eigentlich schon adressiert. Es ging speziell darum, was die ADO in der Stellungnahme formuliert hatte, dass Sie hier weniger schwere immunvermittelte UEs gesehen haben als Sie das anhand klinischer Erfahrungen selbstverständlich, vergleichende Daten haben wir ja nicht, bei Nivolumab und Pembrolizumab gesehen haben. Wenn Sie vielleicht vonseiten der ADO – Herr Wörmann hat sich dazu schon geäußert – dazu kurz ausführen könnten. Und dann einfach noch die Frage, zum jetzigen Zeitpunkt: Was setzen Sie in der Klinik in dieser Indikation ein? Spielt die Chemotherapie überhaupt noch eine Rolle und was für Checkpointinhibitoren sehen Sie?

In der Firstline-Situation ist eine Immuntherapie außer Frage als die Therapie der Wahl. Dadurch, dass Avelumab zugelassen ist in Deutschland, ist Avelumab sicherlich die verbreitetste Therapie. Die anderen Checkpointinhibitoren werden im Rahmen von klinischen Studien eingesetzt. Da muss man ganz klar sagen, dass die vom Nebenwirkungsspektrum aus der klinischen Erfahrung her kein großer Unterschied zu sehen ist zwischen den Substanzen. Hinsichtlich dem Vergleich mit der Chemotherapie, da muss ich nur ganz kurz sagen: Wir haben ein ganz tolles Ansprechen mit den Checkpointinhibitoren, aber letztendlich spricht trotzdem die Hälfte der Patienten nicht so gut an. Auch das Ansprechen ist nicht so lang wie wir das von anderen Indikationen kennen, dass hier auch die Rolle der Chemotherapie weiterhin vorhanden ist. Anders als Herr Wörmann, den ich jetzt nicht ganz nachvollziehen kann, sind eigentlich, wenn man sich die wirklichen Daten anschaut zum Merkelzellkarzinom – und ich überschaue hier mehr als 2.000 Patienten –, dass platinbasierte Substanzen mehr von nicht … Klinikern eingesetzt werden. Hier ist zum Beispiel der Einsatz von Taxanen sehr, sehr gut und auch relativ gut verträglich, was durchaus auch zu sehen ist, und in der Secondline-Therapie weiterhin eine sehr wertvolle Substanz, insbesondere bei Patienten, wo es darum geht, Symptome zu behandeln, jetzt nicht darum, um Ansprechraten zu sehen, sondern um Symptome zu behandeln, weil das hier eine Rolle spielt. Nichtsdestotrotz ist natürlich in der Firstline ein Immuncheckinhibitor und hier das zugelassene Avelumab derzeit die Therapie der Wahl bei allen, zumindest Menschen, die ich kenne, die Merkelzellkarzinome behandeln.

Danke schön, Herr Professor Becker. – Replik Herr Professor Wörmann.

Gar keine Replik, ich habe, glaube ich, zu schnell geredet. Ich habe jetzt nicht behauptet, …. gegenüber Herrn Becker, dass das Cisplatin jetzt der neue Standard des Merkelzellkarzinoms ist. Es geht darum, dass die Chemotherapie immer eine Option ist, aber das sie inzwischen in die zweite Reihe gerückt ist. Ganz kurz zu den Immuncheckpointinhibitoren. Wir haben jetzt drei verschiedene Präparategruppen: Wir haben Ipilimumab als CTL-4A-Inhibitor am Anfang mit relativ hohen Nebenwirkungsraten, aber auch deswegen, weil die Dosis mit 10 mg damals sehr hoch war; jetzt sind wir auf 2 mg runter. Dann kommt die nächste Gruppe, das sind die PD-1-Inhibitoren. Das ist Pembrolizumab, Nivolimab und Durvalumab, nur beim Lungenkarzinomen zugelassen. Dann ist die dritte Gruppe jetzt die PD-L1-Inhibitoren, das sind Avelumab und Atezolizumab, und da ist eben der Ein- und der Aus… thematisiert. Und in der Metaanalyse ist vielleicht diese Gruppe etwas günstiger, was Nebenwirkungen angeht. Ich wäre ein bisschen vorsichtiger, Herr Hauschild, Sie können es, glaube ich, auch nicht viel lauter sagen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Hauschild, bitte.

Vielleicht nur als Ergänzung. Ich glaube, Herr Becker hat es eben auch schon gesagt: Es ist unzweifelhaft, dass in der Firstline-Therapie die Immuncheckpointblockade und in dem Fall gibt es nur das Avelumab, das zugelassen ist, der neue Therapiestandard ist. Das ist in allen Leitlinien so, das ist international so, das ist nicht nur in Deutschland so. Ich kann Ihnen eins sagen: Ich habe 2016 eine Einladung von Lancet Oncology für ein Editorial gekriegt, als die Daten erschienen sind. Ich habe gesagt: Von jetzt an dürfen wir keine Chemotherapie mehr in Firstline verwenden, und ich stehe dazu. In Kiel haben wir keinen einzigen Patienten mehr behandelt, sondern wir haben ein Off-Label-Use beantragt. Damals war es ein No-Label-Use. Dann gab es zum Glück auch ein Early-Access-Programm. Also, ich halte es ethisch nicht für vertretbar, in der Firstline etwas anderes als Avelumab momentan in Europa anzubieten. Um hier wirklich mal einen klaren Punkt zu machen: In der Secondline stehen wir alle vor einem bösen Dilemma. Eine Gruppe haben wir nicht erwähnt, die ist zum Glück sehr selten, das sind die organtransplantierten Patienten, die Merkelzellkarzinome von großer Aggressivität aufweisen können. Für die ist das eine relative Kontraindikation abhängig davon, welches Organ transplantiert worden ist. Dort haben wir sicherlich immer noch die Chemotherapie, die verwendet werden kann. Das ist ein Dilemma für diese Art von Patienten, für alle anderen ist es neuer Therapiestandard. Ich halte es, wie gesagt, ethisch nicht für vertretbar, etwas anderes in der Firstline zu diskutieren. Was Orphan angeht: Natürlich bleibt das eine Orphan-Erkrankung, auch wenn die Erkrankung ansteigt in der Inzidenz. Es ist eine seltene Erkrankung und ich bin sehr dankbar – ich sage es wirklich ganz offiziell, das geht auch so ins Protokoll rein –: Wenn Firmen sich dieser Erkrankungen annehmen, wo wir ansonsten nur im Off-Label-Bereich arbeiten würden, und wo ein hoher therapeutischer Bedarf, heute würde man sagen unmedical need besteht.

Danke schön, Herr Hauschild. – Fragen? – Frau Müller, bitte.

Ich hoffe, Sie können mich hören. – Wir haben heute alle ein bisschen Internetprobleme. Falls wir mal rausfliegen, würde ich sagen, wir wählen uns wieder ein. – Ich habe noch eine letzte Frage, weil das eben doch sehr deutlich herausklang in den Berichten der Fachgesellschaften. Wir hatten in der Erstbewertung – und so ist es ja auch in der JAVELIN-Studie geschehen – eine Unterteilung nach Therapielinie, der Firstline und der Secondline. Nun habe ich eben aus den Ausführungen der Fachgesellschaften mitgenommen, dass wir die Firstline definitiv nur Checkpointinhibitoren der Standard ist, für die Secondline eventuell auch noch Chemotherapie infrage kommt, was natürlich getriggert ist, nehme ich an, wenn ich die Anwendung von Checkpointinhibitoren als Firstline war. Meine Frage ist noch mal: Das IQWiG hat ja jetzt eine Bewertung, unabhängig von den in der Erstbewertung gebildeten Subgruppen vorgenommen, nach Therapielinie. Könnten Sie dazu vielleicht noch mal was sagen, also abgesehen von den Therapieoptionen? Also, dass die Prognose schlechter ist in der Secondline ist klar, aber auch: Wie bewerten Sie die Evidenz? Und vielleicht auch noch mal was, was ja auch angeführt wurde, das Plateau beim Overall Survival?