Oral hearing: Trifluridin/Tipiracil (Neubewertung nach Fristablauf: Kolorektalkarzinom, vorbehandelte Patienten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Obwohl noch nicht alle in der Leitung sind, beginne ich schon mal mit den Präliminarien. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, Nutzenbewertungsverfahren, hier konkret Neubewertung nach Fristablauf Trifluridin/Tipiracil zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms in der Lastline. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Juni dieses Jahres. Dazu sind Stellungnahmen eingegangen zum einen von Servier Deutschland GmbH, dem pharmazeutischen Unternehmer, dann von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, von Herrn Professor Heinemann vom LMU Klinikum München, von medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate, von Merck Serono, von MSD Sharp & Dohme, vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und vom Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir auch heute wieder Wortprotokoll führen, weise ich zugleich an der Stelle darauf hin: Wenn Sie nachher Wortmeldungen abgeben möchten, dann bitte einfach ein X im Chat schicken, dann haben wir das in chronologischer Reihenfolge und übersehen niemanden, denn zu winken führt bei den Kacheldiagrammen ein wenig zur Verwirrung. Wir müssten jetzt für den pharmazeutischen Unternehmer, für Servier, Herrn Dr. Ezernieks, Frau Glaser, Frau Dr. Klein und Frau Dr. Wodtke hier haben, ja, als Kliniker müssten wir Herrn Professor Wörmann hier haben, der uns schon den ganzen Vormittag begleitet. Er ist da. Ist Herr Professor Arnold mittlerweile in der Leitung? Herr Arnold, wir vermissen Sie noch; er ist nicht da, okay. Herr Privatdozent Dr. Pox von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen; fehlt auch noch. Dann machen wir die beiden mit Fragezeichen. Dann müssten da sein: Frau Greßmann und Herr Henk von medac; Sie waren eben auch dabei. Herr Henk ist da, Frau Greßmann mit Fragezeichen, Frau Giesl und Frau Reinke von Merck Serono, Herr Dr. Kaskel und Frau Dr. Puchstein von MSD, die Herren Doktores Rasch und Werner vom vfa sind beide immer noch da. Herr Dr. Wilken und Frau Menacher vom BPI sind auch da. Okay. – Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer das Wort geben, um aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung des IQWiG einzugehen. Danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer beginnen? – Herr Dr. Ezernieks, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, zur erneut erfolgten Nutzenbewertung von Lonsurf im metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK) Stellung nehmen zu dürfen. Zunächst möchte ich kurz meine Kolleginnen und deren Rollen vorstellen. Frau Dr. Glaser ist Ärztin und Gesundheitsökonomin und betreut unter Federführung die Erstellung des Nutzendossiers. Frau Dr. Anke Klein leitet die Medical Affairs-Abteilung Onkologie und ist für medizinische Fragen zuständig. Frau Dr. Ursula Wodtke ist in der Zulassungsabteilung für Lonsurf zuständig. Mein Name ist Juris Ezernieks, und ich leite die Abteilung Marktzugang bei Servier. Nun zu Lonsurf: Es ist ein Arzneimittel, das dem G-BA bereits bekannt ist. Lonsurf wurde bereits im Jahr 2016 zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem KRK in den deutschen Markt eingeführt. Im Rahmen der damals erfolgten Nutzenbewertung hat Lonsurf vom G-BA einen Zusatznutzen zugesprochen bekommen, jedoch unter Befristung des Beschlusses, weshalb wir heute hier virtuell zusammen sind. Lonsurf wird in den Therapieleitlinien des KRK empfohlen, und mit mehr als 10.000 Patienten in Deutschland und über 150.000 weltweit behandelten Patienten hat sich Lonsurf als Therapiestandard in dieser Indikation etabliert. Der Einsatz als Therapiestandard begründet sich auch aus dem verträglichen Sicherheitsprofil von Lonsurf, denn in den letzten vier Jahren haben sich weltweit keinerlei neuen Sicherheitsbedenken für Lonsurf in der klinischen Praxis gezeigt. Darüber hinaus hat Lonsurf jüngst im April 2020 im Rahmen der Nutzenbewertung zur ersten Indikationserweiterung für das metastasierte Magenkarzinom erneut vom G-BA den Zusatznutzen zugesprochen bekommen. Gegenstand der heutigen Diskussion ist die eben angesprochene Neubewertung von Lonsurf in der Erstindikation des metastasierten KRK. Ich komme zur heutigen Anhörung und möchte gerne zu zwei zentralen Punkten Stellung nehmen. Das sind erstens die Bedeutung der unter den Befristungsauflagen des G-BA von Servier durchgeführten Studie TALLISUR und zweitens die vom IQWiG durchgeführte Subgruppenbildung nach Anzahl der Vortherapien. Ad 1 zur Bedeutung der Studie TALLISUR: Als Befristungsauflage der Erstbewertung forderte der G-BA weitere wissenschaftliche Daten zur krankheitsspezifischen Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie zum Sicherheitsprofil von Lonsurf. Der G-BA hat jedoch bereits damals die erschwerten Bedingungen einer solchen Datenerhebung oder Datengenerierung erkannt, sodass, falls eine weitere randomisierte Studie nicht möglich sein sollte, bestmögliche vergleichende Daten angestrebt werden sollten. Dieser Forderung sind wir bei Servier im bestmöglichen Umfang nachgekommen, indem wir die offene nicht randomisierte klinische Phase-IV-Studie TALLISUR in Abstimmung mit dem G-BA geplant und durchgeführt haben. Dieses Studiendesign war notwendig, da nach den gezeigten Überlebensvorteilen in der Zulassungsstudie RECOURSE eine erneute doppelblinde randomisierte Studie aus ethischen Gesichtspunkten nicht zu rechtfertigen war. Aufgrund des offenen Studiendesigns haben sich circa 95 Patienten aller Studienteilnehmer für die Behandlung mit Lonsurf anstelle von Best-Supportive-Care entschieden. Dies führt zu einem starken Ungleichgewicht der Behandlungsarme, sodass die Studie keine robusten vergleichenden Aussagen generieren konnte. Das IQWiG hat daher die Studie nicht in seiner Nutzenbewertung berücksichtigt. Auch wenn die TALLISUR-Studie nicht den methodischen Anforderungen des IQWiG entspricht, halten wir die Ergebnisse dennoch für relevant. TALLISUR spiegelt, wie vom G-BA gewünscht, sehr gut den deutschen Versorgungsalltag wider. Sie wurde ausschließlich in Deutschland in 44 Zentren und damit einer Mehrzahl der für KRK essenziellen Krankenhäuser durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen dabei einen Erhalt der Lebensqualität und das Konstantbleiben der Symptomatik unter der der Lebenszeitverlängerung in Therapie mit Lonsurf. Die Lebensqualität der Patienten verschlechterte sich erst, nachdem die Behandlung mit Lonsurf beendet war. Des Weiteren haben sich keine neuen negativen Erkenntnisse zum Thema Nebenwirkungen ergeben. Die Studienergebnisse bestätigen somit die Verträglichkeit von Lonsurf, die schon in den Studien RECOURSE und TERRA sowie im klinischen Versorgungsalltag durch zum Beispiel geringe Therapieabbrüche gezeigt wurde. Ad 2 die vom IQWiG in der Nutzenbewertung durchgeführte Subgruppenbildung nach Anzahl der Vortherapien: Das IQWiG hat in seiner vorliegenden Nutzenbewertung wie schon im Jahr 2017 erneut in zwei Subgruppen unterteilt, obwohl der G-BA diese Subgruppenunterteilung in seinem Beschluss damals bereits abgelehnt und das IQWiG keine neuen Daten zum Gesamtüberleben berücksichtigt hatte, die eine Neubewertung dieses Umstandes erfordern würde. Für Servier ist eine Subgruppenbildung basierend auf der Anzahl vorangegangener Therapieregime nach wie vor nicht nachvollziehbar. Wir sehen die Tragenden Gründe der damaligen Entscheidung vom G-BA als maßgeblich an, als da wären: Zum einen ist der Anteil an Patienten mit zwei Vortherapien in der Gesamtpopulation mit 18 Prozent relativ klein, und zum anderen ist das Kriterium zwei Vortherapien in diesem Therapiestadium nicht eindeutig operationalisiert. Wir betrachten daher die Subgruppentrennung als nicht sachgerecht und widersprechen dieser eindeutig. Lassen Sie mich kurz zusammenfassen: Lonsurf hat vor über drei Jahren bereits auf Basis der Zulassungsstudie einen Zusatznutzen vom G-BA zugesprochen bekommen. Seitdem ist Lonsurf der Therapiestandard in der Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms bei Patienten in der letzten Therapielinie und wird als diese auch in den S3-Leitlinien empfohlen. Servier hat die vom G-BA geforderte Auflage des befristeten Erstbeschlusses unter Berücksichtigung ethischer Gesichtspunkte bestmöglich erfüllt und mit der eigens dafür durchgeführten TALLISUR-Studie relevante zusätzliche Daten erhoben, die die gute Verträglichkeit und den Erhalt der Lebensqualität unter Lonsurf bestätigen. Die vom IQWiG erneut durchgeführte Subgruppentrennung nach Anzahl der Vortherapien aufgrund einer hergeleiteten Effektmodifikation ist aus unserer Sicht nicht sachgerecht. Es gelten aus unserer Sicht nach wie vor die vom G-BA und Servier vorgetragenen Argumente der Erstbewertung. Lonsurf ist damit die einzige Therapie, die in diesem schwerstkranken Patientenkollektiv das Gesamtüberleben unter gleichzeitigem Erhalt der Lebensqualität bei einem guten und bekannten Sicherheitsprofil verlängert. Wir sehen daher den für Lonsurf im Erstverfahren zugesprochenen Zusatznutzen in der Gesamtpopulation als bestätigt an und bedanken uns zunächst an dieser Stelle und freuen uns auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung. – Ich schaue in die Runde. Wer möchte mit der Fragerunde beginnen? – Frau Teupen, bitte, Patientenvertretung.

Wir hätten eine Frage zu Lebensqualitätsdaten, die wir leider nicht haben. Sie haben von der TALLISUR-Studie gesprochen und hier schreibt das IQWiG von einer Verzerrung die es darlegt, aus wahrscheinlich guten Gründen, die nachvollziehbar sind. Aber können Sie etwas zu den Rücklaufquoten sagen? Hier schreibt das IQWiG, dass sie deshalb nicht herangezogen hätten werden können, weil sie zu gering waren. Wir würden gerne wissen, wie hoch die waren. Auch zur Morbidität gibt es keine Daten. Vielleicht noch eine Frage an die Experten, ob sie etwas zur Morbidität bzw. zur Lebensqualität der Patienten sagen können. Aber erst einmal wären die Rücklaufquoten für uns wichtiger.

Danke schön, Frau Teupen. – Wer macht das beim pU? – Frau Dr. Klein, bitte schön.

Zu den Rücklaufquoten zu TALLISUR ist zu sagen, dass es sehr schwierig ist, in einem solchen Setting bei Patienten im Endstadium eine hohe Rücklaufquote zu erreichen. Das wussten wir von Anfang an. Deshalb haben wir im statistischen Analyseplan schon eine Drop-out-Rate von 38 Prozent festgelegt. Schlussendlich haben wir eine Drop-out-Rate von 32 Prozent. Das heißt, wir sind in der Drop-out-Rate innerhalb dieses vorgegebenen Planes geblieben. Was die Rücklaufquote angeht: Während der TALLISUR-Studie hatten wir zu Beginn einen Zeitabschnitt von drei Tagen festgelegt. Dieses Zeitfenster von drei Tagen hat sich dann als relativ gering oder zu gering für die Patienten in diesem Stadium herausgestellt. Hier waren auch die Rücklaufquoten 50 bis 60 Prozent. Gibt man den Patienten etwas mehr Zeit, den Lebensqualitätsbogen auszufüllen, und zwar die therapiefreie Zeit zwischen zwei Zyklen, dann liegen Rücklaufquoten immer über 70 Prozent.

Danke schön. – Frau Teupen, ist das okay?

Ja, das ist ok. Dann bitte noch aus der Perspektive der Experten.

Frage an die Kliniker: Wie sehen Sie die Lebensqualität, und wie beurteilen Sie die Frage, ob sich aus der Studie möglicherweise relevante Ergebnisse zur Lebensqualität ableiten lassen? – Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann, dann kommt Herr Vervölgyi.

Ich kann nur unterstützen, Frau Teupen, dass es bedauerlich ist, dass es in der ersten Studie diese Lebensqualitätsanalyse nicht gibt. Aber – wir haben es unserer Stellungnahme angefügt – es gibt von 2017 eine Analyse der Lebensqualität, und zwar heißt das Q-TWiST, das heißt Lebensqualität in der Zeit ohne Symptome. Das hat Tabernero 2017 publiziert, und dabei kommt heraus, dass die Lebensqualität bei den Patienten in der Zeit, in der es keine Symptome gab, deutlich höher war und dass diese Zeit bei Patienten im Serumarm signifikant länger war, also im Trifluridinarm. Das ist nicht exakt das, wonach Sie fragen, aber es gibt schon eine Lebensqualitätsanalyse. Mir ist nicht klar, warum das im Dossier nicht auftaucht, aber diese Art der Analyse – Lebensqualität in der Zeit ohne Symptome – ist hochrelevant, weil das genau die Frage ist: Hat der Patient etwas davon, dass er eine Remission hat? Das kommt in diesem Falle als Vorteil unter der Therapie heraus. Wir werten das als relevantes Kriterium.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Wenzel-Seifert dazu.

Ich habe dazu eine Frage an Herrn Wörmann. Könnten Sie diese Analyse etwas näher erläutern? Sie haben richtig erwähnt, dass sie im Dossier nicht dargestellt ist. Es gibt zwar diese Publikation, aber damit alle eine Vorstellung davon haben, worum es geht – vielleicht kann es auch der pharmazeutische Unternehmer tun –, sollten Sie doch erläutern, was hinter dieser Analyse steckt. Das sind keine Fragebögen im klassischen Sinne, wie wir das verstehen, sondern es sind indirekte Wege, die hier gegangen werden, und da wäre es schon wichtig, dass das erläutert würde.

Danke schön. – Herr Wörmann vielleicht als Erster. Dann hatte sich Herr Professor Heinemann gemeldet. – Herr Wörmann, bitte.

Es ist durchaus eine Analyse, die für uns standardisiert ist, in der man – ich wiederhole es noch mal – die Zeit – – TWiST steht für Zeit without symptoms. Da wird die Lebenszeit analysiert. Das ist nach drei Kriterien unterteilt, einmal nach der Toxizität, dann wie das Verhalten im Rezidiv ist und dazwischen die Zeit, in der man keine Symptome hat. Man schaut auf diese Zeit, in der keine Symptome vorhanden sind, ob die verlängert wird. Das wird dann als Qualitätskriterium eingesetzt. – Das ist wahrscheinlich jetzt nicht ausführlich genug, aber das wäre die kurze Zusammenfassung, und deshalb haben wir es als Addendum dazu gemacht. Die Publikation ist relativ ausführlich und in dem Peer-reviewed Journal publiziert worden.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Wenzel, noch mal dazu, dann Herr Heinemann, dann Herr Vervölgyi.

Zu den Rezidiven: Das war der Punkt, der mir in der Publikation auch aufgefallen ist, die Zeit zum Rezidiv. Wie ist das dann diagnostiziert? Ist das die bildgebende Diagnostik, die wir auch sonst für das PFS haben? Oder geht das anhand von Symptomen? Die sind jetzt eigentlich nicht erhoben worden.

Danke schön. – Herr Wörmann.

Das ist hier anhand der Studiendaten erhoben worden, also anhand der Bildgebung.

Danke schön. – Herr Heinemann ergänzend oder zu einem anderen Punkt.

Herr Hecken, herzlichen Dank. – Sie hatten mich eben nicht aufgeführt, obwohl ich mich gemeldet hatte. Vielleicht tragen sie mich noch in die Liste der Anwesenden ein.