Oral hearing: Apalutamid (Neubewertung nach Fristablauf: Prostatakarzinom, nicht metastasiert, hohes Metastasenrisiko)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Nach kleineren Startschwierigkeiten hoffen wir, dass es jetzt klappt. – Anhörungsverfahren Apalutamid, erneute Nutzenbewertung nach Ablauf der Befristung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Juni diesen Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, das ist Janssen-Cilag GmbH, dann die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Deutschen Gesellschaft für Urologie, Astellas Pharma GmbH, Bayer Vital GmbH, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate, MSD Sharp & Dohme und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für Janssen-Cilag sind Herr Frosien, Frau Kerßenboom, Herr Dr. Sindern und Herr Tran da, für die DGHO Herr Professor Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Grimm, für Astellas Herr Giersdorf und Frau Zoelch, für Bayer Vital GmbH Frau Beinhauer und Frau Dr. Schmall, für medac Frau Greßmann und Herr Henk, für MSD Frau Dr. Dach und Herr Dr. Simang und für den vfa die Herren Doktores Rasch und Werner. Ist sonst noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, die aus seiner Sicht relevanten Punkte darzustellen. Wer macht das? Ich nehme an, Herr Dr. Sindern? – Herr Sindern, bitte schön, Sie haben das Wort.

Das mache ich gerne. Ich hoffe, man kann mich hören. – Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für die Möglichkeit zu einleitenden Worten.

Wir hören nichts, Herr Sindern.

Ich versuche es noch einmal. Meine Kollegen sagen, dass sie mich über den Kopfhörer hören, sodass ich meine, dass man mich eigentlich hören müsste. Geht es jetzt besser? – Kann man mich hören? – Dann versuche ich es noch einmal ganz langsam. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Mit der kurzen Befristung des Beschlusses vom letzten Jahr haben wir die Chance erhalten, schnell Klarheit herzustellen. Das betrifft insbesondere die Klarheit bezüglich des Überlebensvorteils sowie der Aussagesicherheit der vorgelegten Daten; das sind die beiden Punkte, auf die ich eingehen möchte. Doch zuvor stelle ich meine Kollegin und die Kollegen vor, die heute mit mir dabei sind. Hauptverantwortlich für das Nutzendossier war wie bereits im letzten Jahr Herr Markus Frosien. Er wurde für die methodischen Fragen von Frau Ronja Kerßenboom unterstützt, beide aus der Abteilung Marktzugang. Für die medizinischen Fragen ist erneut Herr Nguyen Tran aus dem medizinischen Fachbereich verantwortlich. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang von Janssen. In dem beauflagten Datenschnitt zeigt sich ein signifikanter Überlebensvorteil unter Apalutamid mit einem Hazard Ratio von 0,77. Der Unterschied ist klar und eindeutig, und er ist aufgrund des Crossovers eher unterschätzt; denn die Patienten im Kontrollarm wechseln zu einer wirksamen Therapie, sodass eine Verzerrung nur zuungunsten von Apalutamid besteht. Im finalen Datenschnitt, der nach Dossiereinreichung vorlag und mittlerweile publiziert wurde, beträgt der mediane Überlebensvorteil 14 Monate. Der nun gesicherte und im Ausmaß beträchtliche Überlebensvorteil ist ein wesentlicher Unterschied im Vergleich zur primären Analyse. Der zweite wesentliche Unterschied besteht darin, dass mit dem beauflagten Datenschnitt die Aussagesicherheit zum Zusatznutzen deutlich erhöht wird. Die Erhöhung der Aussagesicherheit ergibt sich aus der Konsistenz über alle Datenschnitte und der größeren Anzahl an Ereignissen, worauf ich zuerst eingehen möchte. Für die Bewertung der Aussagesicherheit war im letzten Jahr zudem die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den Versorgungskontext relevant, worauf ich danach zu sprechen komme. Zunächst zur Konsistenz und der größeren Anzahl an Ereignissen: Über alle Endpunkte ergibt sich eine hohe Übereinstimmung des beauflagten Datenschnitts mit den vorherigen beiden Datenschnitten. Das gilt wie gesagt auch für den nach Dossierabfassung erfolgten finalen Datenschnitt. Der Zusatznutzen von Apalutamid beruht neben dem Überlebensvorteil auch auf der deutlichen Verlängerung der Zeit bis zur symptomatischen Progression. Das Hazard Ratio beträgt im beauflagten Datenschnitt 0,58 und ist ebenfalls konsistent mit den anderen Datenschnitten. Im Vergleich zur primären Analyse, die Grundlage des vorherigen Beschlusses war, beruht das Ergebnis für diesen Endpunkt nun aber auf insgesamt fast doppelt so vielen Ereignissen. Daher ist hier von einer deutlich erhöhten Aussagesicherheit auszugehen. Für die anderen beiden Endpunktkategorien, also Lebensqualität und Verträglichkeit, ergeben sich durch den beauflagten Datenschnitt keine abweichenden Ergebnisse im Vergleich zur primären Analyse. So sind die Effektschätzer und Konfidenzintervalle für die schweren UE, die SUE und Therapieabbrüche wegen UE über alle Datenschnitte sehr ähnlich, sodass sich in der Kategorie Nebenwirkungen keine Änderung zum Stand von vor einem Jahr ergibt. Für die Bewertung war im letzten Jahr auch eine Frage zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den Versorgungskontext relevant. Die Diskussion ergibt sich aus der Frage, ob die Patienten auf dem Weg zur Kastrationsresistenz entsprechend der Versorgungsrealität in Deutschland behandelt wurden. Konkret geht es um den Beginn mit einer ADT im nicht metastasierten hormonsensitiven Setting. In der Versorgungsrealität in Deutschland ist die ADT nach der palliativen Indikationsstellung oder der Ablehnung bzw. Kontraindikation einer kurativen Therapie eine häufig und vielfach gewählte Therapie. Wann genau mit der ADT begonnen werden soll, ist eine immer wieder individuell zu klärende Frage, für die viele Kriterien Beachtung finden. So werden für die patientenindividuelle Entscheidung neben der PSA-Verdoppelungszeit auch die verbleibende Lebenserwartung, der Patientenwunsch und weitere Risikofaktoren wie der Gleason-Score herangezogen. Diese Versorgungsrealität in Deutschland entspricht auch dem Vorgehen in anderen Ländern und internationalen Leitlinien. So sind auch die Patienten in der Studie SPARTAN angemessen vorbehandelt, und insofern lassen sich die Ergebnisse der Studie eindeutig und zu Recht auf den deutschen Versorgungskontext übertragen. Diese Versorgungsrealität entspricht auch der S3-Leitlinie. So besteht für die Einleitung einer ADT bei Ablehnung einer kurativen Therapie oder abwartenden Haltung eine hohe Evidenz. Es scheint insbesondere ein Kriterium zu sein, das in der S3-Leitlinie genannt wird, über das gegebenenfalls zu sprechen ist, und das ist das Kriterium für die Einleitung einer ADT bei Auftreten von Symptomen aufgrund lokaler Progression oder bei einer PSA-Verdoppelungszeit von unter drei Monaten. Dieses Kriterium beruht nur auf Evidenz von Grad IV, und es scheint für die reale Versorgung von geringer Relevanz zu sein. Daher lassen sich aus unserer Sicht die Ergebnisse der Studie SPARTAN sehr gut auf den deutschen Versorgungskontext übertragen. Aus diesem Grund sowie aufgrund der Reife der Daten und der Konsistenz zwischen den Datenschnitten ist aus unserer Sicht die Aussagesicherheit mit einem Hinweis einzustufen. Aufgrund des deutlichen Überlebensvorteils und der Verzögerung von progressionsbedingten Schmerzen und Komplikationen, denen keine Nachteile in Lebensqualität oder Verträglichkeit entgegenstehen, die eine Herabstufung des Zusatznutzens rechtfertigen, sehen wir daher insgesamt einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Ich knüpfe an an das, was Sie gesagt haben, was auch in der Dossierbewertung des IQWiG erörtert worden ist. Vielleicht die erste Frage an die Kliniker: Wie beurteilen Sie die Auswirkung des Crossovers von 19 Prozent der Patienten aus dem Kontrollarm der Studie zum neuen Datenschnitt, bezogen auf die Aussagesicherheit des Ergebnisses zum Gesamtüberleben? Kann man hier eine Aussage treffen, die das, was Herr Sindern bzw. das IQWiG dazu ausgeführt haben, vielleicht aus Sicht der Fachgesellschaften noch einmal ein wenig beleuchten? – Wer möchte dazu? – Herr Wörmann, bitte.

Guten Morgen an alle. Es ist ein langer onkologischer Tag heute. – Wir haben uns beim ersten Verfahren zu Apalutamid mit den Urologen ziemlich viele Gedanken darüber gemacht, was der sinnvolle Endpunkt ist. Wir haben damals diskutiert, ob diese neu kreierte Endpunktkategorie „metastasenfreies Überleben“ wirklich ausreichend ist. Wir haben diskutiert, metastasenfreies Überleben bedeutet, dass aggressivere Therapien später eingeschaltet und gebraucht werden. Letztlich haben wir aber gesagt, die Kurven sind nicht ausreichend bewertbar, was das Überleben angeht, und wir haben damals schon gesehen, dass erst nach circa 18 Monaten Beobachtungszeit Überlebenskurven auseinandergehen. Jetzt ist das sehr überzeugend. Es passt ein wenig zu dem, was wir in den letzten Monaten zum Beispiel beim Mammakarzinom diskutiert haben. Wenn ein PFS mit Werten von unter 0,5 so deutlich positiv ist – hier waren es 0,4 oder 0,3 –, dann ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass es sich in einen Überlebensvorteil umsetzt. Die Frage, die Sie jetzt haben, ist: Kann man die Überlebensdaten so werten? Erst einmal: Ja. Sie sind überzeugend, es ist ein signifikanter Unterschied. Für uns ist ganz wichtig: Wir reden hier nicht alleine über Apalutamid, sondern über einen Klasseneffekt. Wir haben inzwischen auch die Daten für Enzalutamid und Darolutamid gesehen. Diese Klasse von Androgenrezeptor-Antagonisten ist imstande, bei der Überlebenszeit einen signifikanten Unterschied zu machen; und das kommt in allen Verfahren so heraus. Wenn wir jetzt die Cross-over-Rate mit dem vergleichen, was wir hier schon diskutiert haben, und zwar schon am Anfang beim Nierenzellkarzinompräparat, Sorafenib, Sunitinib, später Axitinib, da gab es Cross-over-Raten von 50 bis 80 Prozent. Da liegen wir hier deutlich niedriger. 19 Prozent ist nicht sehr hoch. Deshalb glaube ich, dass die Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit durch diesen Cross-over-Effekt nicht sehr ausgeprägt ist. Ich sehe aber – und das ist, glaube ich, in den Auswertungen sehr korrekt gemacht worden –, die Verfahren oder Methoden kommen alle zu demselben Ergebnis, dass der Überlebensvorteil ein wenig deutlicher wird, wenn man das Cross-over mit einrechnet. Das heißt, unsere Schlussfolgerung ist: Die Studie ist so nutzbar, wie sie ist, und der Effekt für das Überleben kann noch etwas besser werden, wenn man das Cross-over mit einrechnet. Aber insgesamt kommt jetzt nach ausreichend langer Beobachtungszeit ein Überlebensvorteil für dieses Präparat heraus.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann. – Vielleicht ergänzend noch Herr Grimm. Er hat schon geschrieben: „Stimme vollumfänglich zu, keine Ergänzungen.“

Das können wir dann so protokollieren. – Herr Vervölgyi, bitte.

Ich möchte auch auf den Punkt Cross-over eingehen. 20 Prozent sind natürlich – da haben Sie Recht, Herr Wörmann – weniger als 50 Prozent. Trotzdem ist es aus unserer Sicht schon ein relevanter Anteil, der dann die Therapiewechsel, bevor es zur Metastasierung kommt – – Den signifikanten Unterschied sehen wir natürlich auch. Den haben wir auch nicht infrage gestellt. Die Frage ist: Ist die Richtung der Verzerrung eindeutig? Da sind wir anderer Meinung. In einer Situation, in der man tatsächlich nur eine Folgetherapie hat oder es nach dem Cross-over eigentlich nicht mehr zur Folgetherapie kommt, kann man unter der Annahme, da ist ein Effekt, sagen: Der ist unterschätzt. Wir haben hier aber eine deutlich kompliziertere Situation, weil die Patienten nach Metastasierung und so in weitere Folgetherapien kommen und auch wirksame Folgetherapien, die zur Verfügung stehen wie Abirateron etc. In der Situation wird es deutlich komplizierter, sodass man die Richtung der Verzerrung nicht unbedingt einschätzen kann. Das ist das, was wir in der Bewertung gemacht haben: Wir haben das Verzerrungspotenzial hoch gemacht und angenommen, die Richtung der Verzerrung ist nicht eindeutig. So kam es dazu, dass wir den Anhaltspunkt angesetzt haben. Das kommt für den Endpunkt „progressionsfreies Überleben“ eigentlich genauso zur Geltung. Nur ist es hier so, dass wir schon aus der Erstbewertung den signifikanten Effekt gesehen haben und sehen konnten: Hier haben wir einen ergebnissicheren Anker, einen, der nicht durch Cross-over in dem Sinne „verschmutzt“ ist, sage ich einmal. Deshalb konnte man hier den Hinweis ableiten. Aber beim Gesamtüberleben ist das aus unserer Sicht eine andere Situation.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Dazu meldet sich Herr Frosien von Janssen-Cilag. Bitte schön, Herr Frosien.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich möchte noch zwei Punkte nennen. Das eine ist: Wir haben die Daten zum Gesamtüberleben über alle Datenschnitte – aber hier besonders bewertungsrelevant für den dritten Datenschnitt – auf der Basis der ITT-Population konservativ berechnet. Dadurch kann die Verzerrung nur zuungunsten von Apalutamid sein, sofern man davon ausgeht, dass hier ein Überlebensvorteil besteht. Dementsprechend ist aus unserer Sicht ganz eindeutig, dass die Verzerrung nur zuungunsten von Apalutamid bestehen kann und dadurch keine Rechtfertigung für eine Abstufung der Aussagewahrscheinlichkeit durch den Hinweis auf Anhaltspunkt zu sehen ist. Zum Zweiten möchte ich noch auf das Thema Folgetherapien eingehen, das Sie angesprochen haben. Wenn man die Patienten im Placeboarm, der bei der Bewertung des Overall Survivals besonders wichtig ist, berücksichtigt, für die eine Folgetherapie indiziert und dokumentiert sein kann, dann liegt die Quote für eine systemische lebensverlängernde Folgetherapie im Placeboarm bei über 95 Prozent. Es kann also auch in diesem Kontext nicht davon gesprochen werden, dass ein relevanter Anteil an Patienten keine adäquate Folgetherapie und damit eine lebensverlängernde Folgetherapie erhalten hat. Auch das ist ein eindeutiges Zeichen dafür, dass die Therapie mit Apalutamid einen eindeutigen Überlebensvorteil nachweist, der nur zuungunsten von Apalutamid verzerrt sein kann.

Herzlichen Dank, Herr Frosien. – Dazu Herr Vervölgyi.

Nicht, dass Sie mich falsch verstehen, es geht nicht darum, dass wir sagen, dem Patienten sind Folgetherapien vorenthalten worden, aber natürlich ist die Zeit bis zur Folgetherapie gegebenenfalls durch Zeit bis zu einer wirksamen Folgetherapie im metastasierten Stadium, gegebenenfalls durch die Gabe von Apalutamid im Placeboarm verzögert. Es gibt ein – vielleicht erinnere ich nochmals daran – Generalauftragsprojekt, ein Arbeitsdossier, das wir vor zwei Jahren veröffentlicht haben, in dem beschrieben ist, in welchen verschiedenen Situationen auch die ITT-Auswertung unter Cross-over in alle Richtungen verzerrt sein kann und das nicht so eindeutig ist, wie Sie das gerade darstellen. Da helfen auch nicht die anderen Auswertungen, die für Cross-over adjustieren.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Herr Frosien noch mal.

Ich kann nicht nachvollziehen, wie Sie davon ausgehen können, dass es insbesondere im Placeboarm zu einer Verzögerung der Folgetherapie kommt. In der Studie SPARTAN sollten die Patienten bis zur Progression, zur Toxizität oder bis zu einer symptomatischen Progression in beiden Armen behandelt werden. In dem Moment, in dem beispielsweise im Placeboarm eine Progression, das heißt eine Fernmetastasierung oder eine symptomatische Progression, die einer Folgetherapie bedurfte, aufgetreten ist, sah das Protokoll keinerlei Einschränkungen vor, eine Folgetherapie zu starten, geschweige denn zu verzögern. Ganz im Gegenteil: Das Protokoll der Studie SPARTAN war so aufgebaut, dass potenzielle Hürden für eine Folgetherapie abgebaut werden können, indem im Protokollamendment 3 zulasten des Studiensponsors Ärzten die Möglichkeit angeboten wurde, Abirateron als Folgetherapie einzusetzen, sofern die medizinische Indikation für diese Therapie vorliegt. Das heißt, auch eine Verzögerung des Starts einer Folgetherapie, die von der Versorgungsrealität abweichend ist, kann hier nicht gesehen werden, und es gibt keinerlei Hinweise darauf, sodass auch dieses Verzerrungspotenzial aus unserer Sicht nicht besteht und es dementsprechend – ich kann es nur noch mal betonen – bei den 19 Prozent Cross-over nur in eine eindeutige Richtung der Verzerrung gehen kann, und zwar zuungunsten der Intervention.

Danke schön, Herr Frosien, für diese Erläuterungen. – Ich schaue jetzt in die Runde: Wer hat Fragen? – Herr Jantschak, bitte und dann Frau Ossevorth.

Ich habe eine Frage an die Vertreter der Fachgesellschaften. Das IQWiG hat in seiner Dossierbewertung geschrieben, dass sich die deutsche Versorgungsrealität weniger an der deutschen S3-Leitlinie orientiere, sondern mehr an europäischen Empfehlungen und dass es deshalb keine Gründe gebe, die Repräsentativität des Studienkollektivs der SPARTAN-Studie für den deutschen Versorgungskontext infrage zu stellen. Der pU hat das zu Beginn der Anhörung auch angesprochen. Können Sie die Aussage bestätigen? Ich frage das vor dem Hintergrund, dass im Erstverfahren die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext von einigen Stellungnehmern kritisch diskutiert wurde.

Danke schön, Herr Jantschak. – Herr Professor Wörmann.

Eigentlich wollte ich nur eine kurze Überleitung machen, und zwar gleichzeitig als Einführung. Wir haben in der vorletzten Woche die S3-Leitlinie Steuerkommission für das Prostatakarzinom wieder einberufen. Herr Grimm ist jetzt als neuer Stellvertreter und eigentlich designierter neuer Vorsitzender der S3-Leitlinienkommission bestimmt worden. Insofern ist das eine gute Gelegenheit, dass er sein Programm für die nächsten Jahre präsentiert.

Herr Professor Grimm.