Oral hearing: Venetoclax (Neues Anwendungsgebiet: chronische lymphatische Leukämie, Erstlinie, in Kombination mit Obinutuzumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Zunächst einmal Entschuldigung an die Externen dafür, dass wir ein wenig Verzug haben, aber die vorherige Anhörung hat 15 Minuten länger gedauert. Vor diesem Hintergrund haben wir jetzt eine Viertelstunde Verzögerung. Ich stelle fest, dass die Basis der heutigen mündlichen Anhörung im Stellungnahmeverfahren die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Juli dieses Jahres ist, die Sie alle kennen und zu der Stellung genommen haben zum einen AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG als pharmazeutischer Unternehmer, dann die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, AstraZeneca, Janssen Cilag, MSD Sharp & Dohme und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen, muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, AbbVie, die alle in einem Raum sitzen, deshalb bitte ich jetzt, gleich durch Winken die Anwesenheit zu bestätigen, müssten da sein: Frau Wolfram, Frau Dr. Sternberg, Frau Dr. Li und Herr Dr. Klee, für die AkdÄ Herr Professor Ludwig und Herr Professor Krause, ja, für die DGHO Frau Dr. Eichhorst, für MSD Frau Köppel und Frau Pilz – Frau Pilz? Fragezeichen –, für Astra-Zeneca Frau Fimm und Frau Merens, für Janssen Frau Eckardt und Herr Dr. Goebel und für den vfa Herr Dr. Rasch. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, zu beginnen und auf die aus seiner Sicht wichtigen Punkte einzugehen. Danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pU? – Frau Wolfram, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst vielen Dank für die Möglichkeit zu den einleitenden Worten. Bevor ich mit meinen einleitenden Worten starte, möchte ich meine Kolleginnen und Kollegen bitten, sich kurz vorzustellen, Ihre Erlaubnis vorausgesetzt, Herr Professor Hecken.

Ja, klar.

Danke. – Ich übergebe an HTA.

Guten Morgen. Mein Name ist Florian Klee. Ich arbeite in der Abteilung Marktzugang und bin der verantwortliche Projektleiter für das Venetoclax-Dossier. Ich übergebe an meine Kollegin aus der Statistik.

Mein Name ist Kati Sternberg, ich bin Statistikerin bei AbbVie, leite die Gruppe HTA-Statistik und bin für Venetoclax zuständig für alle statistischen und methodischen Fragen, und ich gebe weiter an die Medizin.

Shuang Li ist mein Name. Ich arbeite in der medizinischen Abteilung in der Hämatologie und bin heute für alle medizinischen Fragen zuständig. – Vielen Dank. Damit gebe ich zurück an Frau Wolfram.

Mein Name ist Natalia Wolfram, ich leite den HTA-Bereich für die onkologischen Arzneimittel der Firma AbbVie. – Nun zurück zu Venetoclax. Seit seiner Erstzulassung im Jahr 2016 hat sich Venetoclax als eine sehr effektive und sichere Therapieoption in der Versorgung der Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, kurz CLL, etabliert. Heute sprechen wir über die Neuzulassung von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab, kurz: Venetoclax-Kombi, für die Patienten in der Erstlinientherapie. Was sind das für Patienten? Diese Frauen und Männer sind häufig ältere, unfittere Patienten mit vielen Komorbiditäten und ungünstigen Prognosefaktoren wie zum Beispiel der TP53-Mutation oder mit einem unmutierten IGHV-Status. Die Therapieoption für diese Patientengruppe umfasst entweder eine Dauertherapie mit zielgerichteten Substanzen oder eine zeitlich begrenzte Chemoimmuntherapie, die jedoch mit substanziellen Nebenwirkungen verbunden ist. Die Venetoclax-Kombination stellt das erste und bis jetzt einzige zugelassene Therapieregime als zielgerichtetes Therapieregime mit einer begrenzten Therapiedauer von unter einem Jahr dar. Dies wird durch ein lang anhaltendes und tiefes Ansprechen unter der Kombinationstherapie ermöglicht und auch dadurch, dass mehr Patienten nach dem Abschluss der Therapie eine längere therapiefreie Zeit haben. Diese Männer und Frauen haben keine therapiebedürftigen Symptome, sie haben auch keine Nebenwirkungen, die mit der Gabe der nachfolgenden Therapie assoziiert sind. Diese therapiefreie Zeit ist für diese Patientengruppe aus unserer Sicht von besonderer Relevanz. In der Bewertung wurden zwei Punkte aufgegriffen, auf die wir aus unserer Sicht heute eingehen sollten. Das sind zum einen der IGHV-Mutationsstatus und zum anderen die Relevanz der Studie CLL14. Zu Punkt eins: Der IGHV-Mutationsstatus ist ein prädiktiver entscheidender Stratifizierungsfaktor in der Versorgung für die Therapieentscheidung. Dies belegen zum einen die wissenschaftlichen Erkenntnisse, die aktuellen Leitlinien und auch die mit dem G-BA bereits geführte Diskussion im Januar dieses Jahres im Rahmen eines anderen Verfahrens. Die Patienten, die einen unmutierten IGHV-Status haben, profitieren nicht in einem hinreichenden Maß von einer Chemoimmuntherapie und werden deshalb in der Versorgung mit zielgerichteten Substanzen wie zum Beispiel Ibrutinib behandelt. Deshalb ist der IGHV-Mutationsstatus sowohl bei der Herleitung der Teilpopulation aus unserer Studie als auch bei der Herleitung der Patientenzahl bei der GKV-Population zu berücksichtigen. Zu Punkt zwei: Die Chlorambucil-Gabe in unserer Studie CLL14 mit zwölf Zyklen entspricht dem etablierten Versorgungsstandard. Es gibt keine Hinweise auf Evidenz, dass diese Gabe von Chlorambucil mit einer Toxizität verbunden ist, die maßgeblich von kürzerer Chlorambucil-Gabe abweicht. Die Studie CLL14 ist deshalb für die Bewertung des Zusatznutzens aus unserer Sicht relevant. Damit komme ich zur Zusammenfassung. Wir haben in dem Dossier Ergebnisse der relevanten Studie CLL14 vorgelegt. Die Patientenpopulation aus dieser Studie haben wir entsprechend der aktuellen in der Wissenschaft und in der Versorgung etablierten Standards aufgeteilt, unter anderem unter Berücksichtigung von TP53-Mutationen und einem IGHV-Status. Die Venetoclax-Kombination bietet für die älteren komorbiden unfitten Patienten eine wertvolle zielgerichtete Therapieoption mit einer begrenzten Therapiedauer von unter einem Jahr. Wir sehen für die Patienten, für die eine Therapie mit FCR, also Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab nicht geeignet ist, einen beträchtlichen Zusatznutzen und für die Patienten, für die eine Chemoimmuntherapie ungeeignet ist, einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Wolfram, für diese Einführung. Ich schaue in die Runde. – Wer hat Fragen, wer möchte beginnen? – Herr Vervölgyi vom IQWiG, bitte.

Meine erste Frage richtet sich vor allen Dingen an die Kliniker, die vor Ort sind, und bezieht sich auf die Chlorambucil-Gabe in der Studie CLL14. Aus meiner Sicht ist es so, dass die Angaben in den Stellungnahmen heterogen sind, was die verlängerte Gabe von Chlorambucil angeht. Die Stellungnahme der AkdÄ sagt eher: Das kann man so machen, während ich die DGHO-Stellungnahme so verstanden habe, dass es durchaus problematisch ist, das Chlorambucil länger zu geben. Meine Frage wäre, wie das tatsächlich im Versorgungskontext – und darin bewegt sich auch unsere Bewertung – gemacht wird. Wird Chlorambucil nach der Kombitherapie weiter gegeben? Macht man das so? Und, falls Ja: Gibt es bestimmte Patienten, bei denen man das so macht? Kann man bestimmte Patientengruppen abgrenzen, für die eine längere Chlorambucil-Gabe infrage kommt?

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Wir beginnen mit Frau Dr. Eichhorst, die unmittelbar angesprochen war, danach die AkdÄ. – Frau Dr. Eichhorst, bitte.

Vielen Dank für die Frage. – Das Chlorambucil ist in der Vergangenheit schon als Dauertherapie gegeben worden. Ein häufiger Grund, warum man diese Therapie nicht über Jahre hinweg geben kann, ist die hämatologische Toxizität. Eine Gabe über die ersten sechs Monate nach der Kombinationstherapie hinaus ist für die Patienten durchaus sehr gut verträglich. Das hängt vom Blutbild der Patienten ab, zum Teil allerdings auch vom Ansprechen. Wie bereits in der Einleitung erwähnt, wünschen die Patienten ein möglichst kurzes Therapieintervall. Von daher gibt es Patienten, die nach diesen sechs Zyklen sehr gut angesprochen haben, weshalb man die Therapie eventuell abbricht oder auch wegen Hämatotoxizität. Ansonsten ist diese Therapie auch für zwölf Monate insgesamt sehr gut durchführbar.

Danke schön, Frau Dr. Eichhorst. – Wer möchte für die AkdÄ? – Herr Professor Ludwig.

Ich kann dazu kurz Stellung beziehen. Im Prinzip sehe ich es so, wie es Frau Eichhorst gesagt hat. Ich glaube nicht, dass man bei einer längerfristigen Gabe die Toxizität überbewerten sollte, allerdings – und das war die zweite Frage – wann macht man das? Das richtet sich nach dem Ansprechen und nach den konstitutionellen Symptomen. Ich habe in meiner relativ langen klinischen Tätigkeit viele Patienten weit über ein Jahr mit Chlorambucil behandelt und eine recht vernünftige Remission erreicht, die auch eine Weile angehalten hat. Die hämatologische Toxizität würde ich nicht überbewerten, obwohl es eine alkylierende Substanz ist. Ich stimme ansonsten mit dem, was Frau Eichhorst gesagt hat, überein.

Herzlichen Dank, Herr Professor Ludwig. – Herr Vervölgyi, ist damit Ihre Frage beantwortet?

Ich hätte noch eine Nachfrage dazu. Der Hersteller hat Kaplan-Meier-Kurven zu unerwünschten Ereignissen nachgeliefert, unter anderem zu Neutropenien. Da sieht man schon, dass sich im Zeitraum zwischen sechs und zwölf Monaten noch Ereignisse zeigen, gerade bei den Neutropenien. Dazu muss man sagen, dass die Kaplan-Meier-Kurven gegebenenfalls nur die halbe Wahrheit liefern. Was man eigentlich sehen müsste, wären Ereignisse, oder man bräuchte eine Aufstellung der Ereignisse, die in dem zweiten halben Jahr auftreten, um abschätzen zu können, welchen Einfluss das wirklich hat. Es könnte theoretisch sein, dass die Patienten trotzdem noch durch die Therapie belastet sind, zumal wir hier eine Studie haben, in die eher komorbide ältere Patienten eingeschlossen worden sind; um wirklich abschätzen zu können, was das bedeutet.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Wer möchte dazu? – Frau Eichhorst, bitte schön.

Sie haben recht, dass die Neutropenien auch noch unter der Monotherapie mit Chlorambucil beim Patienten auftreten können. Allerdings sehen wir nach jeder Art von Chemotherapie, auch nach FRC A oder B bei den Patienten weiter anhaltende Neutropenien. Das ist sozusagen als Spätnebenwirkung darunter bekannt. In der Regel nehmen aber die Neutropenien ab, nachdem das Chlorambucil nur noch als Monotherapie und nicht mehr in Kombination mit dem Obinutuzumab gegeben wird.

Danke schön, Frau Eichhorst. – Direkt dazu Herr Klee vom pharmazeutischen Unternehmer, dann Frau Müller, Frau Holtkamp, Herr Kuhn. – Bitte schön, Herr Klee.

Ich wollte kurz auf das Statement von Herrn Vervölgyi Bezug nehmen, dass wir von den Inzidenzen über die Therapiephasen auch sehen, dass in dem angesprochenen Zeitraum nach der Kombinationstherapiephase in der Monotherapiephase die AEs, die mit Chlorambucil assoziiert sind, deutlich abnehmen. Das heißt, ich möchte Frau Eichhorst recht geben.