Oral hearing: Givosiran (Akute hepatische Porphyrie, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses; wir haben heute wieder Anhörungstag. Wir beginnen mit Givosiran zur Behandlung der AHP. Wir haben als Basis des Stellungnahmeverfahrens die Dossierbewertung des G-BA vom 15. Juli 2020, zu der Stellung genommen haben: Alnylam GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, Herr Professor Stölzel vom Klinikum Chemnitz, Herr Professor Tacke von der Charité, der BPI und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein: zum einen Herr Schmeil, Frau Dr. Schönhart, Frau Dr. Baumann und Frau Dr. Bubendorfer-Vorwerk, dann müssten zugeschaltet sein Herr Professor Tacke von der Charité, Herr Professor Stölzel vom Klinikum Chemnitz – er fehlt noch, dann mache ich ein Fragezeichen dahinter –, vom BPI Herr Dr. Wilken und Frau Dr. Templin und für den vfa Herr Dr. Rasch. – Dann haben wir Sie alle, außer Herrn Professor Stölzel; wir passen auf, wenn er sich einloggt. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer Gelegenheit geben, auf die aus seiner Sicht maßgeblichen Punkte zur Dossierbewertung des G-BA vom 15. Juli 2020 einzugehen. Dann würden wir anschließend in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Ich würde das gern übernehmen.

Jawohl, dann machen Sie es. Herr Schmeil, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Einen wunderschönen guten Morgen, auch in die Runde. Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns sehr, wieder bei Ihnen zu sein, um zu unserem neuen Wirkstoff Givosiran zur Behandlung der akuten hepatischen Porphyrie Stellung zu nehmen. Bevor wir das tun, möchten wir gern kurz das Team vorstellen, Herr Professor Hecken. Wenn ich Ihre Zustimmung dafür erhalten könnte, würden wir das an dieser Stelle gerne kurz tun.

Guten Morgen. Mein Name ist Natascha Schönhart. Ich bin die Medizinische Direktorin von Alnylam Deutschland.

Guten Morgen auch von meiner Seite. Mein Name ist Bettina Baumann; ich bin im europäischen Market-Access-Team von Alnylam, wo ich unter anderem auch den AMNOG-Prozess begleite.

Schönen guten Morgen! Mein Name ist Hanne Bubendorfer-Vorwerk; ich bin System Director im Bereich Market Access und war an der Erstellung des Dossiers für Givosiran beteiligt.

Mein Name ist Hannes Schmeil; ich bin Geschäftsführer von Alnylam Germany GmbH. – Bevor ich Ihnen kurz einige Worte zur Firma und zum Präparat Givosiran mitteile, möchte ich im Namen des Teams gern noch erwähnen, dass wir uns außerordentlich über die positive Nutzenbewertung des G-BA gefreut haben. Wir leiten daraus ab, dass der G-BA die klinischen Daten und den Wert dieses neuen Medikaments für die Porphyrie-Patienten entsprechend anerkennt. Kurz zur Firma: Alnylam Pharmaceuticals ist nicht vollkommen neu am Start; uns gibt es seit 18 Jahren. Die Firma hat ihren Sitz in den USA. Derzeit beschäftigen wir 1.500 Mitarbeiter mit einem weltweit stark wachsenden Trend. Unsere Forschungsleistung, das, was uns im Kern zusammenhält, ist im Grunde genommen eine Technologie, die sich RNA-Interferenztechnologie nennt. Dabei handelt es sich um eine Methode, mit der man gezielt Gene, deren Stilllegen bzw. deren Aktivität regulieren kann. Diese bahnbrechende Entdeckung hat 2006 den Nobelpreis bekommen. Givosiran – der Handelsname von Givosiran ist Givlaari – ist bereits das zweite Präparat aus dieser Forschungspipeline der RNA-Interferenzprodukte. Zugelassen ist es für die Behandlung der akuten hepatischen Porphyrie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren. Kurz zur Erkrankung: Die akute hepatische Porphyrie, kurz AHP, ist eine sehr seltene Erkrankung. Hervorgerufen wird sie durch einen Enzymdefekt in der Häm-Biosynthese, die in der Leber stattfindet. Dieses Häm wird für den Cytochrom P450-Stoffwechsel verwendet, also Vergiftungsreaktionen des Körpers. Patienten mit einer AHP leiden häufig unter extrem schmerzhaften und belastenden Attacken; diese können sogar lebensbedrohlich verlaufen. Die Patienten können aber auch zwischen den akuten Erkrankungsphasen – und das ist oft die Folge dieser Attacken – unter chronischen Symptomen wie Schmerzen, Übelkeit, Müdigkeit und Schwäche leiden, die sehr ausgeprägt sein können. Es kann bis zu Lähmungserscheinungen, Depressionen und Angststörungen kommen. Diese Symptome verhindern somit sehr häufig eine Teilhabe am sozialen Leben und beeinträchtigen die Lebensqualität dieser Patienten erheblich. Betroffen sind häufig Frauen und häufig Frauen im jungen Lebensalter bzw. in ihrer Lebensmitte. Eine kausale Behandlungsmöglichkeit bestand bis dato ausschließlich in der Lebertransplantation. Konventionell beschränkt sich die Behandlung im Wesentlichen auf die Vermeidung der sogenannten Auslösefaktoren für diese Attacken sowie auf eine Akutbehandlung, wenn es zu einer Attacke kommt, mit Hämin-Arginat sowie mit entsprechenden, in der Regel sehr starken Schmerzmitteln wie zum Beispiel Opioiden. Mit Givlaari gibt es nun erstmals ein kausal eingreifendes Mittel. Damit können Attacken nicht nur behandelt, sondern verhindert werden, was künftig als Therapieziel zu fordern sein könnte. Wir dürfen also hier von einem Paradigmenwechsel in der Porphyrie sprechen. Givosiran unterdrückt die Synthese des Enzyms ALAS1 – das ist die Aminolävulinsäure-Synthase 1; das ist das schrittbestimmende Enzym in der gesamten Synthesekette. Bei dieser Erkrankung ist dieses Enzym sehr stark hochreguliert. Dadurch entstehen im signifikanten Ausmaß diese neurotoxischen Metabolite ALA und PBG, die wiederum für das Auftreten der Attacken verantwortlich gemacht werden. Durch die Regulierung des Enzyms ALAS1 können diese Metabolite in den Normbereich abgesenkt werden. Wir konnten in einer sechsmonatigen Doppelblindstudie mit Namen ENVISION, die zur Zulassung geführt hat – übrigens ist das die größte kontrollierte Studie bei Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie, in die 94 Patienten eingeschlossen worden sind – entsprechende Ergebnisse zeigen. Wir legen mit ENVISION eine qualitativ hochwertige Studie vor. Man muss sich überlegen: Die Erkrankung ist sehr, sehr selten, und dafür liefert sie einen vergleichsweise niedriges Verzerrungspotenzial. Givosiran konnte hier eine entsprechende Senkung der Attackenraten um 73 Prozent gegenüber Placebo zeigen, wobei – und das ist besonders wichtig – die Hälfte der Patienten vollständig frei von Attacken war; was sich im Übrigen günstig auf die Lebensqualität dieser Patienten ausgewirkt hat. Außerdem konnte Givosiran zeigen, dass es sehr gut vertragen wurde und Nebenwirkungen meistens mild bzw. gut beherrschbar waren. Wir haben auch schon Langzeitdaten vorliegen, und die ersten Zwischenergebnisse einer offenen Verlängerungsphase, die auf 30 Monate angelegt ist, zeigen das sehr eindrucksvoll: 99 Prozent der Patienten aus der Doppelblindphase sind in diese Studie eingegangen, und es hat sich gezeigt, dass die Attackenrate gegenüber der Doppelblindphase weiter und nachhaltig gesenkt werden konnte. Die Mehrheit der Patienten lebt dabei vollständig attackenfrei und die Behandlung wurde gut vertragen. Zusammenfassend können wir feststellen, dass wir mit Givosiran ein neues Medikament mit einem kausalen Wirkprinzip vorliegen haben, das sich auch in der Langzeitanwendung als hochwirksam und verträglich gezeigt hat. Es gibt den Patienten mit einer AHP, und zwar solchen mit akuten Attacken genauso wie denen mit chronischem Krankheitsverlauf, durch nachhaltige Besserung und Kontrolle der Erkrankung somit wieder Hoffnung auf Teilhabe am gesellschaftlichen Leben sowie eine gute Lebensqualität. Damit danke ich Ihnen sehr herzlich für Ihre Aufmerksamkeit, und wir stehen für Ihre Fragen gern zur Verfügung. – Konnten Sie mich gerade eben hören? (Zuruf: Ja, wir hören Sie. Ich hoffe, Sie hören uns.) Konnten Sie mich eben hören?

Ja, wunderbar. Hört man mich jetzt wieder? – Ich hatte gerade Tonprobleme. Ich hatte mich bedankt. Herr Schmeil, herzlichen Dank für diese Einführung. Bevor ich Fragen von den Bänken zulasse, die erste Frage an Herrn Professor Tacke, vielleicht auch an Herrn Stölzel, wenn er mittlerweile zugeschaltet ist. Ich sehe ihn im Augenblick noch nicht. Mich würde interessieren, Herr Tacke, weil darauf in den Stellungnahmen Bezug genommen wurde, ob es Unterschiede bezüglich des Nutzens oder Schadens einer Behandlung mit Givosiran zwischen jugendlichen und erwachsenen Patienten oder zwischen Patienten mit unterschiedlichen Formen der AHP gibt. Dazu hatten Sie in der Stellungnahme einiges ausgeführt. Herr Stölzel hat das auch getan. Vielleicht können Sie uns dazu zwei, drei Takte sagen.

Vielen Dank, dass Sie mich eingeladen haben, hier teilzunehmen. Ich bin Klinikdirektor für Gastroenterologie und Hepatologie an der Charité in Berlin. Ich kann, ehrlich gesagt, nur für den Erwachsenenbereich sprechen, weil die Jugendlichen von den Kollegen der Pädiatrie behandelt werden. Allerdings ist das eine echte Rarität. Typischerweise manifestiert sich die Porphyrie nach der Pubertät, sodass die Patienten dann doch 16, 17 Jahre alt sind. Das wäre das jüngste Alter, wenn das in der Klinik beobachtet wird. Typischerweise sind es junge Erwachsene, bei denen sich die Erkrankung manifestiert. – Die andere Frage von Ihnen war?

Die andere Frage war, ob es Nutzen- oder Schadensunterschiede bei Patienten mit unterschiedlichen Formen der AHP gibt. Der erste Teil waren die Jugendlichen. Herr Stölzel hatte darauf hingewiesen – insofern waren sie dafür der falsche Adressat –, dass es die Möglichkeit der Behandlung ab dem 12. Lebensjahr geben solle, weil es zwar selten, aber immerhin auftretende Fälle gebe. Aber der zweite Komplex sind die unterschiedlichen Formen. Haben wir da die gleichen Effektrichtungen oder gibt es Unterschiede?

Ich glaube, das ist aufgrund der Studien nicht ganz leicht zu beantworten, weil es eine seltene Erkrankung ist und die akut intermittierende Porphyrie in den Studien überrepräsentiert war, wo wir die belastbarsten Aussagen haben. Allerdings muss man sagen, das spiegelt auch die Realität in Deutschland wider. Der ganz überwiegende Teil der Patienten, von denen wir sprechen, das heißt, die mit sehr hohem Leidensdruck, rezidivierenden chronischen Schmerzattacken, mit häufigen Krankenhauseinweisungen, wären typischerweise von der akut intermittierenden Porphyrie betroffen. An unserem eigenen Zentrum haben wir Erfahrung mit zwei Patienten, die wir früh mit dem Präparat behandelt haben, eine mit einer klassischen akut intermittierenden Porphyrie, einer mit einer AHP. Die haben beide sehr gut angesprochen. Allerdings ist das, glaube ich, der Erkrankung selbst geschuldet, dass nicht alle Unterformen mit wirklich hohen Patientenzahlen in der Studie repräsentiert waren.

Herzlichen Dank, Herr Professor Tacke. – Frau Dr. Baumann vom pU hat sich gemeldet. Bitte schön, Frau Baumann.

Vielleicht darf ich dazu etwas ergänzen. Wir hatten das auch mit der EMA besprochen. Die Studie war offen für Patienten ab 12 Jahre, und der Grund ist, dass der zugrundeliegende Pathomechanismus bei allen Patienten derselbe ist, also die gestörte Häm-Biosynthese, die zu erhöhter ALAS1-Aktivität führt, dann die Produktion der Neurotoxine, was wiederum zu diesen Attacken führt. Insofern hat das auch die EMA so gesehen, dass Givosiran über das breite Label gesehen zugelassen werden sollte.

Herzlichen Dank. – Ergänzend dazu noch Frau Dr. Schönhart vom pU.

Danke schön. – Ich wollte noch ergänzen, dass der Wirkmechanismus von Givosiran bei allen AHP-Patienten gleichsam ansetzt. Die Patienten waren ab 12 Jahre in der Studie zugelassen, sodass auch von der EMA die gesamte Population ab 12 Jahre und Erwachsene zur Zulassung geführt hat.

Herzlichen Dank. – Jetzt habe ich eine Frage von Frau Wenzel-Seifert und dann Herr Lenzen, bitte.

Ich hätte eine Frage genau zu diesem Themenkomplex. Es sind über 90 Prozent der Patienten mit einer intermittiert akuten Porphyrie, die anderen sind nur Einzelfälle. Entspricht dieses Verhältnis dem Vorkommen dieser Defekte? Ist das die häufigste Form? Sind die anderen so selten? Dass das in dieser Häm-Synthese alles unterschiedliche Enzyme sind, die betroffen sind, leuchtet ein. Ist es aber klinisch auch so, dass diese Unterformen in der Schwere der Erkrankung vergleichbar zur AHP sind?

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert. Ich würde zunächst noch einmal Herrn Tacke das Wort geben. Er hat eben, wenn ich das richtig in Erinnerung habe, gesagt, diese Überrepräsentanz in der Studie spiegelt eigentlich die Versorgungsrealität wider. Ich weiß aber nicht, ob ich das richtig abgespeichert habe, was die Schweregrade angeht. Vielleicht zunächst einmal Herr Tacke und dann der pU. – Bitte schön, Herr Professor Tacke.

Nein, es ist vollkommen richtig, Herr Professor Hecken, wie Sie es dargestellt haben. Aus meiner Sicht spiegelt es die Häufigkeit der Erkrankung wider. Vielleicht kann man sich das so vorstellen: Das ist eine ganze Kette von Enzymen, die hintereinander geschaltet sind, die unterschiedliche Mutationen haben können, sodass die Vielzahl der Erkrankung auftritt. Es ist so, dass ein Teil der sehr spät ansetzenden Enzyme Defekte im milderen Verlauf hat oder einen atypischen Verlauf mit neurologischen Symptomen haben kann, wohingegen weit oben ansetzende Enzymdefekte offensichtlich sehr stark diese toxischen Metabolite anreichern lassen und dann diese Schmerzattacken auslösen. Das Givosiran setzt tatsächlich oberhalb dieser ersten Kette an. Das heißt, es ist von der Logik, von der Biologie her zu erwarten, dass nachgeschaltete Defekte damit gut behandelt werden. Es ist aber tatsächlich so, dass das, was in der Studie untersucht wurde, in gewisser Weise das widerspiegelt, was wir in der Realität sehen. Ich stimme Ihnen zu: Wir können bei ganz seltenen Formen, von denen es in Deutschland einen bis fünf Patienten gibt, schlecht eine Aussage darüber treffen, wie wirksam das sein wird, gerade wenn die Symptomatik milder ist. Ich denke aber, dass diese Patienten wahrscheinlich nie in Kontakt mit dem Medikament kommen werden. Ich glaube, in der Medizinerschaft ist klar, dass es Patienten sein müssen, die sehr stark beeinträchtigt sind, die für eine solche Therapie infrage kommen.