Oral hearing: Brigatinib (neues Anwendungsgebiet: NSCLC, ALK+, ALK-Inhibitor-naive Patienten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich hoffe, Sie verstehen mich gut. Wir sind im Stellungnahmeverfahren Brigatinib, Anwendungsgebiet Behandlung des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. Juli dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen Takeda GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin sowie die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft in einer gemeinsamen Stellungnahme, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate, Pfizer Pharma GmbH, die Roche Pharma AG und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir führen wieder Wortprotokoll; deshalb muss ich zunächst der guten Ordnung halber die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein: Herr Dr. Hahn, Herr Dr. Granold, Herr Dr. Ratsch und Herr Ackermann, für die DGHO müsste Herr Professor Wörmann da sein, er war eben schon da, ist jetzt auch noch da und Herr Professor Griesinger, von Pfizer Herr Kuerschner und Herr Ucur, für Boehringer Herr Dr. Penske und Herr Derkum, von medac Herr Henk und Frau Greßmann, von Roche Frau Engelbach und Frau Dr. Bayer, von Bristol-Myers Squibb Frau Schmidt und Frau Gerpheide und vom vfa wieder Herr Dr. Rasch; der war eben schon da und ist immer noch da. – Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte in der Dossierbewertung des IQWiG einzugehen und dann würden wir in die bekannte Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für Takeda? – Herr Dr. Ratsch, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Gremiums! Es freut uns sehr, heute zur Nutzenbewertung von Brigatinib Stellung nehmen zu können. Bevor ich anfange, möchte ich Ihnen kurz meine Kollegen vorstellen, die heute mit mir im Raum sitzen. Direkt neben sitzt mir Herr Peter Ackermann; er verantwortet die Nutzenbewertung von Brigatinib im Bereich Health Technology Assessment, daneben Herr Dr. Hahn; er vertritt die Statistik. Ganz links im Raum sitzt Herr Dr. Matthias Granold, er ist für das Medical Writing und für medizinische Inhalte zuständig. Mein Name ist Dr. Boris Ratsch, und ich leite die Market-Access-Abteilung der Onkologie bei Takeda. Seit 2019 erweitert Brigatinib das therapeutische Spektrum für die Behandlung des ALK-positiven NSCLC in der Zweitlinie. Die Erfahrungen zu Brigatinib in der Praxis bestätigen seither die besondere Wirksamkeit und die sichere Anwendung. Am 1. April 2020 wurde Brigatinib in der EU zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zugelassen, die zuvor nicht unter einem ALK-Inhibitor behandelt wurden. Zur Nutzenbewertung liegen die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie ALTA-1L vor, welche Brigatinib mit Crizotinib vergleicht. Eine Besonderheit dieser Studie ist der Einschluss von Chemotherapie-vorbehandelten Patienten, wodurch der Versorgungsalltag in Deutschland adäquat abgebildet wird; denn eine relevante Anzahl ALK-positiver NSCLC-Patienten erhält als Primärbehandlung eine Chemotherapie und somit keine zielgerichtete Behandlung. Die Ergebnisse der Studie ALTA-1L zeichnen ein eindrucksvolles Bild der Wirksamkeit und Sicherheit von Brigatinib, da sich der konsistente Behandlungsvorteil von Brigatinib in allen Nutzenkategorien widerspiegelt. In Bezug auf die vorliegende Nutzenbewertung möchte ich auf zwei Punkte näher eingehen, die bedeutende Rolle von ZNS-Metastasen für Behandler und Patienten sowie deren Einfluss auf die Studienergebnisse und die bisher im vorliegenden Anwendungsgebiet nicht erreichten Vorteile in den patientenberichteten Endpunkten, insbesondere der Lebensqualität. Das ALK-NSCLC ist durch einen besonders hohen Metastasierungsgrad im Gehirn gekennzeichnet, der von 30 Prozent zur Diagnosestellung im Laufe der Erkrankung auf bis zu 70 Prozent ansteigen kann. Hirnmetaasten stellen eine besondere klinische Herausforderung dar, sind häufige Ursache erkrankungsbedingter Mortalität und Morbidität und können die Lebensqualität der betroffenen Patienten erheblich einschränken. Brigatinib zeichnet sich durch eine besonders hohe ZNS-Gängigkeit aus, was sich auf gleich mehrere Endpunkte positiv auswirkt. Für Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn konnte ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Das Risiko für diese Patienten, zu versterben, ist um mehr als die Hälfte reduziert. Diese Patienten wiesen auch eine signifikante und dramatisch höhere interkranielle Ansprechrate mit einer Odds-Ratio von 11,75 im Vergleich zu Crizotinib auf. Dies entspricht einem dramatischen Effekt. Die ZNS-Wirksamkeit zeigte sich ebenfalls für die Gesamtpopulation. Sowohl Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn als auch Patienten ohne Hirnmetastasen profitieren signifikant von der Behandlung mit Brigatinib. So war das Risiko für eine Krankheitsprogression im ZNS in der Gesamtpopulation signifikant um 70 Prozent reduziert. Auch die Patienten ohne Metastasen zu Baseline profitierten von der hohen ZNS-Aktivität von Brigatinib. Unter Crizotinib entwickelten 16 Patienten Metastasen, wohingegen es unter Brigatinib nur fünf waren; und das trotz der mehr als doppelt so langen Nachbeobachtungszeit. Auch aus direkter Patientensicht weist Brigatinib in der Gesamtpopulation zahlreiche Vorteile gegenüber Crizotinib auf, wie insbesondere aus dem mit dem EQRTC QLQ-C30 erfassten patientenberichteten Endpunkt hervorgeht. Es zeigen sich signifikante Unterschiede zugunsten von Brigatinib in der Kontrolle der patientenberichteten Symptome Fatique, Übelkeit und Erbrechen, Appetitverlust sowie Verstopfung. In der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergeben sich Vorteile im globalen Gesundheitszustand/Lebensqualität, der emotionalen Funktion und der sozialen Funktion. In Anbetracht steigender Therapiedauern und ALK-Inhibitoren gewinnen die Erhaltung der Lebensqualität unter der Therapie und die Verträglichkeit weiter an Bedeutung. Brigatinib weist ein deutlich günstigeres Sicherheitsprofil im Vergleich zu Crizotinib auf, welches sich in einer statistisch signifikanten Reduktion der UE-Gesamtrate und einer deutlich höheren Anzahl an positiven und statistisch signifikanten Effekten bei unerwünschten Ereignissen auf SOC- und PT-Ebene zeigte. Brigatinib verringert insbesondere das Risiko für Augenerkrankungen, gastrointestinale unerwünschte Ereignisse wie Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Studienergebnisse eine konsistente Überlegenheit von Brigatinib gegenüber Crizotinib in den Kategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Sicherheit zeigen. Eine derartige Verbesserung in der Mortalität und Lebensqualität wurde im vorliegenden Anwendungsgebiet im Vergleich zu Crizotinib bisher nicht erreicht und stellt für die Patienten Anfang 50, im Berufsleben stehend, eine Familie versorgend, einen bedeutenden Fortschritt dar. Deshalb ist für die Gesamtpopulation aus Sicht von Takeda ein Zusatznutzen mit dem Ausmaß „beträchtlich“ gerechtfertigt. – Ich bedanke mich für die Aufmerksamkeit und freue mich auf die anschließende Diskussion mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Ratsch, für diese Einführung. – Die erste Frage geht an die klinischen Experten. Sie haben es gerade angesprochen, Patientenpopulation. Das IQWiG sieht infolge von Subgruppeneffekten beim Endpunkt Gesamtüberleben eine getrennte Bewertung des Zusatznutzens für die Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn vor. Deshalb die Frage: Wie ist der Einfluss der hohen Cross-Over-Rate in ALTA-1L auf die Ergebnissicherheit bzw. auf das Gesamtüberleben zu beurteilen? Dann die entscheidende Frage an die Kliniker: Inwieweit sind die beiden Patientengruppen im Hinblick auf die klinische Praxis zu differenzieren? Zweiter Punkt, der mich von den Klinikern interessieren würde: Der Endpunkt „Zeit bis zum ZNS-Progress“ wurde laut Dossier explorativ auf Basis des radiologischen Nachweises der Progression und/oder der Neubildung von ZNS-Metastasen per RECIST-Kriterien erhoben. Hier stellt sich die Frage, wie der Stellenwert des beschriebenen Endpunkts in der vorliegenden Indikation zu bewerten ist. Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Bei den vorliegenden Daten zum Gesamtüberleben haben wir nur vorläufige Ergebnisse vorliegen. Haben Sie schon ein Gefühl, wann finale Daten zum Gesamtüberleben konkret vorgelegt werden können? Aber zunächst würde ich die beiden Fragen an die Kliniker stellen wollen: praktische Relevanz der Differenzierung der beiden Patientengruppen und dann Relevanz „Zeit bis zum ZNS-Progress“. Wer möchte beginnen? – Herr Wörmann, bitte schön.

Ich kann anfangen, aber Frank, du kannst gleich direkt ergänzen. – Ich fange ausnahmsweise mit einer Patientengeschichte an. Wir haben im Juni aus der Neurologie der Charité eine Patientin bekommen, eine Ärztin, Anfang 60, die einen Krampfanfall und eine Schluckstörung hatte, und zwar weicht die Zunge nach links, sie kann die Zunge kaum noch bewegen. Die haben zehn kleine Hirnmetastasen festgestellt. Dann ist sie gestaged worden, es kam heraus, dass sie Lebermetastasen und einen Lungenherd hat, der nicht groß ist. Die Biopsie hat ergeben, dass es sich um ein ALK-positives Lungenkarzinom handelt. Das ist das typische Bild, das wir haben. Es ist mit einem ALK-Inhibitor angefangen worden, und bei einer Kontrolle nach drei Monaten sind keine Hirnmetastasen mehr nachweisbar. Ich sage das ausnahmsweise so, um deutlich zu machen, dass das für uns wirklich ein Thema ist. Es ist ein sehr belastendes Thema, hier natürlich noch etwas mehr, weil einem eine ärztlich tätige Kollegin emotional vielleicht noch ein wenig nähersteht. Auf Ihre Fragen bezogen, Herr Hecken: Grundsätzlich macht es einen Unterschied, ob ZNS-Metastasen da sind oder nicht, aber beim ALK-positiven Lungenkarzinom ist das leider eine absolut typische und sehr häufige Komplikation. Deshalb glaube ich, dass das ein wenig wie in der vorherigen Anhörung ist. Ich persönlich würde fast behaupten, dass, wenn die Patienten lange genug leben, wahrscheinlich alle irgendwann eine Hirnmetastasierung haben. Das heißt, es hängt jetzt eher davon ab, ob man früh schaut, wie empfindlich man schaut und ob man später schaut. Ganz konkret zu Ihrer Frage: Die haben wir auch schon in den Vorverfahren diskutiert. Es geht einmal darum, ob Hirnmetastasen gut ansprechen; das tun sie offensichtlich unter Brigatinib, aber es verhindert wohl auch das Auftreten von Hirnmetastasen, was vielleicht für diese Patienten ein noch höherer Wert ist, weil es eine dramatische Veränderung der Lebensqualität ist. Da die Gruppen hier nicht präspezifiziert sind, was den Endpunkt Sterblichkeit angeht, finde ich die Subgruppenanalyse wieder interessant, aber letztlich nicht entscheidend für das Verfahren hier. Wir haben eigentlich die Situation, und das ist fast eine Luxussituation, dass wir mit Alectinib und Brigatinib zwei hochwirksame ALK-Inhibitoren haben, die beide das Auftreten von Hirnmetastasen verhindern. In beiden Studien sind nicht RANO-Kriterien eingesetzt, sondern RECIST-Kriterien angewendet worden. Beide sind relativ gut verträglich, und beide sind wirksamer als Crizotinib. Beide sind aber auch chemisch nicht in dieselbe Substanzklasse einzuordnen. Sie sind nicht komplett identisch, deshalb ist auch das Nebenwirkungsspektrum der beiden Substanzen unterschiedlich. Für die Kliniker ist das hochwichtig, weil wir sehen, dass es immer wieder Patienten gibt, die eines von den bisher drei Präparaten – ich glaube, jetzt Alectinib oder Brigatinib – nicht gut vertragen, zum Beispiel, dass Patienten eine Erhöhung von Leberwerten haben, wo man nicht weitermachen kann, oder Myalgien entwickeln. Insofern ist das für uns eine angenehme Luxussituation. Da es bisher keine direkt vergleichenden Studien gibt, würden wir zurzeit die beiden identisch werten, und zwar sowohl in der Wirksamkeit direkt auf den Tumor als auch auf ZNS-Metastasen und den dritten Punkt auf die Verhinderung von ZNS-Metastasen. – Frank, jetzt darfst du weitermachen.

Herr Professor Griesinger.

Nur noch ergänzend: Die meisten Patienten mit einem ALKpositiven Tumor haben eigentlich immer die diffuse zerebrale Metastasierung. Die zerebral wirksamen Substanzen sind deshalb so wichtig, weil man damit eine Ganzhirnbestrahlung, die erwiesenermaßen neurokognitive schwere Nebenwirkungen auslöst, verhindern, verzögern kann. Irgendwann kann es natürlich sein, dass trotzdem bestrahlt werden muss, aber dann eben zu einem späteren Zeitpunkt. Deshalb sind diese ZNS-wirksamen Substanzen für uns als Kliniker besonders wichtig. Ich denke, der Fall von Herrn Wörmann ist ein ganz eindrucksvoller, der aber keine Seltenheit ist, sondern diese Patienten werden tagtäglich genau mit dieser Situation diagnostiziert. Ich will vielleicht noch einen Punkt nennen: Wir haben keinen direkten Vergleich zu Alectinib, was derzeit der Standard ist. Vielleicht kommen wir noch einmal auf CRISP zu sprechen. Da kann ich noch Daten liefern, wie hoch der Anteil jetzt ist, aber dass wir in der Subgruppe der ZNS-metastasierten Patienten einen OS-Vorteil sehen, das haben wir bisher noch nicht gesehen. Insofern ist das, glaube ich, ein wesentlicher Punkt, der für den Wert und für die hohe Effektivität von Brigatinib spricht.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. – Jetzt habe ich Herrn Ackermann von Takeda. Bitte schön, Herr Ackermann.

Zur Frage, wann weitere OS-Daten vorliegen werden: Ein weiterer Datenschnitt ist nach 150 OS-Events geplant. In der Hauptanalyse vom Juni 2019 sehen wir rund 70 OS-Events. Wir sehen aktuell noch eine Verlangsamung der Eventrate. Daher können wir zum genauen Zeitpunkt keine Aussage treffen.

Danke schön, Herr Ackermann. – Jetzt Herr Lenzen vom GKV-SV, danach Frau Wenzel-Seifert von der KBV. – Herr Lenzen, bitte.

Meine Frage richtet sich an die Kliniker, aber auch an den Hersteller. Gibt es einen Unterschied zwischen der Wirkung auf bestehende Hirnmetastasen und dem Verhindern des Auftretens neuerer Metastasen? In dem Endpunkt Zeit bis zum ZNS-Progress müssten beide Ereignisse erfasst sein, und wir sehen hier, zumindest auf das OS bezogen, den Vorteil nur in der Gruppe, die zu Beginn schon Hirnmetastasen hatte, obwohl die vergleichsweise im Vergleich zu denen, die keine Metastasen hatten, wenig Power beisteuert.

Danke schön, Herr Lenzen. – Wer möchte? – Herr Wörmann oder Herr Griesinger? – Herr Wörmann.

Ich kann vorsichtig aus klinischer Sicht antworten. – Ich habe ein wenig die Sorge, dass es hier ein Phänomen gibt, das wir bei anderen Präparaten auch gesehen haben, dass sich ein OS-Vorteil zuerst bei den Patienten mit der schlechteren Prognose zeigt und dass die mit einer ohnehin sehr guten Prognose, das sind die ALK-Positiven inzwischen, unter einem ALK-Inhibitor deutlich mehr Zeit und Events brauchen, um einen Unterschied zu erfassen. Patienten mit einer sehr fortgeschrittenen Erkrankung, das wäre eine ausgedehnte ZNS-Metastasierung, wären zunächst für uns die mit der schlechteren Prognose. Aber das ist eine Spekulation. Das wäre eine Erklärung, warum in der Gruppe ein Unterschied auch bei wenigen Ereignissen insgesamt schon signifikant sein kann.

Danke schön. – Ergänzung Herr Griesinger.

Ich habe keine Ergänzung. Ich will vielleicht darauf hinweisen, dass sich der Überlebensvorteil, der sich in der ALEX-Studie nach der medianen Nachbeobachtungszeit andeutet, erst über drei oder vier Jahre abzeichnet. Das heißt, wir brauchen einen langen Atem, bis wir Überlebensvorteile bei diesen Substanzen nachweisen können, weil die Patienten mit diesen hochwirksamen Substanzen sehr lange leben.

Danke schön. – Ergänzend Herr Granold von Takeda, dann Frau Wenzel-Seifert.

Ich würde gern Ihre Frage zum ZNS-Progress beantworten. In diesem Endpunkt haben wir keine Effektmodifikation gesehen. Das heißt, sowohl Patienten mit als auch Patienten ohne Hirnmetastasen profitieren von einer Behandlung mit Brigatinib. Wir haben bei den Patienten mit Hirnmetastasen gesehen, dass 17 Patienten im Brigatinibarm bzw. 20 Patienten im Crizotinib-Arm einen ZNS- Progress zeigten. Allerdings muss hier die deutlich längere Beobachtungszeit unter Brigatinib berücksichtigt werden. Ob es sich hierbei um einen Progress bestehender Hirnmetastasen oder um das Auftreten neuer ZNS-Läsionen handelt, lässt sich nicht sagen. Bei Patienten ohne Hirnmetastasen zu Baseline sehen wir fünf Ereignisse im Brigatinib-Arm und 16 Ereignisse im Crizotinib-Arm. Das heißt, hier zeigt sich auch ein Vorteil zugunsten von Brigatinib. Insgesamt war die Zeit bis zum ZNS-Progress unter Brigatinib um mehr als 70 % in beiden Subgruppen statistisch signifikant reduziert.

Danke schön. – Ich habe jetzt Herrn Lenzen mit einer Rückfrage an Sie, Herr Granold. – Herr Lenzen bitte, dann Frau Wenzel-Seifert.

Vielen Dank erst einmal an die Kliniker und auch an den Hersteller. Die Zahlen, die Sie zuletzt genannt haben, diese fünf bis 16 Ereignisse, worauf beziehen die sich genau? Bezieht sich das auf die Gesamtpopulation oder auf die Patienten, die zu Beginn noch keine Metstasen haben?

Danke schön, Herr Lenzen. – Herr Granold.

Bei diesen Patienten handelt es sich um Patienten, die zu Beginn keine Metastasen hatten, das heißt 5 Patienten im Brigatinibarm bzw. 16 Patienten im Crizotinib-Arm haben neue ZNS-Läsionen entwickelt.