Oral hearing: Darolutamid (Prostatakarzinom, nicht metastasiert, hohes Metastasenrisiko)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich hoffe, Sie verstehen mich gut. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben zunächst die Stellungnahmeverfahren; wir beginnen mit Darolutamid zur Behandlung des nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms. Wir befinden uns im Nutzenbewertungsverfahren nach § 35 a. Basis unserer heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. Juli dieses Jahres, die Ihnen allen bekannt ist. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Bayer Vital GmbH, dann die DGHO und die DGU in einer gemeinsamen Stellungnahme, MSD Sharp & Dohme, Janssen-Cilag, Astellas Pharma, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate und der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller. Wir führen heute wieder ein Wortprotokoll, deshalb muss ich zunächst, bevor wir in die Anhörung einsteigen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Bayer Vital, müssten da sein Frau Dr. Gabriel, Herr Dr. Dintsios, Frau Beinhauer und Frau Schmall, für die DGHO Herr Professor Wörmann, für die DGU Herr Professor Grimm, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Dach und Herr Dr. Simang, für Astellas Herr Dr. Hatz und Herr Giersdorf, für medac Herr Henk – fehlt –, und Frau Greßmann, für Janssen-Cilag Herr Dr. Sindern und Herr Tran und für den vfa Herr Dr. Rasch. – Jetzt die Frage in die Runde: Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann begrüße ich Sie nochmals alle ganz herzlich. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung des IQWiG einzugehen, und dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Bayer? – Sie haben das Wort, Frau Dr. Gabriel, bitte schön.

Zunächst an alle auch einen Guten Morgen! – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Danke, dass es trotz technisch schwieriger Umstände gelingt, uns hier alle zusammenzubringen. Zu Beginn noch einmal kurz die Vorstellungsrunde des Teams hier: Das Team der Bayer Vital besteht aus der Medizin, heute vertreten durch die Kollegin, Frau Dr. Schmall, aus der Abteilung Market Access haben wir Frau Beinhauer hier, Herrn Dr. Dintsios und mich selbst; mein Name ist Anja Gabriel. Wie schon gesagt, geht es heute um den Wirkstoff Darolutamid, der unter dem Handelsnamen Nubeqa zur Behandlung von erwachsenen Männern mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, zugelassen wurde. Darolutamid ist ein Androgenrezeptor-Inhibitor, der selektiv die Signalkaskade unterbricht, die zum Tumorwachstum führt. Die Sicherheit des Wirkstoffes beruht unter anderem darauf, dass der Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet und keine Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auftreten. Die Grundlage der Zulassung bildet die ARAMIS-Studie. Das ist eine doppelblinde randomisierte Studie an über 1.500 Patienten, die im Verhältnis zwei zu eins auf Darolutamid randomisiert wurden. Darolutamid zeigt hier eine sehr gute Wirksamkeit bei ebenso guter Verträglichkeit. Die Lebensqualität bleibt erhalten. Es handelt sich also um ein Arzneimittel mit einer sehr soliden Evidenzlage. Dementsprechend stimmen wir dem IQWiG zu, das wiederum bei seiner Nutzenbewertung unserer Einschätzung gefolgt ist und mit der Wahrscheinlichkeit eines Hinweises einen beträchtlichen Zusatznutzen gesehen hat. Lassen sie mich kurz auf die Therapiesituation, die Wirkweise und die Wirkung von Darolutamid eingehen. In welcher Lage befinden sich die Patienten? Es handelt sich um ein vergleichsweise frühes Stadium, in dem noch keine Metastasen vorliegen, es aber Anzeichen für eine drohende Metastasierung gibt. Die Patienten sind also zunächst noch relativ wenig eingeschränkt. Wenn sich jedoch Metastasen bilden, korreliert das mit Beschwerden. Vor allem sind hier oft die sehr schmerzhaften Knochenmetastasen zu nennen. Die Patienten müssen sich häufig neuen oder erneuten Untersuchungen oder belastenden Eingriffen wie zum Beispiel Operationen unterziehen. Metastasenbildung korreliert darüber hinaus leider auch mit erhöhter Sterblichkeit. Ziel im nicht-metastasierten Stadium, also im Anwendungsgebiet, muss es sein, die Metastasenbildung zu verhindern, dabei aber die Lebensqualität zu erhalten bzw. nicht durch die Therapie einzuschränken und letztlich das Überleben zu verlängern. Was leistet hier Darolutamid? Darolutamid erfüllt all diese Ziele. Die Metastasenbildung wird signifikant verzögert. Wie das IQWiG anerkannt hat, zeigt sich ein überzeugender Überlebensvorteil. Dieser wurde schon im ersten Datenschnitt deutlich und bestätigte sich im zweiten. Bemerkenswert ist, dass im zweiten Datenschnitt eigentlich eine Verzerrung zuungunsten von Darolutamid zu erwarten gewesen wäre. Der Überlebensvorteil fiel jedoch noch deutlicher aus, sodass wir hier auf einen sehr robusten Effekt schließen können. Darüber hinaus verzögert Darolutamid bei den Patienten sowohl das Auftreten symptomatischer skelettaler Ereignisse als auch Prostatakarzinom-spezifische Verfahren sowie die Schmerzprogression. Diese Vorteile spiegeln sich auch in der Lebensqualität wider, die durch Darolutamid erhalten bleibt, in einigen Aspekten sogar signifikante Vorteile zeigt. All dies wird bei einem aufgezeigten Nebenwirkungsprofil erreicht. Insgesamt sind die Ergebnisse des zweiten Datenschnitts sowie einige Daten, die wir auf Anregung des IQWiG nachgereicht haben, konsistent mit denen des ersten. Angesichts dieser Sachlage kann ich unsere Ausführungen hier schon beenden. Wir sehen in der Gesamtschau klar bestätigt, dass für Darolutamid ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen vorliegt. – Danke für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Gabriel, für diese Einführung. Ich kann jetzt für das Protokoll feststellen, dass Herr Henk von medac seit 10:04 Uhr auch zugeschaltet ist. – Erste Frage von mir an die Kliniker, Herrn Wörmann und Herrn Grimm: Wir sehen, dass bezogen auf das vorliegende Anwendungsgebiet und die hier eingesetzten Wirkstoffe mittlerweile drei positive RCTs vorliegen. Jetzt ist die Frage: Sehen Sie für Darolutamid, bezogen auf die anderen Wirkstoffe, jetzt auch auf der Basis der vorliegenden Studien deutliche Unterschiede? Sehen Sie hier Vorteile? Wie schätzen Sie insbesondere das Nebenwirkungsprofil ein, damit wir diesen Wirkstoff vielleicht ein wenig in die anderen Behandlungsoptionen einordnen können, die sich in der letzten Zeit ergeben haben? – Wer möchte beginnen? Herr Wörmann oder Herr Grimm? – Herr Wörmann, bitte.

Ich könnte anfangen. – Sie haben es erwähnt: Wir haben drei Präparate und einige der Präparate, die früher zugelassen waren, sind jetzt mit längeren Daten in der Neubewertung bei Ihnen. Wir hatten initial schon darauf hingewiesen, dass es grundsätzlich spannend ist, diese Gruppe der Androgenrezeptor-Antagonisten frühzeitig einzusetzen, nicht erst in der zweiten und dritten Linie, weil potenziell eine frühe Therapie einen größeren Gewinn machen würde, hatten uns dann etwas schwergetan, weil es sich hier zwar um Patienten handelt, die eindeutig Tumor haben – denn der PSA-Anstieg ist das Kriterium, um die Kastrationsresistenz festzustellen –, wir taten uns aber schwer, zu sagen, allein aufgrund eines Laborparameters wie PSA zu sagen: Das ist ein hochwirksames Medikament, das wir jetzt schon in seinem Nutzen bewerten können. Wir hatten damals, glaube ich, sehr deutlich gesagt, dass das metastasenfreie Überleben eine Art artifizieller Zwischenpunkt ist. Nur mit der Bildgebung, die möglich ist, kann man keine Metastasen finden. Das heißt, die Patienten haben ein aktives Tumorleiden, aber keine fassbaren Metastasen, und da ist dann dieser neue Endpunkt des metastasenfreien Überlebens kreiert worden. Jetzt sind wir in einer viel günstigeren Situation, weil es letztlich um Überlebensdaten geht. Sie fragen, was der Vergleich der Präparate ist. Erst einmal ist es für uns gut, zu sehen, dass die drei Präparate aus derselben Substanzklasse ganz ähnliche Daten geben. Die relativ größte Studie ist die ARAMIS-Studie, die anderen hatten jeweils 1.200 oder 1.400 Patienten, und es kommt erfreulicherweise in den Kontrollarmen überall eine mittlere progressionsfreie Überlebenszeit von 14 bis 18 Monaten heraus, also eine relativ geringe Schwankungsbreite, und für die neuen Präparate eine Überlebenszeit um 40 Monate, und das ist ein hochsignifikanter Unterschied. Es kommt auch bei allen drei Präparaten heraus, dass es einen Überlebensvorteil gibt. Sie haben gerade in der Einführung gesagt, es kommt ein Überlebensvorteil heraus, obwohl es eine relativ hohe Switchrate gibt, die bei Darolutamid bei 31 Prozent liegt. Das heißt auch, dass es einen Vorteil für eine frühe Therapie gibt. Wir vergleichen im Grunde beim Switch: frühe gegen späte Therapie, und es kommt heraus, dass bei einer frühen Therapie der Überlebensvorteil besonders deutlich ist, nicht ganz unerwartet, trotzdem ist es gut, das zu zeigen. Wir hatten bei den anderen beiden Präparaten, die auch hier diskutiert wurden, schon darauf hingewiesen, dass es bestimmte Nebenwirkungen wie Hypertonie, koronare Herzkrankheiten gibt, die häufiger auftreten, und wir hatten darauf hingewiesen, dass es auch Präparate gibt, bei denen zum Beispiel eine Sturzneigung mit Fallneigung und Frakturen vermehrt auftritt. Hier ist nach meiner Einschätzung Darolutamid gut positioniert, und es ist vielleicht ein guter Zeitpunkt, an Herrn Grimm zu übergeben, wie Sie die Nebenwirkungen einschätzen, wenn das für Sie okay ist.

Danke, Herr Wörmann. – Herr Professor Grimm. – Herr Grimm?

Ein sprachloser Urologe ist selten.

Ja. Woran kann es liegen?

An Jena.

Herr Wörmann, Sie können so böse sein.

Entschuldigung.

Ich hätte jetzt fast gesagt, Jena ist schön, aber das wäre schon eine Lüge am frühen Morgen. Jedenfalls von der Autobahn aus betrachtet ist es gewöhnungsbedürftig. – So, Herr Grimm, bitte. Zur Schönheit von Jena und zu den Nebenwirkungen des in Rede stehenden Wirkstoffs.

Ich sehe ihn nicht. Dann kann ich vielleicht kurz zusammenfassen, was wir gesagt haben, damit die Zeit genutzt wird?

Ja, machen Sie das, Herr Wörmann.

Die Gesamtnebenwirkungsrate ist nur gering höher als im ADT-Arm, 37 gegenüber 30 Prozent. Es fällt auf, dass die Nebenwirkung Sturzneigung hier nicht aufgefallen ist. Das kann, wie eben erwähnt, vielleicht daran liegen, dass die Blut-Hirn-Schranke nicht überschritten wird. Erfreulicherweise liegt die Abbruchrate sowohl im Kontroll- als auch im Verumarm bei etwa 10 Prozent relativ niedrig für diese Patienten und ist identisch, was darauf hinweist, dass die große Mehrzahl der Nebenwirkungen, die diese Patienten erleben, durch die Androgendeprivationstherapie bedingt sind. Da gibt es eine ganze Reihe von Nebenwirkungen, Hot-Flash, Fatique-Symptomatik, belastende Nebenwirkungen, und das wird durch Darolutamid offensichtlich nur gering gesteigert. Das ist ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Bei der Berechnung der Nebenwirkungen ist ein wenig problematisch, dass die Expositionszeit mehr als doppelt so lang ist wie im Kontrollarm. Dadurch werden die Nebenwirkungen bei diesem Präparat vielleicht ein wenig überschätzt.

Danke schön, Herr Wörmann. – Ich rufe noch einmal nach Jena. Herr Grimm! Herr Grimm ist irgendwie verschwunden. Dann machen wir weiter mit Frau Biester, dann Frau Bickel. – Bitte schön, Frau Biester.

Guten Morgen zusammen! Ich habe eine Frage an den Hersteller, was die UE angeht; das passt gut zum Thema. Der Hersteller hat im Modul 4 präspezifizierte UE von besonderem Interesse dargestellt. Da ergaben sich für uns in der Dossierbewertung ein paar Probleme, und die haben sich jetzt auch nicht gelöst, und zwar hat der Hersteller im Modul 4 gesagt, sie seien präspezifiziert, und die meisten seien SMQs nach MedDRA. Dass sie SMQs nach MedDRA sind, zeigte er, aber das konnten wir im Modul 4 nicht lesen und welche das waren, schon gar nicht. Jetzt hat der Hersteller in seiner Stellungnahme lediglich auf Modul 5 verwiesen. Das ist in zweifacher Weise nicht hilfreich, weil es wieder nicht aufgearbeitet ist und weil Modul 5 die Frage nicht klärt. Dort finden sich auch wieder einige Ereignisse, die erhoben wurden; wiederum mehr als die, die im Modul 4 dargestellt sind, und auch andere als im Modul 4. Zum Teil überschneidet sich das aber. Es sind welche, die in dem öffentlich verfügbaren SAP nicht vorhanden sind. Bei denen im SAP würden wir davon ausgehen, dass die präspezifiziert sind. Es geht aus Modul 5 wiederum nicht hervor, dass das MedDRA SMQs sind, vielleicht allenfalls für eine von den vielen Ereignissen, die dort erhoben wurden, die wiederum nicht präspezifiziert ist. Also, Sie sehen an meinen Ausführungen, das ist total verwirrend und es bleibt maximal unklar. Deshalb die Frage an den Hersteller, ob er da vielleicht noch ein wenig Licht ins Dunkel bringen könnte und ob das, was wir vermuten, keine MedDRA SMQs sind, sondern vielleicht Bayer-spezifische SMQs – wie auch immer. Das blieb völlig unklar, deshalb kann man diese UE nicht bewerten.

Danke schön. – Wir haben jetzt für den pU Frau Beinhauer. Herr Grimm ist auch wieder da, dem würde ich danach das Wort geben, weil wir jetzt noch bei den SUE sind. Dazu war eben von Herrn Wörmann schon vorgetragen worden, aber vielleicht kann Herr Grimm das noch ergänzen. – Zunächst für den pU Frau Beinhauer.

Ich würde gerne die Frage von Frau Biester beantworten. Die AESIs haben wir im Dossier vollständig dargestellt. Auf die Anmerkung des IQWiG in der Nutzenbewertung haben wir hinsichtlich der Operationalisierung auf den CSR verwiesen, den wir mit der Stellungnahme als Anhang nochmals eingereicht haben. Wir hatten gehofft, dass Sie darauf Zugriff haben und dann dem CSR die Operationalisierung für die AESIs entnehmen können.

Danke schön, Frau Beinhauer. – Noch einmal zurück an Frau Biester. Das beantwortet Ihre Aussage oder Ihre Feststellung oder Ihre Frage nur annähernd. Sehe ich das richtig?

Noch nicht mal annähernd, genau. – Natürlich haben wir die Stellungnahme gelesen und sind Ihrem Verweis gefolgt. Wie gesagt, die Aufarbeitung wäre eigentlich die Arbeit des pU gewesen. Aber wir haben natürlich in diesen CSR hineingeschaut, und das löst sich aus den Gründen, die ich vorweg eigentlich schon beschrieben hatte, nicht.