Oral hearing: Naldemedin (Opioid-induzierte Obstipation)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute wieder Anhörungstag und sind in der Anhörung zum mündlichen Stellungnahmeverfahren Naldemedin zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation bei Erwachsenen. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. August dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: Hexal AG als pharmazeutischer Unternehmer, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und die Deutsche Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität, die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin, die Deutsche Akademie für Ganzheitliche Schmerztherapie und Palliativmedizin, Herr Professor Gottschling von der Uniklinik in Homburg vom Zentrum für altersübergreifende Palliativmedizin und Kinderschmerztherapie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Die Anhörung wird aufgezeichnet und in eine Schriftform übertragen. Für die Hexal AG müssten Herr Dr. Kattenstroth, Herr Dr. Kirsch, Herr Dr. Müller und Herr Dr. Schwenke da sein – ja, danke. Für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft müssten Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Dr. Rosien da sein – danke. Für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und für die Deutsche Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität müsste Frau PD Dr. Andresen da sein – ja, danke. Für die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin habe ich niemanden. Für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller müssten Herr Dr. Rasch und Herr Dr. Werner da sein – danke. Für die DAGST ist auch niemand da. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst der Firma Hexal als pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus Ihrer Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG darzulegen. Danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für Hexal? – Herr Dr. Kirsch, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung. Ich möchte gerne eingangs kurz meine Kollegen vorstellen: Herrn Dr. Markus Müller und Herrn Dr. Gunnar Kattenstroth aus dem medizinischen Fachbereich, Herrn Dr. Carsten Schwenke als Statistiker und Experte für das Modul 4. Mein Name ist Dr. Christopher Kirsch, und ich vertrete den Bereich Market Access bei Sandoz Hexal. Gegenstand der heutigen Anhörung ist Naldemedin. Naldemedin mit dem Handelsnamen Rizmoic steht seit dem 15. Mai 2020 für Patienten in Deutschland zur Verfügung. Es ist im Anwendungsgebiet der Opioid-induzierten Obstipation zugelassen, kurz OIC, bei Erwachsenen, die zuvor bereits mit einem Abführmittel behandelt wurden. Es ist zu betonen, dass die OIC und die funktionelle Obstipation grundlegend unterschiedliche Indikationen darstellen, die sich in Krankheitsursache, Pathophysiologie und Therapie klar unterscheiden. Sie wissen, OIC ist die häufigste Nebenwirkung und kausale Folge einer Opioid-Einnahme. Verfügbare wissenschaftliche Quellen berichten, dass OIC-Patienten unter hohem Leidensdruck stehen. Unter anderem klagen sie über starke Krämpfe und Kolikschmerzen, teilweise aber auch über starke Übelkeit. Die Patienten brechen deshalb oft eigenständig ihre verordnete Schmerztherapie ab. Ärzte behandeln chronische Schmerzpatienten mit OIC deshalb häufig wie Patienten in einer Palliativsituation. Naldemedin ist ein neuer, peripher wirksamer µ-Rezeptorantagonist, ein sogenannter PAMORA, dessen Wirkmechanismus einen kausalen Therapieansatz bei OIC ermöglicht. Dies unterscheidet die Wirkstoffklasse der PAMORA von den Laxantien, die nur symptomatisch wirken. Gegenüber den anderen im deutschen Markt verfügbaren PAMORA besitzt Naldemedin relevante medizinisch therapeutische Vorteile und adressiert einen bislang unzureichend gedeckten medizinischen Bedarf. Hervorzuheben ist unter anderem, dass die Zielpopulation von Naldemedin sowohl Erwachsene mit OIC aufgrund von tumorbedingter wie auch nicht tumorbedingter Schmerztherapie mit Opioiden umfasst, die bereits mit einem Laxans behandelt wurden. Die Zulassungsstudien zeigen dabei, dass onkologische Patienten im Vergleich zu chronischen Nichttumorschmerzpatienten noch stärker und schneller von Naldemedin profitieren. Der Einsatz bei OID-Patienten mit Tumorschmerztherapie wird explizit auch durch die aktuelle AWMF-S3-Leitlinie Palliativmedizin gestützt. Neben einschlägigen internationalen Leitlinien sind zur Beurteilung des medizinischen Zusatznutzens zwei neu publizierte deutsche Leitlinien heranzuziehen, zum einen die erweiterte S3-Leitlinie Palliativmedizin und zum anderen die erste OIC-spezifische DGS-Praxisleitlinie. Diesen wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn möchten wir in der heutigen Anhörung zur Festlegung einer adäquaten zVT thematisieren. In der therapeutischen Praxis erfolgt die Entscheidung des Arztes für Naldemedin oder einen anderen PAMORA bei OIC-Patienten erst dann, wenn eine Laxantien-Therapie erfolglos beendet wurde; das heißt nach einer Therapie mit Laxantien. Dementsprechend schließt sich nach Rückmeldung von behandelnden Ärzten eine Gegenüberstellung eines weiteren Laxans und eines PAMORA in der Praxis aus. Folgerichtig sieht auch die DGS-Praxisleitlinie als spezifische OIC-Leitlinie den Einsatz einer Kombination von Laxantien nur für den Fall vor, in denen ein PAMORA kontraindiziert ist. Die S3-Palliativleitlinie empfiehlt mit hohem Evidenzgrad den frühen Einsatz von PAMORA bei OIC nach unzureichendem Laxansansprechen. Die dort ebenfalls genannte mögliche Laxantien-Kombination hat keine fundierte Evidenzgrundlage. Prucaloprid ist gemäß den genannten deutschen Leitlinien und auch internationaler Leitlinien weder eine zugelassene noch eine zweckmäßige Therapieoption bei OIC. Dementsprechend ist Naldemedin nur mit einem anderen PAMORA als zVT zu vergleichen – nach einer Therapie mit Laxantien. Zum Nachweis des patientenrelevanten medizinischen Zusatznutzens von Naldemedin gegenüber der zVT PAMORA oder ein adjustierter indirekter Vergleich nach Bucher durchgeführt – die Studie COMPOSE-3 liefert hierzu mit einer Studiendauer von 52 Wochen die für Naldemedin best verfügbare Evidenz. In der Kategorie Sicherheit und Verträglichkeit weist dieser Vergleich statistisch signifikante und klinisch relevante Effekte zugunsten von Naldemedin aus; ein klarer Anhaltspunkt für einen patientenrelevanten mindestens geringen Zusatznutzen. Ergänzend ist hervorzuheben, dass Naldemedin über die Zulassungsstudie COMPOSE-3 in den patientenrelevanten Kategorien Morbidität und Lebensqualität signifikante und klinisch relevante Vorteile gezeigt hat. Ich meine, alle, die wir hier sitzen, können sehen, dass Naldemedin einen hohen therapeutischen Stellenwert für die zweckmäßige Patientenversorgung und einen medizinischen Zusatznutzen gegenüber dem PAMORA Naloxegol hat. Ich bin sicher, unser heutiges Treffen kann diese Aspekte und insbesondere PAMORA als zweckmäßige Vergleichstherapie bestätigen. Aber das entscheiden Sie; und dazu werden Sie im Folgenden sicher Fragen an uns haben, die wir jetzt gerne gemeinsam besprechen können. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung; zVT ist das wesentliche und wichtige Stichwort. Von den Fachgesellschaften werden Laxantien so, wie von Ihnen auch aus der Therapiesituation als nicht zweckmäßig und damit nicht als geeignete zVT angesehen. Vielleicht könnte Frau Andresen dazu ein paar Takte aus Sicht der Fachgesellschaften sagen. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sieht die Festlegung der zVT durch den Gemeinsamen Bundesausschuss als richtig oder zumindest vertretbar an. Vielleicht könnten Sie, Herr Mühlbauer oder Herr Dr. Rosien, danach auch etwas dazu sagen. Aber ich glaube, das ist der erste Komplex, über den wir uns unterhalten sollten. Beginnen wir mit Frau Privatdozentin Dr. Andresen. – Frau Andresen, wie sehen Sie das? Ist die zVT, wie sie der G-BA festgelegt hat, vertretbar, oder sagen Sie in der Therapiesituation geht eigentlich nur noch PAMORA? Da ist Laxans gegen Laxans nicht die geeignete zVT. – Bitte schön, Frau Andresen.

Ich habe in unserem Gutachten ausgeführt, dass eigentlich alle internationalen und nationalen Leitlinienprinzipien bei der OIC grundsätzlich immer eine Art Stufentherapie empfehlen. Es beginnt damit, dass man bereits beim Verschreiben oder beim Neuverschreiben eines Opioids eine Laxantientherapie verordnen, auf jeden Fall den Patient darauf hinweisen und in dem Moment, in dem die Obstipation eintritt, eine Laxantientherapie initiiert werden sollte. Dann ist es zumindest aus unserer Sicht so, dass die Laxantienstufe beinhaltet, dass man ein Laxans ausprobiert. Wenn das nicht hilft, kann man ein anderes Laxans, eventuell auch eine Kombination, weil es unterschiedliche Wirkmechanismen gibt, ausprobieren. Wenn diese Laxantientherapie als Globales nicht funktioniert, wird in die nächste Stufe gegangen, und das sind dann die PAMORA. Insofern ist aus unserer Sicht ein PAMORA dann indiziert, wenn eine Laxantientherapie versagt, und insofern wäre das nicht die Vergleichstherapie. – Ich glaube, das ist es.

Danke schön. – Dann vielleicht dazu die AkdÄ. – Herr Dr. Rosien.

Ich kann mich dem insofern anschließen, als dass die Zulassung in dem Sinne formuliert ist, dass ein Laxans zuvor gegeben werden sollte, dass aber in den Leitlinien die Empfehlung ist, dass man durchaus mehr als ein Laxans ausprobiert, bevor man in die nächste Stufe einsteigt, und dies ist auch der klinische Alltag. Das wäre mein Kommentar zu dem ersten Punkt, der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zum Zweiten: Wenn der Bereich der Laxantien ausgeschöpft ist, dann ist ein PAMORA einzusetzen und damit zu vergleichen. Dem ist natürlich auch zuzustimmen.

Danke schön. – Frau Bickel, bitte.

Ich habe eine Frage bezüglich der Einschlusskriterien an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie hatten ein Laxans. Hatten Sie auch schon mehrere Laxantien, oder wie waren genau die Patienten eingeschlossen? Was war die Grundvoraussetzung?

Danke schön. – wer macht das für den pU? – Herr Dr. Müller.

Danke schön. – Die Einschlusskriterien für die COMPOSE-3-Studie – das ist die Studie, die wir zur Herleitung des Zusatznutzens verwendet haben – waren, dass alle Patienten im Vorfeld mit einem Laxans behandelt sein mussten. Dann wurden die Patienten einer sogenannten Screeding-Phase oder auch Verifizierungsphase zugeführt, die sich im zeitlichen Rahmen von zwei bis vier Wochen bewegte. In diesem Rahmen wurde die OIC noch einmal bestätigt. Das heißt, es waren alles Patienten, die eine Laxans-Therapie hatten, die aber inadäquat war, also nicht ausreichend, und die Patienten hatten, wie gesagt, noch eine manifeste Obstipation. Dann wurden diese Patienten randomisiert, eins zu eins, entweder dem Naldemedinarm bzw. dem Kontrollarm. Die Patienten konnten bei der Randomisierung die Begleitmedikation, die sie im Vorfeld bei der Screeding hatten, weiterführen. Im Prinzip ist die COMPOSE-3-Studie als Versorgungsstudie, als Studie des klinischen Alltags zu sehen. So kommen die Patienten in der Praxis an. Wie gesagt, die Patienten waren vortherapiert und hatten ein inadäquates Ansprechen auf die Laxantientherapie und noch eine manifeste OIC, die explizit in dieser Screening-Phase nachgewiesen war. – Danke.

Danke schön, Herr Dr. Müller. – Jetzt habe ich Herrn Professor Mühlbauer, dann Herrn Lenzen.

Danke schön. – Ich danke Frau Andresen, sie erspart mir sozusagen die pharmakologische Kurzvorlesung. Der entscheidende Punkt, den sie erwähnt hat, ist: Die unterschiedlichen Laxantien aus dieser Wirkgruppe der PAMORA haben unterschiedliche pharmakologische Angriffspunkte. Was ich schon für sehr wichtig halte, ist der Punkt, dass man in der Praxis zunächst verschiedene Laxantien auch in Sequenz versucht. Ich stimme Frau Andresen zu, dass die Studienevidenz für gemeinsame, also Kombinationsgabe, unterschiedlicher Laxantien, Nicht-Opioid-Laxantien, keine gute Evidenz hat, aber sie ist tatsächlich klinischer Alltag. Das ist ein wenig das Problem, das ich an dieser Situation im Moment finde. Ich habe das Gefühl, die Patienten in dieser COMPOSE-3-Studie, respektive insgesamt sogar eigentlich in der Zulassung – die Zulassung ist sehr großzügig ausgefallen – entsprechen nicht so ganz der klinischen Routine. Man muss sagen, dass die Leitlinien durchaus auch drei- und vierstufige Vorgehensweisen empfehlen und keine verkürzten Vorgehensweisen, sodass ich denke, darin ist ein ganz erheblicher Anteil von Patienten, denen mit einer differenzierteren Laxantien-Strategie noch hätte geholfen werden können, bevor die PAMORA-Entscheidung fällt. Dementsprechend ist das für mich eigentlich eine ganz wichtige Sache, und ich würde gern an Herrn Rosien übergeben und ihn als Kliniker, als Praktiker fragen: Wie passiert das in der Klinik? Bekanntermaßen bin ich Pharmakologe, aber ich habe meine gastroenterologischen Freunde und Kollegen gefragt, und die haben gesagt: Selbstverständlich probieren wir erst einmal andere Strategien, bevor wir zu PAMORA greifen und dementsprechend schließe ich mich komplett – und das hat die Arzneimittelkommission unmissverständlich formuliert – der Unterscheidung der Patienten in diese zwei zVT-Gruppen an und sage: Die Entscheidung ist richtig gewesen, diese Patienten zu unterscheiden.

Jetzt haben wir Herrn Rosien, dann machen wir weiter mit Herrn Lenzen, Frau Bickel, Frau Teupen. – Herr Rosien, bitte.

Ich möchte an dieser Stelle noch einmal betonen, dass das Stufenthema richtig und gelebte klinische Praxis ist. Natürlich ist das patientenorientiert, und man wird nicht Wochen und Monate damit verbringen, etwas auszuprobieren. Aber wenn wir Opioide verordnen, dann verordnen wir dazu ein Laxans, und wenn das nicht funktioniert, ist zunächst der Schritt die Kombination, erst dann kommt die Substanzgruppe der PAMORA dazu; das sei an dieser Stelle noch einmal betont. Ich möchte aber noch kurz den Beitrag von Herrn Müller aufgreifen, der sagte, dass in dieser Studie, die zur Zulassung von Naldemedin geführt hat, der klinische Alltag abgebildet war. Wie ist das aus seiner Sicht zu verstehen? Wenn man in die Studie hereinschaut, hatte circa die Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt des Screenings, zum Zeitpunkt des Eingangs in die Studie ein festes Opioid-Schema. Das ist vielleicht schlechter Versorgungsalltag, aber nicht Leitlinienalltag, an dem man sich orientieren sollte. Was ist mit der Hälfte, die keine Laxantien zum Studieneinschluss hatte? Wie betrachten wir die?

Danke schön. – Frau Andresen dazu, oder haben Sie eine eigenständige Anmerkung? – Dazu. Dann nehme ich Frau Andresen, dann Herrn Lenzen, Frau Bickel, Frau Teupen. – Frau Privatdozentin Andresen.

Ich kann jetzt nicht für die Studiensituation sprechen, aber nach meiner persönlichen Erfahrung ist es oft so, dass die Patienten Laxantien versucht haben. Die haben nicht funktioniert, und deshalb haben die Patienten die Laxantien wieder weggelassen, obwohl sie die OIC haben. Ich glaube, das ist nicht unbedingt nur schlechte Versorgung, sondern das war möglicherweise auch mangelndes Ansprechen der Laxantien. Die werden von den Patienten oftmals schlecht vertragen und sind ohne eine ausreichende Effektivität, sodass wir immer wieder Patienten sehen, die die Laxantien deshalb nicht einnehmen. Insofern glaube ich schon, auch wenn es nicht ideal ist – wir würden sagen: leitliniengerecht wäre dann die PAMORA-Stufe erfolgt –, dass es durchaus sehr gut vorstellbar ist, dass ein Großteil der Patienten trotz OIC keine Laxantien genommen hat.

Danke schön. – Dann habe ich jetzt Herrn Lenzen, Frau Bickel, Frau Teupen. – Herr Lenzen, GKV-SV.

Meine Frage geht auch in die Richtung der Frage, die Herr Mühlbauer gestellt hat. Die Zulassung ist so formuliert, dass es heißt, die Patienten wurden zuvor bereits – Klammer auf – irgendwann – Klammer zu – mit einem Laxans behandelt, und wir wissen nicht, ob das angeschlagen hat, ob die ausreichend angesprochen, ob die noch etwas Weiteres gebraucht haben. Also einerseits dieser zeitliche Horizont: Irgendwann können sie es mal bekommen haben. Wir wissen auch nicht, ob es irgendwie gewirkt hat. Jetzt habe ich aber die Kliniker so verstanden, dass die Stufe der Laxantien erst einmal ausgeschöpft werden musste, sprich: man gibt erst ein Präparat, probiert dann ein weiteres, dann gegebenenfalls eine Kombination, und dann geht man erst zu den PAMORAs. Dazwischen besteht doch jetzt ein großer Gap. Deshalb – ich würde das gern noch einmal herausstellen – wurde in der Studie irgendwie abgebildet, dass die Laxantienstufe sozusagen abgearbeitet wurde und die Patienten gar keine Möglichkeiten mehr hatten, noch weiter therapiert zu werden.

Danke schön. – Wer möchte dazu? Ich hatte jetzt Herrn Schwenke; ich weiß nicht, ob Sie das abarbeiten können? – Okay. Dann machen Sie es, Herr Dr. Schwenke.

Ich werde es von der methodischen Seite her versuchen. – Zuerst zur Frage von Herrn Rosien zu dem festen Laxansschema: Es war so, dass 50 Prozent der Patienten ein festes Laxantienschema hatten, auch alle anderen Patienten hatten zuvor ein Laxans, allerdings nicht zwangsläufig in den drei Perioden bis Baseline stabil; und darauf kommt es an. Das heißt, es gab auch Patienten, die sehr früh oder deutlich vor dem Screening ein Laxans hatten, dieses in der Screening-Phase gewechselt haben und dann zu Baseline nicht unter stabiler Laxans einsortiert wurden, weil das Laxansschema noch mal gewechselt wurde. Das heißt, insgesamt sind es zwischen 70 und 80 Prozent der Patienten, die bis Baseline sehr wohl unter Laxanstherapie waren. Es gibt Patienten, die in der kurzen Periode vor Baseline von der Laxanstherapie abgesetzt wurden. Man sieht auch, dass 50 Prozent – und das sind genau die, die wir im Modul 4 dargestellt haben – durchgehend Laxans, und zwar das gleiche Schema, bekommen haben, das heißt eine stabile Laxantientherapie. Ich glaube, das war relativ wichtig. Der andere Punkt ist im Prinzip genau das, was wir schon im Modul 4 und in der Stellungnahme geschrieben haben. Wir sehen das ganz genauso, dass erst einmal die Schemata mit Laxantien durchprobiert werden und sich erst dann die Frage stellt, ob man ein PAMORA gibt. Das ist genau das, was hier genannt ist. In der Studie selbst war das Einschlusskriterium, dass die Patienten eingeschlossen werden sollten, wenn die für die Laxantien nicht mehr infrage kommen. Von daher passt das sehr gut.