Oral hearing: Apremilast (Neues Anwendungsgebiet: Morbus Behçet)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie herzlich zu unserer dritten Anhörung am heutigen Vormittag. Wir sind im Nutzenbewertungsverfahren Apremilast zur Behandlung von oralen Aphthen beim Morbus Behçet. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. August dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Amgen GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, Herr Professor Zouboulis als Präsident des Registers, Novartis Pharma, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss, weil wir wieder Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für Amgen, für den pharmazeutischen Unternehmer, müssten Herr Dr. Kropff, Frau Privatdozentin Römmler-Zehrer, Frau Lebioda und Herr Dornstauder anwesend sein, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Frau Professor Kötter; Herr Professor Krüger hat kurzfristig abgesagt. Für das Deutsche Morbus Behçet-Register Herr Professor Zouboulis, für Novartis Frau Dr. Veit und Frau Legeler, für medac Herr Bahr und für den vfa sind die Herren Rasch und Werner noch da. – Dann haben wir Sie alle. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung und zum hier in Rede stehenden Wirkstoff vorzutragen. Dann gehen wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für Amgen? – Herr Dr. Kropff.

Vielen Dank, sehr geehrter Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, mit Ihnen in der Anhörung diskutieren zu dürfen. Wir möchten uns kurz vorstellen: Andrea Lebioda, Leiterin der Abteilung Gesundheitsökonomie bei Amgen, die Privatdozentin Josefine Römmler-Zehrer, Internistin, Endokrinologin und Leiterin des medizinischen Fachbereichs Information bei Amgen, dann mein Kollege Eugen Dornstauder, Manager in der Gesundheitsökonomie, und ich selber, Stefan Kropff, bin der medizinische Direktor bei Amgen. Kurz zur Substanz: Apremilast ist in der Europäischen Union seit 2015 für Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zugelassen und etabliert, in Europa als Zweitlinientherapie. Es existieren globale Sicherheitsdaten und Anwendungserfahrungen von in etwa einer halben Million Patienten. Die Substanz gilt in dieser Indikation als nebenwirkungsarm und gut verträglich. Für die Indikation Behçet wurden zwei randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt, in denen sich keine neuen Sicherheitsaspekte ergaben. Kurz zur Indikation: Das Behçet-Syndrom ist selten in Deutschland, es ist von circa 800 bis 2.200 betroffenen Patienten auszugehen, in einer wesentlich höheren Präferenz bei Menschen türkischer Abstammung. Hauptmanifestationsorte der Vaskulitis ist die Mundschleimhaut, wo sehr schmerzhafte Aphthen schubweise auftreten und die Lebensqualität wesentlich negativ beeinflussen. Bisher ist kein Arzneimittel für die Behandlung – ich zitiere unser Label – „von erwachsenen Patienten mit oralen Aphthen, die mit dem Behçet-Syndrom assoziiert sind und für die eine systemische Therapie infrage kommt“ – Zitatende – zugelassen. Kurz zum bisherigen Therapiespektrum: Es existieren keine evidenzbasierten Empfehlungen für eine systemische Therapie seitens der Fachgesellschaften. Für alle Substanzen mit undifferenzierten Zulassungen, zum Beispiel Azathioprin und Kortikosteroide, liegen keine Daten in diesem Anwendungsgebiet vor. Kurz zur EMA- und G-BA-Beratung: Die EMA unterstützte mangels Alternativen das placebokontrollierte Design von RELIEF, der pivotalen Studie. Der Gemeinsame Bundesausschuss legt eine Therapie nach Maßgabe des Arztes als zVT fest. Die pivotale Studie der Phase III namens RELIEF erlaubt in einem kontrollierten Design die Beobachtung, dass ein deutlicher und signifikanter Effekt auf die Anzahl der Aphthen bereits innerhalb der ersten zwei Wochen eintritt und bis Woche 12 unvermindert anhält. Beides spiegelt sich auch direkt in der empfundenen Schmerzhaftigkeit wider. Mehr als die Hälfte der Patienten zeigte zudem eine vollständige Remission der oralen Aphthen, verbunden mit einer Verbesserung der allgemeinen Krankheitsaktivität sowie der Lebensqualität. Die vorteilhaften Behandlungsergebnisse hatten in einer angeschlossenen Extensionsphase derselben Studie über weitere 52 Wochen Bestand. Die Bewertung des IQWiG fokussierte sich auf zwei Punkte, wegen denen kein Zusatznutzen ausgesprochen wurde. Zunächst erstens, die zweckmäßige Vergleichstherapie sei nicht umgesetzt worden. Es wurden potenzielle Studienkomparatoren benannt. Für keinen dieser Komparatoren, auch nicht für diejenigen mit undifferenzierter Zulassung beim Morbus Behçet, liegen akzeptable Evidenzen im Anwendungsgebiet vor. Das bestätigen auch aktuelle Leitlinien. Wie also hätte man – – Wir hatten jetzt gerade eine Rückkoppelung.

Ein Teilnehmer musste stummgeschaltet werden; der ist aber jetzt weg. Bitte. Es geht weiter.

Gut. Ich war stehen geblieben: Wie also hätte eine pivotale Studie mit einer Therapie nach Maßgabe des Arztes hier designt sein können? Und wie hätte man einen Effekt bewerten können? Das Cochrane-Institut kam 2014 zu dem Schluss, dass für kein Arzneimittel eine Behandlungsempfehlung bezüglich oraler Aphthen ausgesprochen werden kann. Die RELIEF-Patienten hatten im Mittel eine seit 6,8 Jahren bestehende Diagnose Behçet, waren somit erheblich vorbehandelt, unter anderem mit Immunsuppressiva und/oder systemischen Kortikoiden, ohne ausreichenden Erfolg bezüglich ihrer oralen Aphthen, sodass auch aus dieser Perspektive eine Fortführung einer gescheiterten Therapie nur im Kontrollarm fragwürdig gewesen wäre. Das bestätigt auch die G-BA-Beratung zur zVT. Ich zitiere: „Die Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht nicht der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie.“ – Zitatende. Das Protokoll schloss für die zwölfwöchige kontrollierte Phase Colchicin, Glucocorticoide, Immunsuppressiva und Biologika aus. In der 52-wöchigen Extension waren Colchicin sowie Steroide bei Patienten ohne ausreichendes Ansprechen als Rescue-Therapie erlaubt, wurden aber kaum benutzt. Wir sind daher weiter der Überzeugung, dass die Placebokontrolle in RELIEF unter diesen Umständen der genannten zVT entspricht. Für den Aspekt zVT wurden also geeignete Daten eingereicht, die aus unserer Sicht hätten bewertet werden können. Ich komme zum zweiten Punkt des IQWiG: Die kontrollierte Studienzeit sei mit zwölf Wochen zu kurz gewesen; es hätten 20 Wochen sein müssen, das Minimum bei chronischen Erkrankungen. Das Design der RELIEF-Studie mit einer zwölfwöchigen Placebokontrolle entspricht dem üblichen Vorgehen der EMA bei hochsymptomatischen Erkrankungen mit hohem Leidensdruck und fehlender Therapiealternative. Insbesondere hier scheint auch aus Patientenperspektive das Vorenthalten einer Therapie, wenn jemand aus der Phase II bereits eindeutige Hinweise auf Wirksamkeiten der … (akustisch unverständlich) Indikation hatte, über einen Zeitraum von zwölf Wochen hinaus als fragwürdig. Weiterhin muss die von vornherein integrierte Extensionsphase über weitere 52 Wochen ebenso in Betracht gezogen werden, da sie alle Zweifel bezüglich nachlassender Wirkung in dieser chronischen Erkrankung ausräumen kann. Der frühmanifeste volle Effekt ab Woche 2 bleibt bis zum Ende der Extensionsphase vollständig erhalten und verschwindet umgehend auf das Ausgangsniveau nach Absetzen von Apremilast. Vor dem Hintergrund dieser Umstände erscheint das Beharren auf einer 24-Wochen-Frist für die kontrollierte Phase der pivotalen Studie als ausgesprochen formal. Wir sind daher weiterhin der Auffassung, dass RELIEF auch bezüglich des formalen Kriteriums der Laufzeit im Sinne der Bewertung auf einen Zusatznutzen hin auswertbar ist. Zusammenfassend sprechen wir heute über das erste erfolgreiche aus zwei im New England Journal of Medicine publizierten RCTs bestehende dedizierte Entwicklungsprogramm bei oralen Aphthen des Morbus Behçet, für die bisher keine spezifisch zugelassene Therapie existiert, das einen wesentlichen Fortschritt für betroffene Patienten darstellt und für das aus den im Dossier dargestellten Daten die Beurteilung und Ableitung eines beträchtlichen Zusatznutzens möglich und gerechtfertigt ist. – Wir danken für die Aufmerksamkeit und freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung. – Ich hätte die erste Frage an Frau Professor Kötter und Herrn Professor Zouboulis. Ganz banal – wir haben gerade zur zVT einiges gehört –: Wie werden Patientinnen und Patienten mit Morbus Behçet, die orale Aphthen haben, bislang in der Versorgung real behandelt? Was macht man da? Daraus kann man dann ableiten, a) wie die zVT definiert ist, b) wie lang möglicherweise hier eine Behandlung sein muss, um adäquate Ergebnisse zu liefern. Was macht man mit diesen Patienten? Frau Kötter, beginnen wir mit Ihnen. Dann würde ich Herrn Zouboulis zu Wort kommen lassen. – Frau Professor Kötter.

Vielen Dank. – Bei den oralen Aphthen gibt es unterschiedliche Ausprägungen, auch beim Behçet-Syndrom. Es geht hier um die Patienten, die man nicht mit Lokaltherapie, was eigentlich sozusagen der Standard wäre, in den Griff bekommt, die also weiter schwere schmerzhaften Aphthen haben, in ihrer Lebensqualität beeinträchtigt sind und die wir dann, wenn wir die Notwendigkeit sehen, systemisch behandeln. Da ist primär eigentlich Colchicin bei uns das Medikament der Wahl, das leider Off Label ist – ich habe es in meinem Gutachten ausgeführt –, am Anfang oft in Kombination mit systemischen Steroiden, die man aber nach meiner Erfahrung – Herr Zouboulis hat sicher noch größere Erfahrungen mit den Aphthen als ich – in hohen Dosen geben muss und auch über lange Zeit in hohen Dosen geben müsste, um die Aphthen zu unterdrücken. Das kann man eigentlich mit allen Erkenntnissen, die man heute zu Langzeitsteroiden hat, nicht vertreten. Wenn Colchicin nicht wirkt, was bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten leider der Fall ist, oder nicht vertragen wird, was auch nicht so selten vorkommt, wäre Azathioprin das, was man als Nächstes versuchen würde. Aber auch da haben wir eine hohe Rate an Patienten, die nicht anspricht; und am Ende der Fahnenstange sozusagen wären dann die TNF-Blocker, die wiederum für diese Indikation nicht zugelassen sind.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kötter. – Herr Zouboulis, bitte.

Zunächst guten Tag! – Die Aphthen bezeichnet man als diverse Erkrankung. Wir haben es mit einer sehr häufigen Erkrankung zu tun. Das ist die Rezidivierung am Herzen, die mit Morbus Behçet nichts zu tun hat. Die Aphthen bei Morbus Behçet bezeichnen wir auch als maligne Aphthen, weil sie progredient sind. Das bedeutet, dass die Zahl der Aphthen zunimmt. Die Wahlmöglichkeiten werden immer weniger, und die Aphthen gehen von dem vorderen Mundanteil Richtung Pharynx. Diese Patienten finden selten eine Besserung bzw. nur vorübergehend eine Besserung unter lokaler Therapie. Wie Frau Kötter gesagt hat, ist das Medikament, das in der akuten Phase, also bei vorhandenen Aphthen am meisten wirkt, Kortison in hohen Dosen. Aber erstens kann man das nicht lange halten, zweitens hat Kortison keine präventive Wirkung. Wenn der nächste Schub kommt, unabhängig ob Sie therapieren ja oder nein, und sogar in der erwarteten Stärke, ist Kortison ein Verbesserungsmedikament, keine präventive Therapie. Colchicin kann bei manchen Patienten wirken. Wir haben allerdings das Problem, wenn das Colchicin abgesetzt wird, und das muss man machen, falls der Patient eine Besserung sieht, der Patient eine Tachyphylaxie bekommt und das Medikament in der zweiten oder dritten Gabe kaum wirkt. Es gibt Kombinationen von Colchicin und Pentoxifyllin. Initiale offene Studien haben eine Hoffnung gebracht, allerdings sind unsere Erfahrungen eher negativ. Ciclosporin kann man in einer Dosis von 3 mg pro Kilogramm bis 5 mg pro Kilogramm geben, unter 3 mg pro Kilogramm funktioniert das nicht. Das Medikament kann man bekannterweise in dieser Dosis nicht lange halten, sowohl der Blutdruck als auch die Nierenschädigung als auch … (akustisch unverständlich), was für die Erkrankung kontraproduktiv ist, und Psychose sind eine Reihe von Nebenwirkungen, die sehr häufig auftreten. Azathioprin hat bei den Aphthen kaum eine Wirkung, es ist eine lange Therapie. … (akustisch unverständlich) war am Anfang ein Medikament, das wir erfolgreich Off Label in Deutschland verwendet haben, wirkt bei allen anderen Symptomen außer bei den Aphthen. Man braucht vier bis sechs Monate, um das Medikament kontinuierlich zu geben, um unter dem Medikament eine Besserung bzw. eine Protrahierung der freien Intervalle zu sehen. Kurzum: Wir sind, was Aphthen betrifft, in großen Schwierigkeiten. Die befürchtete …. (akustisch unverständlich) spricht teilweise auf Azathioprin, spricht auch auf Ciclosporin in hohen Dosen bis zu 4 mg pro Kilogramm, spricht auch auf das … (akustisch unverständlich) der Aphthen, ist das Problem, das wir immer hatten und gleichzeitig, was die Lebensqualität der Patienten am meisten verschlechtert … (akustisch unverständlich) Probleme und dass sie häufig Kortison bekommen in der Hoffnung, dass etwas passiert. Also, es gibt eine große therapeutische Lücke.

Ganz herzlichen Dank für diese Ausführungen. – Jetzt schaue ich in die Runde. Fragen bitte! Anmerkungen? – Frau Bickel von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, bitte.

Ich habe eine Frage an die Kliniker. Der pharmazeutische Unternehmer hat eine nur zwölf Wochen dauernde Studie im Placebovergleich durchgeführt. Ist diese Therapie eine Dauertherapie? Wie würden Sie das einschätzen? Kann man nach zwölf Wochen wirklich schon etwas über den Erfolg der Behandlung bzw. auch die Nachhaltigkeit sagen?

Danke, Frau Bickel. – Wer möchte? Frau Kötter oder Herr Zouboulis oder beide?

Ich lasse Frau Kötter den Vortritt.

Frau Kötter, bitte.

Ich kann kurz etwas dazu sagen. Herr Zouboulis hat, glaube ich, angedeutet, er lässt mir den Vortritt. Aber er sagt gleich auch noch etwas. – Ich denke schon, dass man das kann. Man hat das in der ersten Studie ganz gut gesehen, in der Vorstudie RELIEF 1, in der man die Placebogruppe auf Verum gewechselt und gesehen hat, dass die Verumgruppe im Vergleich zu vorher auch signifikant weniger Aphthen hatte, wo die Aphthen unter Placebo nicht zurückgegangen waren. Bei den Patienten, um die es hier geht, die Herr Zouboulis sehr schön beschrieben hat, ist es wirklich so, dass die so langwierig und so häufig Aphthen haben, dass man schon nach zwölf Wochen meines Erachtens gut beurteilen kann, ob ein Medikament wirkt.

Danke schön, Frau Professor Kötter. – Herr Professor Zouboulis, bitte.

Wenn wir versuchen, ein Medikament auf seine Wirksamkeit bei den Aphthen zu beurteilen, müssen wir zwei Faktoren berücksichtigen: einmal die therapeutische Wirkung und zweitens die präventive Wirkung. Bei dieser Studie, auch wenn sie kurz ist, zwölf Wochen, haben alle Patienten Aphthen gehabt. Das bedeutet, wir können die therapeutische Wirkung bei einem bestimmten Schub beurteilen und das wurde bei der Studie positiv bewertet. Interessanterweise – diese Publikation hat das nicht so betont – gibt es in dieser Studie Daten, die uns erlauben, zu sehen, dass trotz der Kürze der Studie eine präventive Wirkung des Medikaments vorliegt. Eine Verlängerung der aphthenfreien Intervalle liegt signifikant vor. Zweitens haben wir eine Abnahme der Patienten, die einen zweiten Schub bekommen haben, gut gezeigt. Das bedeutet in der Situation, dass wir keine Vergleiche haben – wir haben kein perfektes Medikament für Aphthen – sind meines Erachtens beide Faktoren trotz kurzer Dauer der Studie – 12 Wochen – gegeben. Wir würden uns eine Studie für zwei, drei Jahre als Langzeitstudie wünschen, aber die Frage von Ihnen ist klar und die Antwort ist genauso klar von meiner Seite: Die zwölf Wochen aufgrund des Studienplans reichen trotz der Kürze der Zeit zur Beurteilung sowohl der therapeutischen als auch der präventiven Wirkung.

Danke schön, Herr Professor Zouboulis. – Jetzt habe ich Frau Groß vom GKV-SV.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage an den pU, und zwar geht es darum, warum in der Studie Patienten mit schweren Organmanifestationen ausgeschlossen waren. Nach den Aussagen der Stellungnahme wäre eine parallele Gabe von Adalimumab und Azathioprin durchaus möglich gewesen. Insofern wäre das kein Ausschlussgrund gewesen. Würden Sie dazu etwas sagen?

Danke schön. – Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Römmler-Zehrer, bitte.

In dieser Studie wurden Patienten mit großen Organbeteiligungen ausgeschlossen, und zwar durften sie das innerhalb des Jahres davor nicht gehabt haben. Eingeschlossen wurden nur Patienten mit oralen Aphthen, da dies die Manifestation ist, die bei den Patienten mit Behçet-Syndrom am häufigsten auftritt und wir uns somit auf diese Ausprägung konzentriert haben.