Oral hearing: Enzalutamid (Neubewertung nach Fristablauf: Prostatakarzinom, nicht metastasiert, Hochrisiko)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich begrüße Sie ganz herzlich. Heute machen wir Anhörungen. Wir beginnen mit Enzalutamid, Ablauf der Befristung, erneute Nutzenbewertung. Basis des heutigen Termins und des Stellungnahmeverfahrens ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. August 2020, die Sie kennen, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Astellas Pharma, die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Urologie, MSD Sharp & Dohme, Janssen-Cilag, Pfizer Pharma GmbH, Bayer Vital GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Pflicht erfüllen und die Anwesenheit kontrollieren. Wir zeichnen das auf und führen ein Wortprotokoll. Es müssten da sein für Astellas Pharma, also für den pharmazeutischen Unternehmer zum einen Frau Maechler, Herr Dr. Hatz, Herr Dr. Brauner und Herr Giersdorf, für die AkdÄ Herr Professor Ludwig und Herr Dr. Spehn, für die DGHO und für die Deutsche Gesellschaft für Urologie zum einen Herr Professor Wörmann und Herr Professor Dr. Grimm, für Bayer Vital Herr Dintsios und Frau Dr. Schmall, für MSD Herr Dr. Simang und Frau Dr. Dach, für Pfizer Frau Runkel und Herr Löffler, für Janssen-Cilag Frau Schulat und Frau Kerßenboom und für den vfa Herr Dr. Rasch und Herr Dr. Werner. – Dann haben wir Sie alle. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich jetzt dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einführend die wichtigsten Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG darzulegen, und dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für Astellas? – Frau Maechler, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Bevor wir zum eigentlichen Thema kommen, würde ich gern die Gelegenheit nutzen, das Team und mich vorzustellen. Mit mir gemeinsam anwesend sind Herr Ole Giersdorf und Herr Dr. Maximilian Hatz, beide aus der Abteilung Market Access sowie Herr Dr. Reinhard Brauner, wie ich aus dem Bereich der Medizin. Mein Name ist Gudrun Maechler; ich bin Medical Director bei Astellas Pharma. Wir freuen uns, dass wir heute mit Ihnen offene Fragen zum Wirkstoff Enzalutamid im Rahmen der erneuten Nutzenbewertung bei dem Anwendungsgebiet des nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei Hochrisikopatienten, kurz nmCRPC, diskutieren können. Wie bereits erwähnt, ist Enzalutamid dem G-BA bereits bekannt, die Substanz wurde im Jahr 2013 in Deutschland eingeführt und hat darauf folgend mehrere Indikationserweiterungen erhalten. Während Enzalutamid in den ersten zwei Indikationen vom G-BA in allen Patientenpopulationen einen beträchtlichen Zusatznutzen zugesprochen wurde, hat der G-BA in der im Jahr 2019 erfolgten Erstbewertung des nmCRPC einen Zusatznutzen als nicht belegt angesehen. Da jedoch die Daten zum Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Erstbewertung noch unreif waren, hat der G-BA den Beschluss befristet. Heute freuen wir uns, die erneute Nutzenbewertung des nmCRPC unter Vorlage reifer OS-Daten diskutieren zu können. Der dritte Datenschnitt der Zulassungsstudie PROSPER hat ein medianes Überleben von Enzalutamid in Kombination mit ADT von 67 Monaten gezeigt, verglichen mit 56 Monaten unter ADT alleine. Damit verlängert Enzalutamid im nmCRPC das mediane Überlegen um circa elf Monate, also um fast ein Jahr. Ein Blick auf das gezeigte Hazard Ratio und das dazugehörige Konfidenzintervall bestätigt diesen starken Effekt. Dabei sei erwähnt, dass diese Effektstärke in der Methodik des IQWiG sogar am besseren Ende des definierten Bereiches eines beträchtlichen Vorteils einzuordnen ist. Der Endpunkt des Gesamtüberlebens ist in der Regel der am wenigsten verzerrte Endpunkt, insbesondere in einer randomisierten kontrollierten Studie wie der PROSPER-Studie. Das IQWiG ist jedoch der Ansicht, dass in der PROSPER-Studie für das Gesamtüberleben ein hohes Verzerrungspotenzial vorliegen würde, da Unklarheit bestünde, ob die Patienten Enzalutamid in der Cross-over-Population zulassungskonform erhalten haben. Das IQWiG stuft in der Folge die Aussagesicherheit des Zusatznutzens auf Anhaltspunkt herab. Astellas hat hierzu eine andere Meinung. Wir haben in der schriftlichen Stellungnahme Analysen vorgelegt, die zeigen, dass 83 von 87 Patienten mit einem Cross over und damit über 95 Prozent Enzalutamid eindeutig zulassungskonform erhalten haben. Daher möchten wir an dieser Stelle unsere Forderung erneut widerholen: Die Aussagesicherheit des Vorteils im Gesamtüberleben mit einem Hinweis zu bewerten. Des Weiteren möchte ich auf die Bewertung der Endpunktkategorie Sicherheit eingehen. Das IQWiG leitet in der Endpunktkategorie Sicherheit keinen Zusatznutzen ab. Astellas fordert, an dieser Stelle alle statistisch signifikanten Vor- und Nachteile zu betrachten. Des Weiteren hebt Astellas hervor, dass es bei dieser Betrachtung ausschließlich Vorteile zugunsten von Enzalutamid in den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gibt, konkret: einen beträchtlichen Vorteil in der Erkrankung der Nieren- und Harnwege. Dieser Vorteil ist für Patienten von erheblicher Relevanz. Auf der Basis dieser Vorteile leitet Astellas auch für die Bewertung der Sicherheit einen beträchtlichen Zusatznutzen ab. Zusammenfassend ist zu sagen: Enzalutamid verlängert im Anwendungsgebiet des nmCRPC nicht nur eindrucksvoll das metastasenfreie Überleben – das war bereits zur Erstbewertung bekannt –, sondern verlängert auch ganz deutlich das Gesamtüberleben in dieser Hochrisikopatientengruppe. Zusätzlich ergeben sich relevante Vorteile in der Sicherheit von Enzalutamid. Dies bestätigt die Erfahrung aus der klinischen Praxis. Enzalutamid ist eine lang erprobte und etablierte Substanz, die aus dem Therapiealltag des Prostatakarzinoms nicht mehr wegzudenken ist. Insgesamt schätzen wir nun den Zusatznutzen im Sinne des IQWiG bei dieser Neubewertung mit „beträchtlich“ ein. Uns ist jedoch auch wichtig, darauf hinzuweisen, dass ein Hinweis vorliegt. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen und stehen nun für Ihre Fragen zur Verfügung. – Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Maechler, für diese Einführung. – Ich hätte die erste Frage an Herrn Grimm und an Herrn Wörmann. Die AkdÄ hat in ihrer schriftlichen Stellungnahme auf die zwischen den Studienarmen doch deutlich unterschiedliche Inzidenz von unerwünschten Ereignissen mit Todesfolge, insbesondere aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse hingewiesen. Mich würde interessieren, wie Sie diesbezüglich das Nebenwirkungsprofil von Enzalutamid einschätzen, insbesondere im Vergleich zu den anderen in diesem Bereich eingesetzten Wirkstoffen. Dann würde mich interessieren, wie Sie die Auswirkungen des Cross overs von circa 19 Prozent der Patienten aus dem Kontrollarm der Studie zum neuen Datenschnitt vom Oktober 2019 auf die Aussagesicherheit des Ergebnisses zum Gesamtüberleben werten. Da haben wir immer die altbekannten Diskussionen, wie eine so relativ hohe Cross-over-Rate zu bewerten ist. Aber zunächst, glaube ich, ist die erste Frage noch wichtiger: Nebenwirkungsprofil, insbesondere kardiovaskuläre Ereignisse mit Todesfolge an Herrn Grimm und an Herrn Wörmann. – Herr Wörmann hat sich gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Ich kann vielleicht mit unserer Stellungnahme anfangen, die wir im ersten Verfahren geschrieben haben. Wir hatten damals die Diskussion, dass wir sehr beunruhigt oder auch unzufrieden waren, dass ein neuer Endpunkt für diese Art von Verfahren kreiert worden war. Wir hatten vorher immer über Gesamtüberleben, krankheitsfreies Überleben, progressionsfreies Überlegen diskutiert, dann gab es den neuen Endpunkt des metastasenfreien Überlebens. Wir hatten ein wenig die Sorge, dass hier mit Worten ein neuer Endpunkt kreiert wird, der eigentlich kein neuer Endpunkt ist. Der Hintergrund war, dass diese Patienten alle einen Progress des PSA haben. Das heißt, wir wissen, dass die Patienten im nicht mehr kurativen Setting sind und haben damals formuliert, dass das metastasenfreie Überleben eine Sonderform des progressionsfreien Überlebens ist. Das wurde signifikant verlängert. Dann gab es diese Kurven, die stufenförmig abgehen, immer abhängig von den Untersuchungszeitpunkten. Das heißt aber auch, dass eigentlich PSA-Anstieg oder metastasenfreies Überleben nur heißt, dass zu dem Zeitpunkt, an dem man schaut, bildgebend noch keinen Metastasen nachweisbar waren. Dann haben wir damals formuliert, dass eben – in Anführungsstrichen – „nur“ das metastasenfreie überleben verlängert war, dass es eine individuelle Abschätzung sein muss, ob man die Patienten mit diesem Vorteil einer Dauertherapie mit Enzalutamid aussetzt. Da hatten wir darauf hingewiesen, dass wir Überlebenszeitdaten brauchen. Jetzt haben wir ein wenig den Vorteil, dass wir zum einen viel längere Daten, dass wir einen Überlebensvorteil haben, der signifikant ist und der ziemlich genau in dem Rahmen liegt, in dem die beiden anderen Präparate, die inzwischen zugelassen wurden, nämlich Apalutamid und Darolutamid, liegen, jeweils im Bereich einer Verbesserung des Hazard Ratios von etwa 25 bis 30 Prozent. Da sind die Todesfälle mit eingerechnet. Die Diskussion, die jetzt aufkommt, ist: Ja, ich glaube, es gibt ein besonderes Nebenwirkungsspektrum dieser Präparate. Die liegen im Kreislaufbereich, im Bereich der Durchblutungsstörungen, im Bereich der Hypertonie, und zum Beispiel war auch die Sturzneigung bei Patienten mit Enzalutamid deutlich häufiger. Dabei scheint es sich um einen Substanzklasseneffekt zu handeln, der allerdings – und das sieht jetzt nach Daten mit einer langen Beobachtung so aus – bei Enzalutamid bei entsprechend langer Expositionszeit deutlicher zum Tragen kommt. Die Behandlungszeit bei Enzalutamid ist deutlich länger als im Kontrollarm. Da es keinen direkten Head-to-Head-Vergleich der Substanzen gibt und Enzalutamid die längste Nachbeobachtungszeit hat, würde ich mich zurzeit nicht aus dem Fenster lehnen und sagen: Das ist ein Enzalutamid-spezifisches Problem. Ich neige eher dazu, zum jetzigen Zeitpunkt zu denken, dass es sich um einen Substanzklasseneffekt handelt, und würde nicht sagen, dass es uns die jetzigen Daten erlauben, zu sagen: Das eine Präparat ist deutlich schlechter oder deutlich besser als die anderen verträglich. Das wäre meine Einlassung. Jetzt weiß ich erfahrungsgemäß, dass Herr Grimm noch vervollständigt.

Vielen Dank. – Herr Grimm.

Ich glaube, das ist nicht substanzklassenspezifisch, sondern wir sehen insgesamt bei der antiandrogenen Therapie, egal in welcher Form, dass das zu kardiovaskulären Nebenwirkungen führen kann. Das sehen wir auch bei der einfachen Androgendeprivation, wenn wir damit zum Beispiel kardial vorbelastete Patienten in verschiedenen anderen Settings behandeln. Ich glaube, das hat nichts mit der Substanzklasse zu tun. Das ist einfach inhärent in der Androgendeprivation, die hier, wenn Sie so wollen, auf die Spitze getrieben wird. Ich glaube auch nicht, dass das ein Enzalutamid-Effekt ist. Einen Head-to-Head-Vergleich haben wir letztlich nicht. Ich denke aber, wie gesagt, das liegt an der Art der Therapie und nicht an der Substanz.

Danke schön, Herr Grimm. – Cross over, nehmen wir zur Kenntnis, ist so.

Cross over nehmen wir zur Kenntnis: Die Frage ist, das haben wir schon bei der letzten Anhörung diskutiert, wie weit sich das auf das Gesamtüberleben auswirkt. Dazu haben wir uns in unserer Stellungnahme geäußert, dass das den Effekt auf das Gesamtüberleben eher schlechter dastehen lässt, annehmbar jedenfalls, und dass wir nicht davon ausgehen, dass es einen Effekt in die andere Richtung haben würde.

Vielleicht kann ich noch ergänzen, ich habe das vorhin nicht erwähnt. 19 Prozent ist verglichen mit anderen Zahlen keine sehr hohe Zahl. Bei dem Nierenzellkarzinom lagen wir regelhaft bei den Iniben zwischen 50 und 70 Prozent, und das war aber höher, was Cross over angeht. Es wäre aber trotzdem wünschenswert gewesen, dass man versucht hätte, mit den vorhandenen Methoden – es gibt mindestens drei, die man einsetzen kann, um Cross over zu korrigieren – zu schauen, ob sich dieser Effekt wirklich auswirkt. Diese ausführliche Analyse habe ich im Dossier nicht gefunden.

Danke schön, Herr Wörmann. – Dann schaue ich in die Runde: Wer hat Fragen? – Herr Vervölgyi, IQWiG, bitte.

Ich habe eine Frage oder Anmerkung zu dem Treatment-Switching, die an den Hersteller geht. Ich glaube, dass da ein Missverständnis vorliegt. Sie hatten gesagt – das haben Sie in Ihrer Stellungnahme auch so geschrieben –, dass von den 87 Patienten, die auf Enzalutamid nach Entbindung gewechselt sind, 84 Patienten zulassungskonform behandelt worden sind. Ich glaube, es geht nicht darum, ob die Patienten zulassungskonform behandelt worden sind, sondern ob es ein Treatment-Switching gab, das sich verzerrend auf den Effekt auswirkt. Für einen Teil der Patienten, die nach Progression geswitcht sind, stellt Enzalutamid gegebenenfalls eine valide und zugelassene Nachfolgetherapie dar. Das ist für vier der 87 Patienten tatsächlich der Fall, für die anderen, und zwar für 79 Patienten, ist es so, dass die vor Progression geswitcht sind. Das ist gerade die Indikation, die es hier zu bewerten gilt. Für die ist es natürlich problematisch, dass sie geswitcht sind. Das heißt, von den 87 Patienten sind 79 tatsächlich vor Progression geswitcht, und weitere vier sind zwar nach Progression geswitcht, haben aber die Zulassungsvoraussetzungen für Enzalutamid nicht erfüllt. Das heißt, wenn man sagen will, wie groß der Anteil der Patienten ist, die einen verzerrenden Einfluss durch ihr Treatment-Switching haben, sind es tatsächlich die 83 Patienten und nicht genau andersherum, wie Sie es gesagt haben. Was die Richtung der Verzerrung angeht, muss man sagen, dass es letztlich unklar ist, wo das hingeht. Ich glaube – und das hat Herr Wörmann gerade gesagt –, dass wir uns alle wohler fühlen würden, wenn es eine Auswertung gegeben hätte, in der es kein Treatment-Switching gegeben hätte; dann hätte man es einfach gewusst. Jetzt sind wir in der Situation, in der wir sind, und deshalb haben wir da einen Anhaltspunkt für diesen Endpunkt abgeleitet. Ein zweiter Punkt, den ich gern noch ansprechen möchte, kam auch aus Ihrem Eingangsstatement, und zwar ging es um die Sicherheit. Sie haben gesagt, dass wir da keinen Vorteil abgeleitet haben. Die Frage in der Situation ist: Wir haben Enzalutamid plus ADT im Vergleich zu Placebo plus ADT. Das heißt, der Unterschied zwischen beiden Gruppen ist das Enzalutamid. Was wir mit diesem Endpunkt zur Sicherheit und den unerwünschten Ereignissen sagen wollen, sind Aussagen zu Nebenwirkungen zu machen. Die Frage ist: Wie wahrscheinlich ist es, dass es in einer solchen Situation, in der ich eigentlich eine Add-on-Situation habe, Vorteile in den Nebenwirkungen gibt? Das war der Punkt, weshalb wir gesagt haben, die unerwünschten Ereignisse, die aus den Harnwegserkrankungen kommen, sind fraglich, ob das Nebenwirkungen sind oder ob es nicht eher auf die Progression der Grunderkrankung zurückzuführen ist. – Das wäre es erst einmal von mir.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – pU, wer möchte dazu? – Herr Hatz.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. – Herzlichen Dank, Herr Vervölgyi, für diese Ausführungen. Das waren einige Punkte, die ich mir jetzt notiert hatte, einmal zum Thema Treatment-Switch bzw. dem Thema Cross over und dann auch zu den Nebenwirkungen. Vielleicht fangen wir mit dem Thema Cross over an. Es ist natürlich eine wichtige Debatte. Ich muss ehrlich gestehen, wir haben uns am Anfang ein wenig gewundert, wie das Thema vom IQWiG in der Nutzenbewertung dargestellt wurde. Es war nämlich die Rede davon, dass es möglicherweise einen größeren Anteil an Patienten gibt, die Enzalutamid nicht zulassungskonform erhalten haben; deshalb sind wir so in der Stellungnahme darauf eingegangen. Sie haben eben ausgeführt, dass das etwas anders zu verstehen sei. Vielleicht noch einmal ganz kurz: Der Treatment-Switch oder Behandlungswechsel wurde ermöglicht, nachdem der primäre Endpunkt erreicht wurde. Man hat festgestellt, dass Enzalutamid offensichtlich Vorteile bietet und wollte diese Vorteile den Patienten nicht vorenthalten. Dementsprechend konnten auch die Patienten, die vorher Placebo bekommen haben, die Behandlung wechseln und mit Enzalutamid weiter therapiert werden. Dann war es so – das haben wir in der Stellungnahme, glaube ich, sehr ausführlich dargelegt –, dass es acht Patienten gab, die einen Progress erfahren hatten. Bei diesen acht ist es so: Es gab vier Patienten, die asymptomatisch und mildsymptomatisch waren. Es gab aber vier Patienten, bei denen man nicht eindeutig sagen konnte, ob sie asymptomatisch oder mildsymptomatisch waren. Es gibt aber eine Sache, auf die ich gerne hinweisen möchte, nämlich: Wie wurde das Ganze erhoben? Das Ganze wird mit dem BPI Short Form erhoben, und zwar der Frage 3. Da ist tatsächlich die Einstufung relevant. Wenn also ein Patient einen Wert von unter 4 Punkten erreicht, gilt er als asymptomatisch oder mildsymptomatisch. In der Studie wurde es aber so erhoben, dass in der gesamten Zeit, in der die Patienten mit dem BPI untersucht wurden, der höchste Wert herangezogen wurde, um diesen Zustand zu determinieren. Es kann also durchaus sein, dass diese vier Patienten einmal diesen Wert überschritten haben, aber bei den anderen Zeitpunkten tatsächlich darunter lagen. Von daher ist es uns wichtig, noch einmal zu betonen, dass man nicht eindeutig sagen kann, dass diese Patienten mildsymptomatisch oder asymptomatisch waren. Bei den anderen 83 Patienten ist aber auf jeden Fall klar, dass diese zulassungskonform behandelt wurden; denn einmal hat Enzalutamid die Zulassung im mCRPC, und Patienten, die keinen Progress erreicht hatten, waren noch im nmCRPC, und damit wurden sie auch innerhalb der Zulassung behandelt. – Das ist Punkt 1. Ich glaube, das zweite Thema, nämlich der Cross over und ob der Cross over einen verzerrenden Effekt auf das OS haben kann: Es gibt zwei Aspekte, die wir hier noch mal darstellen möchte, und ich glaube, das sind die zwei Fragen, die man immer beantworten muss. Frage 1 ist: Ist das Ausmaß einer möglichen Verzerrung durch den Cross over größer, mittel oder eher gering? Ich glaube, wir haben sehr klar dargestellt, dass sie unserer Meinung eher gering ist. Es gibt auch Simulationsstudien, es gibt andere Erfahrungen, bei denen ein sehr viel höherer Anteil an Patienten die Behandlung gewechselt hat. Mit 18,6 Prozent ist es doch eher ein geringerer Anteil. Auch da möchten wir noch einmal darauf hinweisen, dass dieser Behandlungswechsel durchaus eine Situation sein kann, die so in der Behandlungsrealität vorkommt. Man muss wissen, dass es neue Erkenntnisse zu Enzalutamid gibt. Man hat festgestellt, die Substanz ist offensichtlich wirksam. Natürlich kann es sein, dass Patienten von einer ADT-Monotherapie auf eine wirksamere Therapie mit Enzalutamid umgestellt werden, und von daher repräsentiert dieser Cross over durchaus die Behandlungsrealität. – Das ist Punkt 2. Punkt 3 bezieht sich auf die Frage nach der Richtung einer möglichen Verzerrung. Wir haben es in der Stellungnahme sehr ausführlich dargestellt. Ich möchte nicht noch einmal auf jeden einzelnen Punkt eingehen. Aber eine Sache ist mir wichtig – Herr Professor Wörmann hat das auch erwähnt –: Es ist richtig, es gibt verschiedene Modelle, mithilfe derer man diesen Effekt untersuchen und versuchen kann, den wahren Effekt zu quantifizieren. Es ist nicht immer eindeutig, welches der Modelle tatsächlich das Beste ist. Deshalb rechnet man üblicherweise verschiedene Modelle. Wir haben uns hier für das RPSFTM-Modell entschieden; und zwar haben wir einen ganz bestimmten Grund. Diesem Modell liegt eine Annahme zugrunde, genannt der Common-Treatment-Effekt, wie Sie sicherlich wissen, und wir sind der Meinung, dass dieser Common-Treatment-Effekt erfüllt ist. Da dieser Common-Treatment-Effekt erfüllt ist, ist das RPSFTM-Modell das überlegene Modell. Von daher haben wir dieses dargestellt und sind der Meinung, dass es auf dieser Grundlage plus die anderen Argumenten, die wir genannt haben, eigentlich nur so sein kann, dass die Verzerrung zuungunsten von Enzalutamid erfolgt ist. Das war eine relativ lange Ausführung. Vielleicht noch kurz zum Thema Safety: Ja, es ist richtig, dieser Vergleich zwischen Enzalutamid und der Vergleichstherapie erfolgte gegenüber Placebo; ADT war die gegebene Hintergrundtherapie in beiden Armen. Die Vorteile, die wir gesehen haben – das haben wir in unserer Stellungnahme im Eingangsstatement betont –, haben wir vor allen Dingen bei schweren unerwünschten Ereignissen gesehen, nämlich der Nieren- und Harnwege. Es kann durchaus sein, dass das auch mit der Grunderkrankung zusammenhängt. Das wollen wir gar nicht in Abrede stellen. Sie haben gesehen, wir haben in der Stellungnahme auch zusätzliche Informationen hierzu übermittelt. Wir sind jedoch der Meinung, dass diese Nebenwirkungen an sich, dieser wirklich starke Vorteil, den wir bei den SUE gesehen haben, ins Gewicht fallen sollte und auch, dass dieser einen beträchtlichen Zusatznutzen für sich genommen rechtfertigt. Von daher möchte ich noch einmal darauf hinweisen: Nimmt man das alles zusammen, das Thema Treatment-Switching/Behandlungswechsel, das Thema Safety, so sehen wir sehr klar einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Enzalutamid.

Danke schön, Herr Dr. Hatz. – Zum Thema Nebenwirkungen vielleicht noch einmal die AkdÄ. Sie hatten sich in Ihrer Stellungnahme sehr ausführlich mit dem Nebenwirkungsprofil auseinandergesetzt und nicht nur auf die typischen kardiovaskulären Ereignisse hingewiesen, sondern auch auf die psychiatrischen und neurologischen Nebenwirkungen. Wer macht das? – Herr Professor Ludwig, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Zunächst will ich betonen, dass wir ähnlich wie das IQWiG einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Enzalutamid in dieser Indikation sehen. Ich muss sagen, ganz befriedigt haben mich die Antworten zu der deutlichen Zunahme an Todesfällen trotz Ausschluss von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nicht. In der zweiten Publikation der PROSPER-Studie wird das dadurch erklärt, dass sich die Behandlungsdauer deutlich unterschieden hat; allerdings 48 Todesfälle mehr aufgrund einer Behandlungszeit von 19,7 Monaten. Selbst wenn man das zugrunde legt, was Herr Grimm sicherlich richtigerweise gesagt hat, dass die Androgendeprivations-Therapie oder überhaupt die Therapie des Prostatakarzinoms für den kardiovaskulären Bereich nicht sehr positiv ist, ist das für uns keine ausreichende Erklärung. Das war ein Kritikpunkt, den wir hatten. Der andere Kritikpunkt bezog sich ein wenig auf die Operationalisierung der Nebenwirkungen. Ich denke, es ist ziemlich problematisch, sich letztlich die Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses anzuschauen und die Todesfälle nicht als Nebenwirkungen entsprechend zu bewerten. Wir haben einen weiteren Punkt, den Herr Spehn gleich ausführen wird, nämlich die Frage der Folgetherapien, die bisher noch nicht angeklungen ist. Ich würde gerne diesbezüglich an Herrn Spehn weitergeben, dass er sich dazu äußert.

Danke schön, Herr Ludwig. – Herr Dr. Spehn, bitte.

Zu der Frage Anhalt oder Hinweis haben wir noch die Folgetherapien einzubringen; dazu komme ich gleich. Es ist uns aber noch eine weitere Sache aufgefallen. Die Studienergebnisse sind nicht komplett auf die Versorgungsrealität übertragbar. Wir haben ein doch besonders ausgesuchtes Patientenkollektiv. Die Patienten waren zu 81 Prozent im ECOG 0, also komplett asymptomatisch und in sehr gutem Allgemeinzustand, und zu 19 Prozent im ECOG 1 mit geringen Einschränkungen. Das ist nicht die Versorgungsrealität zum Prostatakarzinom in der allgemeinen Versorgung. Also: Selektion von Patienten mit guten Risiken, das zweite dann Ausschluss von Patienten mit relevanter kardiovaskulärer Erkrankung. Die sind in dem Alter der Prostatakarzinompatienten deutlich höher. Eine zweite Sache, die die Aussagewahrscheinlichkeit für einem beträchtlichen Zusatznutzen, den wir wegen des Überlebensvorteils auch sehen – – Eine Einschränkung der Übertragbarkeit ist auch durch die sehr breit definierten Einschlusskriterien gegeben. Da genügt es, PSA über 2 aufzuweisen und eine Verdoppelungszeit unter zehn Monaten. Das ist recht breit aufgestellt. Wenn man sieht, welche Kriterien für Hochrisiko die STAMPEDE-Studie hat: Da wird über 4 PSA als Ausgangswert unter sechs Monaten gefordert. In der PROSPER-Studie wurden dann aber vor allen Dingen Patienten mit deutlich kürzerer Verdoppelungszeit und auch mit höherem PSA untersucht. Aber das Gesamtkollektiv sollte auch Patienten mit geringem Risiko aufweisen. Wenn man in der Subgruppenanalyse schaut, sieht man für Patienten unter sechs Monaten eine Hazard Ratio im Überleben von 0,69 und bei Patienten mit über sechs Monaten PSA-Verdoppelungszeit 0,90, also eigentlich keine signifikante Wirksamkeit, also gewisse Einschränkungen der Übertragbarkeit auf die Versorgungsrealität. Das Zweite war etwas schwieriger für uns zu klären, die Folgetherapien. Wenn ein Patient metastasiert ist, besteht in aller Regel die Indikation zu einer systemischen Therapie zusätzlich zur Androgendeprivation mit einer der belegt lebensverlängernden Option. Das sind Docetaxel, gegebenenfalls gefolgt von Cabazitaxel, Enzalutamid, Abirateron und mittlerweile auch Apalutamid. Wenn man Patienten mit Metastasierung hat – das ist dann der Endpunkt der Studie –, ist es essenziell, dass die Kontrollgruppenpatienten zeitnah eine dieser lebensverlängernden Therapien bekommen. Ob das erfüllt wurde, geht aus den Unterlagen nicht eindeutig hervor. Einmal hat es 14,7 Monate gedauert median bis zur Metastasierung in der Kontrollgruppe, hat aber 19 Monate bis zur Einleitung einer Folgetherapie gedauert. Das ist etwas lang, nicht grob lang, aber es ist etwas verlängert. Normalerweise sollte das eigentlich etwas schneller geschehen. Dann aber die Folgetherapien: Es steht im Modul 4, dass 66 Prozent in der Kontrollgruppe eine Folgetherapie erhielten. Darunter waren aber nur 13,5 Prozent mit Docetaxel und 23 Prozent mit Abirateron. Man kann 19 Prozent dazurechnen, die über das Cross over Enzalutamid bekommen haben. In der Wirkung ist das auch eine der lebensverlängernden Therapien bei Metastasierung. Wenn man dies zusammenrechnen würde, hätten 57 Prozent der Patienten eine lebensverlängernde systemische Therapie erhalten. Weil möglicherweise welche darunter sind, die Docetaxel und Abirateron bekommen haben, kann das eher weniger als das sein. Das ist aus unserer Sicht eine zu niedrige Quote an Folgetherapien. Wir waren dadurch etwas verwirrt, dass im IQWiG-Dossier andere Zahlen stehen, ebenfalls dritter Datenschnitt. Da wird für Docetaxel 30,8 Prozent angegeben, nicht 13,5 und für Abirateron 38 Prozent statt 23, das heißt, eine viel höhere Rate. Was davon richtig ist, können wir nicht sagen, weil es der dritte Datenschnitt sein soll. Unsere Frage an den pharmazeutischen Unternehmer wäre, wie viel Prozent der Kontrollgruppenpatienten zeitnah eine oder mehrere im Verlauf dieser Folgetherapien erhalten haben. Das finden wir nicht. Um bewerten zu können, ob die Therapie im Kontrollarm wirklich adäquat entsprechend der Leitlinien erfolgt ist, wären diese Zahlen eigentlich wesentlich. Zusammengefasst: Wegen der eingeschränkten Übertragbarkeit auf die Versorgungsrealität und auch wegen der für uns nicht sicher verstehbaren Zahlen zu den Folgetherapien – möglicherweise sind die bei einem zu kleinen Teil erfolgt – wären zumindest die Daten nachzureichen. Wir sehen bei dieser unsicheren Lage ebenfalls wie das IQWiG nur einen Anhalt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Spehn. – Vielleicht als Erstes der pharmazeutische Unternehmer, Herr Giersdorf, zu den Folgetherapien, dann vielleicht auch Herr Vervölgyi, weil die unterschiedlichen Zahlenangaben in der Dossierbewertung des IQWiG und des pharmazeutischen Unternehmers angesprochen wurden. – Herr Giersdorf, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. – Ich denke, wo vielleicht die Verwirrung herkommen könnte: Es gibt verschiedene Tabellen, die zum Beispiel dem Studienbericht entnommen werden können. Einmal müssen wir die Darstellung der ersten Folgetherapie und die Darstellung jeglicher Folgetherapien unterscheiden. Dann gibt es noch eine Darstellung von Folgetherapien nach Baseline, die teilweise schon vorher initiiert wurden. Wenn wir über die maßgebliche Tabelle jegliche Folgetherapien reden, die nach Abbruch der randomisierten Intervention gegeben wurden, dann ist es korrekt, dass circa zwei Drittel der Patienten im Vergleichsarm eine solche Folgetherapie erhalten haben und dass ein großer Anteil davon Docetaxel oder Abirateron oder Enzalutamid erhalten hat. Wenn wir noch die 18,6 Prozent der Patienten mit Cross over dazuzählen, kann man letztendlich sagen, dass ungefähr 84 Prozent der Patienten im Vergleichsarm im Laufe der Studie eine wirksame Folgetherapie erhalten haben und dass es verschiedene Gründe gibt, individuelle Situationen, bei denen denkbar ist, dass nicht immer eine Folgetherapie unbedingt indiziert ist.

Danke schön, Herr Giersdorf. – Nachfrage Herr Spehn, dann Herr Jantschak. – Herr Dr. Spehn, bitte.