Oral hearing: Talazoparib (Mammakarzinom, BRCA1/2-Mutation, HER2-)

Schönen guten Morgen, meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich darf Sie herzlich zu unserer heutigen Anhörung begrüßen. Ich heiße Christian Zahn, bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und muss heute Herrn Professor Hecken vertreten, der nicht anwesend sein kann. Wir beginnen mit unserer mündlichen Anhörung gemäß § 35 a Absatz 3 Satz 2 mit dem Wirkstoff Talazoparib zu dem Ergebnis des IQWiG vom 28. August 2020. Stellungnehmer waren Pfizer Pharma GmbH als Hersteller, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und die Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Senologie, Eisai, MSD Sharp & Dohme, Roche Pharma und vfa, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir, wie Sie wissen, ein Wortprotokoll führen, bin ich gehalten, formell die Anwesenheit festzustellen. Vom pharmazeutischen Unternehmer, Pfizer, müssten da sein Frau Dr. Glastetter, Frau Dr. Runkel, Frau Schmitter und Herr Kullack, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Ludwig, von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologie und Onkologie Herr Professor Schmidt, von der DGHO Herr Professor Wörmann und Frau Professor Lüftner – Frau Professor Lüftner ist noch nicht anwesend –, dann von Eisai Herr Dr. Höller und Frau Dahlems und von Roche Frau Dr. Dannemann und Frau Dr. Riplinger, von MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Silberbach und Frau Miller und Herr Dr. Rasch vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Darf ich fragen: Habe ich Herrn Professor Hartkopfs Anwesenheit schon geprüft? Ist er da? – Ja. Wunderbar. Seien Sie herzlich begrüßt, Herr Professor Hartkopf. Für das Protokoll: Frau Lüftner ist inzwischen auch da. Wir beginnen mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen? – Frau Schmitter, dann haben Sie das Wort, bitte schön.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Mein Name ist Sarah Schmitter, und ich leite bei Pfizer das Team, das für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist. Wenn Sie einverstanden sind, würden sich aufgrund der Videokonferenzsituation zuerst meine Kollegen, die heute mit mir an der Anhörung teilnehmen, selbst vorstellen. Im Anschluss würde Frau Glastetter Talazoparib und dessen Bedeutung in der Versorgung darstellen, bevor ich auf die wichtigsten Punkte aus der Nutzenbewertung eingehe.

Okay.

Ich bin Max Kullack und verantwortlich für den statistischen Teil des Talazoparib-Profils.

Guten Morgen! Mein Name ist Eva Runkel, ich bin Molekularmedizinerin und aus der Medizin für Talazoparib verantwortlich.

Guten Morgen! Ich bin Esther Glastetter und leite bei Pfizer Deutschland das medizinische Brustkrebsteam. – Ich werde Ihnen nun einleitend gerne kurz den klinischen Stellenwert von Talazoparib darstellen. Der PARP-Inhibitor ist eine neue und spezifische Therapieoption für Patienten und Patientinnen mit einer BRCA-Keimbahn-Mutation und einem HER2-negativen Mammakarzinom in Deutschland. Talazoparib ist zugelassen für die Situation nach Vorbehandlung mit Anthrazyklin- oder Taxan-basierter Chemotherapie und bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs einer zusätzlichen endokrinen Vortherapie. Diese Kriterien waren in der EMBRACA-Studie umgesetzt und spiegeln auch sehr gut die Versorgungsrealität in Deutschland wider. Die Patientinnen befinden sich hier in einer weit fortgeschrittenen Erkrankungssituation, in der Heilung äußerst unwahrscheinlich ist. Hinzu kommt, dass dieser Brustkrebstyp familiär bedingt ist, also vererbt wird. Durch die familiäre Prädisposition haben die Betroffenen ein erhöhtes Erkrankungsrisiko und erkranken im Schnitt etwa 20 Jahre früher, das heißt, in der Regel sind sie jünger als 50 Jahre. Das bedeutet auch: Sie sind häufig berufstätig, haben Kinder in der Schule, und entsprechend ihrer Lebenssituation leiden sie besonders unter ihrer Arbeitsunfähigkeit und dem zurückgestellten sozialen Leben. Therapieziel in dieser Situation ist eine möglichst lange Tumorstabilisierung bei Symptom- und Schmerzfreiheit, und vor allen Dingen der Erhalt einer guten Lebensqualität spielt eine besonders wichtige Rolle. Talazoparib hat in der EMBRACA-Studie – wie im Dossier detailliert dargelegt – seine starke und anhaltende Wirksamkeit, ein handhabbares Sicherheitsprofil sowie die klinisch bedeutsame Verbesserung von Lebensqualität eindrucksvoll gezeigt. Im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie verlängerte Talazoparib signifikant die Zeit beim Fortschreiten der Tumorerkrankung, und mehr als doppelt so viele Patienten sprachen auf die Therapie mit einem Rückgang der Tumorlast an. Für einen Teil der Patientinnen konnte sogar eine Komplettremission erreicht werden. Beim Sicherheitsprofil traten erwartungsgemäß für Tumortherapien in beiden Studienarmen unerwünschte Ereignisse auf. Die häufigsten unter Talazoparib berichteten Nebenwirkungen waren Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, insbesondere die Anämie und die Thrombozytopenie, während sich bei der Neutropenie signifikante Vorteile für Talazoparib zeigten. Insgesamt gab es weitere Vorteile für Talazoparib gegenüber der Chemotherapie. Die Behandlung führte zu einer statistisch signifikanten Vermeidung von schweren Nebenwirkungen. Bei der Bewertung einzelner spezifischer Nebenwirkungen sind die für die Patientinnen bedeutsame Vermeidung von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, beispielsweise Diarrhöen und Abdominalschmerz, sowie das Hand- und Fußsyndrom zu nennen. Da ich eingangs vom hohen Stellenwert der Lebensqualität in der Zielpopulation sprach: Die Patientinnen bestätigten selbst über die erfassten Patientenfragebogen ihre Erleichterung von Symptomen und eine deutlich verbesserte Lebensqualität unter Talazoparib-Behandlung, verglichen mit Patientinnen unter Chemotherapie. So profitierten die Patientinnen unter Talazoparib von einer zumeist klinisch relevanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und krankheitsassoziierten Symptomen und ergänzend von einer längeren Zeit bis zur Verschlechterung, das heißt pragmatisch übersetzt: Den Patientinnen ging es unter Talazoparib besser und das auch deutlich länger als unter Chemotherapie. Mit Talazoparib werden die verfügbaren Therapiemöglichkeiten um ein modernes, einfach einzunehmendes Medikament sowie eine wirksame und lebensqualitätserhaltende Option erweitert. Die PARP-Inhibitoren werden in der nationalen Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie bereits als neue Therapieoption für Patientinnen mit BRCA-Keimbahn-Mutationen und fortgeschrittenem HER2-negativen Brustkrebs empfohlen. Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit. Meine Kollegin, Sarah Schmitter, wird nun auf einige Aspekte der IQWiG-Nutzenbewertung eingehen.

Vielen Dank.

In vielen Punkten stimmen das IQWiG und Pfizer überein, was die Nutzenbewertung von Talazoparib betrifft. Ein Dissens besteht im Hinblick auf das Verzerrungspotenzial. Unserer Ansicht nach weist die randomisiert kontrollierte Studie EMBRACA, die die Grundlage der Bewertung ist, ein geringes Verzerrungspotenzial auf. Dass die Ergebnisse der Studie EMBRACA valide sind, haben zwei Analysen gezeigt, die wir mit der Stellungnahme eingereicht haben. Zum einen sind die Charakteristika der relevanten Studienpopulation und der 17 Patienten, die ihre Studienteilnahme vor der ersten Gabe der Studienmedikation vorzeitig beendet haben, vergleichbar. Die vorzeitige Beendigung der Studienteilnahme der Patienten hat somit keinen Einfluss auf die Effekte. Zum anderen werden die beobachteten Effekte durch eine weitere Sensitivitätsanalyse bestätigt. Das IQWiG und Pfizer sind sich einig, dass die positiven Effekte von Talazoparib über mehrere Endpunkte hinweg in den Kategorien Lebensqualität, schwere Nebenwirkungen sowie nicht schwere Symptome und Nebenwirkungen die negativen Effekte deutlich überwiegen. Wir sehen insgesamt für Talazoparib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Nun freuen wir uns, Ihre noch offenen Fragen beantworten zu können. – Danke.

Vielen Dank für Ihre Stellungnahme. – Ich habe zwei Fragen an die Kliniker. Es ist darauf hingewiesen worden, dass andere PARP-Inhibitoren wie Olaparib eine vergleichbare Wirksamkeit haben, wohl aber unterschiedliche Nebenwirkungen. Meine Frage ist: Würde ein bestimmter Patientenkreis eher von Talazoparib oder eher von Olaparib profitieren? Gibt es darüber Erkenntnisse? Meine zweite Frage ist: Sind aufgrund der Ungleichverteilung im Bereich der Altersgruppen und der geringen Anzahl von Patienten mit ECOG-Status 2 bei den Nebenwirkungen für diese Patienten gegebenenfalls besondere Aspekte zu berücksichtigen? – Das sind meine beiden Fragen. Wer kann dazu von den Klinikern vielleicht etwas sagen? – Herr Professor Schmidt, bitte schön.

Das sind berechtigte Fragen, kein Zweifel. Tatsächlich ist es so, dass sich die PARP-Inhibitoren graduell unterscheiden. Ein Problem ist sicherlich, wenn man so will, eine gesteigerte Rate an Anämie, die letzten Endes bei Olaparib etwas stärker ausgeprägt zu sein scheint als bei Talazoparib, wenn man sich auf das Glatteis der Zwischenstudienvergleiche begibt, aber vom Prinzip her geht es in eine ähnliche Richtung. Letzten Endes haben wir das auch bei anderen Medikamentenklassen, wie bei den CDK-4/6-Inhibitoren, die uns die letzten Monate oder die letzten Jahre eng begleitet haben, sodass von Medikamentenklassen unterschiedliche Medikamente mit nur graduellen Unterschieden auftreten. Zu Ihrer zweiten Frage mit den Patienten im ECOG 2 würde ich persönlich schätzen, dass es keinen signifikanten Unterschied in der Bewertung der Studienergebnisse gibt. – Vielen Dank.

Vielen Dank. – Ergänzend dazu Frau Professor Lüftner.

Ich wollte vor allen Dingen kurz auf die zweite Frage eingehen. Patienten mit einem ECOG 2 sind generell fragiler und können im Sinne von Nebenwirkungen akzentuierter auf Arzneimittel reagieren. Ich denke, es gibt keine verbindlichen Daten dazu, dass man diese nicht so führen kann. Aber ich glaube, der kultivierte Onkologe und Gynäkologe wird sie engmaschiger führen, um sicherzustellen, dass man nichts übersieht. Ich glaube, wie gesagt, jeder mit ECOG 2 ist etwas anfälliger für Nebenwirkungen, braucht ein engmaschigeres Monitoring. Das ist aber kein Grund, a priori zum Beispiel eine Dosisreduktion herbeizuführen.

Vielen Dank, Frau Professor Lüftner. – Frau Müller von der KBV.

Guten Morgen erst mal. Ich hoffe, Sie können mich gut hören. Ich habe zwischendurch immer Probleme mit der Verbindung; ich weiß nicht warum.

Wir können Sie gut hören, Frau Müller.

Sehr schön. – Wenn keine anderen von den medizinischen Experten zu den von Ihnen gestellten Fragen noch Bemerkungen haben, würde ich gerne allgemein die medizinischen Experten fragen, wie sie den Stellenwert von Talazoparib, nicht nur im Vergleich zu Olaparib – dazu haben sie sich eben geäußert –, Sie benennen unterschiedliche Ausprägungsgrade, sondern auch im Vergleich zur Chemotherapie, die in der Studie untersucht wurde, und auch zu weiteren Therapieoptionen, wie zum Beispiel – darauf hatte die AkdÄ in ihrer Stellungnahme hingewiesen – die Möglichkeit einer endokrin basierten Therapie, also einer erneuten Therapie nach Progress, und auch Carboplatin. Darauf hatten sowohl die DGHO als auch die AkdÄ hingewiesen, insbesondere beim Triple-negativem Brustkrebs. Könnten Sie bezüglich Wirksamkeit, Lebensqualität, Nebenwirkungen etwas aus der Praxis sagen? Welche Rolle spielen die in der hier untersuchten Therapiesituation?

Vielen Dank, Frau Müller. – Dazu haben sich Herr Professor Ludwig und Herr Professor Schmidt gemeldet. – Bitte schön, Herr Professor Ludwig.

Vielen Dank, Herr Zahn. – Ich wollte zunächst erwähnen, dass Herr Dr. Wille von der AkdÄ auch anwesend ist; Sie haben ihn am Anfang nicht aufgerufen, vielleicht ist er nicht gemeldet worden. – An unserer Stellungnahme haben sich zwei onkologische Fachärztinnen beteiligt, und wir sind letztlich doch zu unserer anderen Einschätzung gekommen als die, die am Anfang von Pfizer und auch vom IQWiG geäußert wurde. Wir halten einen Zusatznutzen eindeutig für belegt, sehen aber nur einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Ich möchte beginnen, das kurz zu begründen, und Herr Dr. Wille wird das fortsetzen. Zweifelsfrei ist es so, dass es verschiedene Punkte gibt, die ein Verzerrungspotenzial induzieren. Dazu zählt aus unserer Sicht vor allen Dingen das Carboplatin, das sicherlich eine wirksame Substanz bei dieser Entität des Mammakarzinoms ist, aber nicht als zweckmäßige Vergleichstherapie in ausreichendem Umfang eingesetzt wurde. Wir halten auch die Angaben zu den endokrinen Vortherapien bei den hormonrezeptorpositiven Patientinnen mit Mammakarzinom für sehr ungenügend. Auch daraus resultiert aus unserer Sicht ein hohes Verzerrungspotenzial, und wir glauben, dass letztlich die Betrachtung von Metastasierungsmustern in den Altersgruppen < 50 und ≥ 50 Jahre sehr wichtig gewesen wäre. Zweifellos ist es so, dass hinsichtlich Mortalität kein Zusatznutzen gezeigt werden konnte. Bei der Morbidität sehen wir den Zusatznutzen durch den verzögerten radiologischen Progress als eindeutig bewertbar. Aber völlig ungenügend ist aus unserer Sicht die Nachverfolgung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 30 Tagen. Das ist sicherlich nicht ausreichend. Von daher ist die Einschätzung der AkdÄ eindeutig: Zusatznutzen ja, Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen – genauso, wie wir damals Olaparib beurteilt haben. – Ich würde gerne an Herrn Wille weiterleiten, der sich sehr intensiv mit den biometrischen und statistischen Daten beschäftigt hat – wenn das für Sie okay ist, Herr Zahn.

So machen wir das, Herr Professor Ludwig. – Herr Dr. Wille, Sie haben das Wort.

Schönen guten Morgen noch von meiner Seite. Ich wurde übersehen. – Herr Ludwig hat schon etwas zum Verzerrungspotenzial gesagt. Wir sehen es tatsächlich als einen Anhalt. Das hat mehrere Gründe, die zum Teil schon genannt wurden. Es ist zwar eine randomisierte, aber offen durchgeführte Studie und im Grunde überall, wo wir Vorteile sehen, sind es doch Vorteile aus dem Bereich der Symptomatik, aus dem Bereich der Verträglichkeit und der Funktionsparameter, die gerade bei einer offenen Studie für Verzerrungen sehr anfällig sind – das ist ein Punkt – zum anderen die verkürzte Nachbeobachtungszeit für alle diese Parameter von nur 30 Tagen über die Behandlung hinaus; ein weiterer Punkt, der dazu führt, dass das Verzerrungspotenzial für alle hier relevanten Endpunkte hoch ist. Was auch schon erwähnt wurde, was wir ein wenig anders sehen, ist, dass nach der Randomisierung der Gruppenunterschied doch sehr deutlich war von den Patienten, die ausgeschieden sind. Das war prozentual ein Unterschied zwischen den Gruppen von 12 Prozent, die ebenfalls ein hohes Verzerrungspotenzial für die Gesamtstudie, also über alle Endpunkte, beinhaltet. – Das vielleicht zum Verzerrungspotenzial. Natürlich geht auch ein, dass wir die Vortherapie, die die Patienten erhalten haben, zum Teil nicht ausreichend nachvollziehen können. Zum Beispiel gibt es schon Unklarheiten, wie viele Patienten tatsächlich eine Anthrazyklin- oder Taxan-Vortherapie erhalten haben und denen, die sie es erhalten könnten, das ist im Grunde unklar. Es variieren auch die Angaben recht stark vom EPAR. Es werden Zahlen genannt, die bei etwa 77 Prozent liegen. Wenn man sich die Angaben zur Vortherapie in der Dossierbewertung des IQWiG anschaut, findet man nur, dass Taxan-Vorbehandlungen bei ungefähr 40 Prozent der Patienten und Anthrazyklin-Behandlungen bei 10 bis 17 Prozent der Patientinnen durchgeführt worden sind. Wie diese Diskrepanzen zustandekommen, können wir uns nicht ganz erklären, zumindest ist das in unseren Augen offen. Insofern ist allein die Vorbehandlung der Patienten, was die Chemotherapie anbelangt, unklar. Weiterhin auch die endokrine Therapie, wo in der relevanten Teilpopulation unter den Patientinnen, die tatsächlich hormonrezeptorpositiv waren, nur ungefähr 60 Prozent – in beiden Gruppen etwas unterschiedlich, 64 Prozent und 59 Prozent –, wenn die eine Hormontherapie erhalten haben, hinterher, nach Progress, sind dann noch mal 15 Patientinnen jeweils dazugekommen. Zum Weiteren, um die schwierige Einordnung der Befunde zu bekräftigen: Bei den Platinbehandlungen, die erlaubt waren, zumindest für solche Patientinnen, die noch nicht platinresistent waren, da finden wir auch, dass es in der Vortherapie nur 15 bis 20 Prozent waren, aber nach Progress haben es noch bis zu 40, 42 oder 46 Prozent der Patientinnen erhalten. Also, alles Kriterien, die uns veranlasst haben, zumindest das Verzerrungspotenzial für alle Endpunkte schon mal als hoch anzusehen, und deshalb maximal auch nur einen Anhalt für den Vorteil zu sehen. Wenn wir zu dem Ausmaß kommen, ist es so, dass die Bewertung der Kriterien, die einen Vorteil gezeigt haben, oder die Endpunkte, die einen Vorteil gezeigt haben, sämtlich durch das offene Studiendesign relativiert werden müssen. Viele der Kriterien, der Endpunkte, die bei den Symptomen Verbesserungsvorteile gezeigt haben, sind überschneidend mit denen, die auch bei der Funktion einen Vorteil gezeigt haben. Auf der anderen Seite sehen wir diese deutlich höhere Rate einer Thrombopenie und Anämie, die ebenfalls unter Talazoparib 38 Prozent häufiger waren als unter der Chemotherapie und auch transfusionsbedürftig waren. Für die Einschätzung des Ausmaßes des Zusatznutzens, den wir generell anerkennen, haben wir uns nach Diskussionen innerhalb der Bewertungsgruppe dazu entschieden, dass wir im Vergleich zur Vergleichstherapie insgesamt nur einen geringen Zusatznutzen sehen; das sicherlich in einem Gesamtzusammenhang mit den genannten Problemen, die wir bei der Vortherapie sehen. Diese war in unseren Augen zumindest nicht ausreichend transparent, vielleicht sogar tatsächlich nicht ausreichend. Außerdem hätte es bei der zweckmäßigen Vergleichstherapie sicherlich noch einige andere Optionen gegeben, die vom pharmazeutischen Unternehmer nicht aufgegriffen worden sind und auch nicht in der Definition oder Festlegung der Vergleichstherapie auftauchen. – Das vielleicht zunächst zu unserer Einschätzung, mit der Folge, dass wir einen Anhalt für einen geringen Zusatznutzen sehen. – Danke schön.