Oral hearing: Ponatinib (Neubewertung nach Fristablauf: Chronische myeloische Leukämie)

Sehr geehrte Damen und Herren! Ich darf Sie herzlich zu unserer Anhörung gemäß § 35 a Abs. 3 Satz 2 SGB V über das Ergebnis des Fachbereichs Medizin zur Nutzenbewertung vom 1. September 2020 zum Wirkstoff Ponatinib begrüßen. Mein Name ist Christian Zahn. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken und bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsames Bundesausschusses. Stellungnahmen sind eingegangen von Incyte als pU, von Amgen, von Novartis, von der DGHO und vom vfa. Da wir wie immer ein Wortprotokoll führen, bin ich gehalten, die Anwesenheit festzustellen. Von Incyte müssten anwesend sein Herr Kaworski, Herr Schönborn- Kellenberger, Herr Dr. Singer und Herr Dr. Hilf. Sind Sie alle anwesend? – Wir müssten eine Tonprobe bekommen. Kann jemand vom pU einmal versuchen, sich verständlich zu machen? – Wir können Sie leider im Moment nicht hören. Vielleicht sind wir gleich soweit. – Ich werde einmal fortsetzen. Von der GMALL Studiengruppe ist Frau Dr. Pfeifer da, ja. Herr Professor Hochhaus von der CML-Stiftung ist da; seien Sie herzlich gegrüßt. Von der DGHO sind anwesend Frau Professor Saußele, Frau Dr. Gökbuget und Herr Professor Wörmann, von Novartis Frau Dr. Pfister und Herr Feuerbach, von Amgen Frau Dr. Schrom und Herr Dr. Schill sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. Jetzt muss ich noch einmal fragen: Sind die Herren von Incyte anwesend und inzwischen sprachfähig, sodass wir Sie hören können?

Guten Morgen! Hier ist Christoph Hilf. Können Sie mich hören?

Ja, ich kann Sie wunderbar hören. Sie haben auch gleich das Wort. Wer wird von Ihnen beginnen, die Stellungnahme des pU abzugeben? Wer wird das von Ihnen machen?

Ich werde das machen.

Dann haben Sie das Wort.

Guten Morgen! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir zu Beginn die aus unserer Sicht zentralen Punkte ansprechen dürfen. Zu diesem Anhörungstermin sind von Incyte dabei Herr Dr. Singer, der heute insbesondere für medizinische Fragestellungen zuständig ist, Herr Schönborn-Kellenberger von der Firma Cogitars GmbH, der die statistischen Analysen für das Nutzendossier durchgeführt hat, Herr Kaworski, der eventuelle Fragen zu Epidemiologie und Versorgungsforschung beantwortet. Mein Name ist Christoph Hilf; ich leite bei Incyte Deutschland den Bereich Marktzugang und Erstattung. Zur Einleitung darf ich zwei Aspekte ansprechen, zunächst zur Einordnung von Ponatinib in der Therapie der chronisch myeloischen Leukämie und zur Wirkung und zweitens zu den Sicherheitsaspekten: Im Jahr 2001 wurde die Therapie der chronisch myeloischen Leukämie mit der Zulassung von Imatinib regelrecht revolutioniert. Vielen Patienten konnte dadurch geholfen werden. Trotzdem gab es noch erhebliche therapeutische, ja, lebensbedrohliche Lücken. Einige dieser Lücken konnten durch den TKI der zweiten Generation geschlossen werden. Allerdings gab es eine Reihe von Patienten, die auch gegen die zweite Generation von TKI Resistenzen Intoleranzen entwickelten. Im Jahr 2013 wurde Ponatinib mit dem Markennamen Iclusig in Europa zur Therapie der CML und der ALL zugelassen. Oft spricht man hier von der dritten Generation von TKI. Ponatinib schließt weitere lebensbedrohliche Lücken; Lücken, die einerseits durch Resistenzen oder andererseits durch Intoleranzen gegen andere TKI entstehen. Wichtiger noch: Mit Ponatinib gibt es zum ersten Mal eine lebensverlängernde Therapieoption für CML- und ALL-Patienten mit einer T315I-Mutation. Aus diesem therapeutischen Lückenschluss leitet sich aus unserer Sicht der beträchtliche bzw. erhebliche Zusatznutzen von Ponatinib ab. Der zweite Aspekt meiner Einführung gilt der Sicherheit von Ponatinib. Mit Blick auf die notwendige Nutzen-Risiken-Abwägung und den Ausgang der ersten Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss im Jahre 2014 können wir heute auf die Erfahrung von mehr als 8.500 Patienten […] zurückgreifen. Unter anderem darauf haben wir für das vorgelegte Nutzendossier weitere sehr umfangreiche und detaillierte Analysen zur Sicherheit der Therapie mit Ponatinib durchgeführt. Hierzu gehört auch ein systematischer Literaturreview zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Ponatinib im Vergleich mit anderen TKI. Wir haben auch sehr viel aus der OPTIC-Studie gelernt. Es wurden Kohorten mit verschiedenen Dosierungen von 45, 30 und 15 mg analysiert. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass Nebenwirkungen stark reduziert werden können, wenn nach dem Erreichen eines guten Ansprechens auf eine Erhaltungsdosis mit 15 mg reduziert wird. Ergänzend dazu sei an dieser Stelle angemerkt, dass die Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde, EMA, in den letzten Jahren wiederholt das Überwiegen des Nutzens versus der Risiken von Ponatinib bestätigt hat, zuletzt im Juli dieses Jahres. Dabei wurde eine Reihe von Sicherheitsbedenken aus dem Risk-Management-Plan gestrichen. Hierzu gehört auch die Hypertonie. Seit Ende letzter Woche liegen uns darüber hinaus Daten zur Lebensqualität unter einer Therapie mit Ponatinib vor. Diese werden wir dem G-BA nach dieser Anhörung zugänglich machen. Angeregt durch die neue Nutzenbewertung des G-BA zum 1. September dieses Jahres haben wir in unserer schriftlichen Stellungnahme einen erheblichen bzw. beträchtlichen Zusatznutzen von Ponatinib auf die Patientengruppe mit T315I-Mutation bei CML bzw. ALL fokussiert. Hier sind mittlerweile solide Daten verfügbar, die einen dramatischen Effekt auf das Gesamtüberleben belegen. Zusammenfassend sehen wir Ponatinib als wichtige lebensverlängernde Therapieoption mit entsprechendem quantifizierbaren Zusatznutzen. – Danke.

Vielen Dank für Ihre Stellungnahme. – Da es sich hier um zwei Indikationen handelt, schlage ich vor, dass wir in der Diskussion vielleicht mit CML beginnen. Wenn es für beides Fragen gibt, selbstverständlich, aber wir sollten systematisch vorgehen, um nicht immer hin und herzuspringen. – Herr Professor Wörmann hat sich als Erster gemeldet.

Es hat sich fast erledigt, weil ich genau diesen Vorschlag machen wollte. Es ist zwar dasselbe Präparat Ponatinib, das auch in ähnlichen Indikationen, zumindest biologisch, aufgrund des Philadelphia-Chromosoms eingesetzt wird, aber die Datenlage ist sehr unterschiedlich, auch die Ausgangslage für die chronisch myeloische Leukämie und die akute lymphatische Leukämie. Deshalb würde ich gern Ihren Vorschlag aufgreifen und sagen, dass wir mit der chronischen myeloischen Leukämie anfangen, weil das der Beginn dieser Therapie war und wir dort bezüglich der kritischen Nebenwirkungen die längsten Erfahrungen haben, gerade im vaskulären Bereich. Jetzt weiß ich nicht, ob Sie mit Fragen anfangen wollen, vielleicht damit Sie von uns wissen, wer dabei ist: Herr Professor Hochhaus ist Leiter der deutschen Studiengruppe, Frau Professor Saußele ist ebenfalls dort zuständig. Das sind die, die international die Standards mit erheben. Das heißt, das wären die Fachansprechpartner. – Danke schön.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. Dann machen wir das so und beginnen mit CML. Es liegt die erste Frage oder Stellungnahme von Frau Müller vor.

Guten Tag! Ich habe eine Frage an die klinischen Experten, erst einmal zur CML. Es gibt bei Ponatinib das Problem mit den vaskulären Nebenwirkungen, die lange diskutiert wurden. Meine Frage ist: Können Sie das Nebenwirkungsmanagement bei einer Behandlung mit Ponatinib in der klinischen Praxis beschreiben? Gibt es neue Erkenntnisse – wir haben hier nur einarmige Studien bzw. Dosisfindungsstudien vorliegen – zur Sicherheit und vielleicht auch zur Wirksamkeit von Ponatinib auf der Grundlage der jetzt vorliegenden […] ?

Herr Professor Hochhaus.

Ponatinib ist für uns als Studiengruppe ein sehr wesentliches, wichtiges Medikament, nicht nur wegen der T315I-Mutation, sondern auch wegen zahlreicher anderer Resistenzmechanismen. Das heißt, außerhalb von BCR-ABL-Mutationen spielt die Resistenzentwicklung eine große Rolle, und hier ist ein Multikinaseinhibitor extrem wichtig, sodass wir in Deutschland kein vergleichbares Medikament sehen, das zum Einsatz kommen könnte. Bezüglich der Frage Nebenwirkungsspektrum: Hier gab es Empfehlungen, nachdem in der PACE-Studie die vaskulären Nebenwirkungen detektiert wurden. Es gab Auflagen an den pharmazeutischen Unternehmer, die Empfehlung zu geben, das heißt insbesondere nach Erreichen einer Remission die Dosis zu reduzieren. Mit diesem Verfahren ist es tatsächlich gelungen, die vaskulären Ereignisse deutlich zu reduzieren. In retrospektiven Analysen wurde bewiesen, dass durch Dosisreduktion vaskuläre Ereignisse reduziert werden konnten. Wir haben als weiteren Schritt die prospektive OPTIC-Studie. Die OPTIC-Studie ist noch nicht final publiziert, aber es gibt eine Interimsanalyse, die letztes Jahr auf dem Meeting der American Society of Hematology präsentiert wurde. Hier zeigte sich, dass das Nebenwirkungsspektrum deutlich verbessert wird, wenn die Dosis von 45 mg bei guter molekularer Remission reduziert wurde, gleichzeitig die Effektivität der Therapie nicht reduziert wird. Nun geht es darum, welche Therapie in der Erstlinie angewendet werden kann. Nach den Interimsanalysen ist die 15-mg-Dosierung für die T315I-Mutation wahrscheinlich nicht ausreichend, sondern eher 30 und 45 mg, aber für alle anderen Ereignisse ist sicher die 30-mg-Dosierung ein guter Kompromiss. Wir erwarten in Kürze die finalen Daten aus der OPTIC-Studie. Aber ich sehe in dieser Dosismodifikation entweder zum Therapiebeginn oder im Verlauf bei Erreichen einer guten Remission eine gute Methode, die vaskulären Probleme zu reduzieren. Zuletzt noch zur Auswahl der Patienten: Selbstverständlich gab es in der PACE-Studie, die zu Beginn der Studie noch keine Hinweise auf die vaskulären Ereignisse hatte, keinen Ausschluss von Patienten, die für diese Therapie nun gar nicht infrage kommen. Wenn wir dies heute betrachten und Patienten mit schweren kardiovaskulären Vorerkrankungen oder metabolischen Erkrankungen nicht für diese Therapie berücksichtigen, wird das Nebenwirkungsspektrum noch weiter verbessert. Also, sorgfältige klinische Auswahl, Dosierungsanpassung und initiale Dosis sind für uns wichtige Maßnahmen zur Verbesserung der Tolerabilität bei gleicher Effektivität.

Vielen Dank, Herr Professor Hochhaus. – Frau Professor Saußele.

Wenn ich noch hinzufügen darf: Wir haben in einem Expertengremium aus deutschen Experten gemeinsam mit den Kardiologen Kriterien erarbeitet, wie man Patienten auswählt, aber auch unter Ponatinib-Behandlung hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren monitort, sodass hier wirklich von Expertengremien Empfehlungen auf der Hand liegen, die noch nicht prospektiv in ihrer Wertigkeit untersucht sind, aber in Studien, die zu Ponatinib laufen, Anwendung finden. Zumindest in Registern zu Ponatinib zeigt sich ein deutlich niedrigeres Nebenwirkungsprofil hinsichtlich dieser Nebenwirkungen. – Entschuldigung, ich höre mich immer doppelt, das irritiert mich komplett.

Frau Saußele, Sie haben das Wort.

Hat man mich jetzt gehört?

Sie haben nach wie vor das Wort, Frau Saußele.

Wir haben Sie gehört und verstanden.

Gut. – Nur weil ich mich doppelt höre, irritiert mich das etwas. – Wie gesagt, ich wollte noch hinzufügen, dass wir Register haben, die ein deutlich niedrigeres Nebenwirkungsprofil bei der Anwendung hinsichtlich der Empfehlungen zu kardiovaskulären Risikofaktoren zeigen.

Vielen Dank, Frau Saußele. Das ist das große Problem von Videokonferenzen, dass man sich manchmal technisch nicht immer so versteht, wie es eigentlich sein sollte. Damit müssen wir allerdings gemeinsam leben. – Darf ich fragen: Möchte sich jemand von den anderen Klinikern ergänzend dazu äußern? – Wenn das nicht der Fall ist, hat jetzt Frau Teupen das Wort.