Oral hearing: Brentuximab Vedotin (Neues Anwendungsgebiet: Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom; Erstlinie; Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison)

Schönen guten Morgen, meine sehr geehrten Damen und Herren. Ich darf Sie ganz herzlich zu unserer heutigen mündlichen Anhörung gemäß § 35 a Absatz 3 Satz 2 SGB V begrüßen. Wie Sie sehen, ist Herr Professor Hecken heute nicht da; er befindet sich leider in Quarantäne. Er ist bei bester Gesundheit, aber das lässt sich nun mal nicht ändern, sodass er heute an der Sitzung nicht teilnehmen kann. Mein Name ist Christian Zahn, ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des G-BA. Wir haben heute die mündliche Anhörung zum Wirkstoff Brentuximab Vedotin nach der G-BA-Nutzenbewertung vom 15. September. Stellung genommen zu dieser Nutzenbewertung haben die Takeda GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die DGHO, MSD Sharp & Dohme und der vfa. Da wir, wie Sie wissen, immer ein Wortprotokoll führen, bin ich gehalten, auch in einer Videokonferenz die Anwesenheit festzustellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer sollten anwesend sein Herr Dr. Ratsch, Herr Dr. Petschulies, Herr Dr. Müller-Löbnitz und Herr Dr. Hahn, von der DGHO Herr Professor Wörmann und Herr Professor Dr. Trümper, von MSD Sharp & Dohme Frau Ullraum und Frau Dr. Thoennissen und schließlich Herr Dr. Rasch vom Verband der Forschenden Arzneimittelhersteller. Schönen guten Morgen, Herr Dr. Rasch. Wie immer geben wir jetzt dem pharmazeutischen Unternehmer Gelegenheit zur Stellungnahme. Wer macht das von Ihnen? – Herr Dr. Ratsch, bitte, Sie haben das Wort.

Ich mache das. Danach werde ich mich zentral um den Chat kümmern. – Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Vorsitzender Zahn! Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich bedanke mich für die Möglichkeit, hier im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens zu Brentuximab Vedotin einige einleitende Worte äußern zu können. Bevor ich beginne, möchte ich Ihnen kurz meine Kollegen vorstellen, die mit mir heute an der Anhörung teilnehmen, sowie in Kürze unsere örtlichen Gegebenheiten. Wir befinden uns hier zu viert in einem Meetingraum der Firma Takeda und sind über ein gemeinsames Mikrofon zugeschaltet. Direkt neben mir sitzt Herr Dr. Marco Petschulies, er ist Apotheker und hat als HTA-Manager maßgeblich die Erstellung des Dossiers verantwortet. Daneben sitzt Herr Dr. Christoph Müller-Löbnitz; er ist Arzt und war für das Medical writing und die medizinischen Inhalte zuständig. Herr Dr. Andreas Hahn, ganz links im Raum, ist Mathematiker und hat die Durchführung der statistischen Analysen betreut. Mein Name ist Dr. Boris Ratsch, ich leite den Market-Access-Bereich der Onkologie bei Takeda. Heute sprechen wir über das sechste Anwendungsgebiet von Brentuximab Vedotin mit der Zulassung für erwachsene Patienten mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom, sALCL in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP). Eine Besonderheit dieser Indikation ist es, dass es sehr lange keine neuen Therapieoptionen gab. Die letzte Zulassung liegt circa 40 Jahre zurück, und somit durchläuft erstmalig ein Wirkstoff einer sALCL-Erstlinie die frühe Nutzenbewertung. Die Nutzenbewertung beruht auf der hochwertigen Evidenz der zulassungsbegründenden Studie ECHOLON-2. Dabei handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte Double-Dummy Parallelgruppen-Studie zur Untersuchung von Wirksamkeit, Sicherheit und Lebensqualität von Brentuximab Vedotin + CHP bei bislang unbehandelten erwachsenen Patienten mit peripherem T-Zelllymphom im Vergleich zu einer der Standardtherapien der Kombinationschemotherapie CHOP. Die Zulassungspopulation – Patienten mit sALCL – bildet eine sehr gute Teilpopulation ab und kann damit valide bewertet werden. Die Prognose der untersuchten sALCL-Population ist unbefriedigend. Takeda ist nun mit der ECHOLON-2-Studie angetreten, um in diesem kurativen Setting die Heilungsaussichten der Patienten zu erhöhen und einen Überlebensvorteil zu demonstrieren. Dafür wurde das spezifisch angreifende Antikörperwirkstoffkonjugat Brentuximab Vedotin in das Standardtherapieschema CHOP integriert und ersetzt dabei das unspezifische Spindelgift Vincristin. Im Nutzenbewertungsverfahren wurden zwei Datenschnitte präsentiert: der präspezifizierte Datenschnitt vom 15. August 2018 sowie ein Post-hoc-Datenschnitt zum PFS und OS vom 25. September 2019, der von der EMA im Rahmen der Zulassung ergänzend angefordert worden war. Beide Datenschnitte konnten eine statistisch signifikante Senkung, nahezu eine Halbierung des Sterberisikos aufzeigen. Mit Brentuximab Vedotin + CHP verstarben 29 Patienten, wohingegen im CHOP-Arm mit 44 Patienten signifikant mehr Todesfälle auftraten. Das Hazard Ratio betrug 0,54 bei einem p-Wert < 0,01. Der nicht präspezifizierte spätere Datenschnitt bestätigte den signifikanten OS-Vorteil. Die Nachbeobachtungszeit von Median 38 Monaten im 2018er-Datenschnitt bzw. 48 Monaten im 2019er-Datenschnitt sind ausreichend lang, um den Behandlungseffekt abschließend zu bewerten. Neben dem Gesamtüberleben zeigen auch die anderen Wirksamkeitsendpunkte einen konsistenten und zumeist statistisch signifikanten Vorteil von Brentuximab Vedotin. So waren das progressionsfreie Überleben, die Raten an Komplettremission und nachhaltiger Komplettremission, die Anzahl der Patienten, die einer Stammzelltransplantation zugeführt werden konnten, und das ereignisfreie Überleben statistisch signifikant verbessert. Hervorzuheben ist, dass die verbesserte Wirksamkeit nicht mit einer Verschlechterung der patientenberichteten Lebensqualität und Morbidität einhergeht, wie die Analysen des EORTC-QLQ-C30 und EQ-5D-VAS bestätigen. Ebenso ist das Sicherheitsprofil ausgeglichen. Ich möchte jetzt gerne noch etwas detaillierter auf die Wirksamkeitsergebnisse eingehen. Das Ansprechen auf die Kombination mit Brentuximab Vedotin ist mit 88 Prozent ausgesprochen gut, und die Rate der Komplettremission beträgt 71 Prozent. Im Vergleichsarm betragen diese Werte nur 71 Prozent und 53 Prozent. Das heißt, wer auf Brentuximab Vedotin anspricht, spricht zumeist sehr gut an und erhält somit häufiger eine Komplettremission und damit eine Chance auf Heilung. Die meisten dieser Komplettremissionen und signifikant mehr als im Kontrollarm sind nachhaltig. Das heißt, sie bestehen auch über die Nachbeobachtung von drei bzw. vier Jahren hinaus weiter. Das ist deshalb bemerkenswert, weil in der Indikation sALCL Spätrezidive selten sind und man nach diesem langen Beobachtungszeitraum potenziell von Heilung spricht. Der Endpunkt ereignisfreies Überleben EFS ist in der Erstlinienbehandlung des sALCL ebenfalls von besonderer Relevanz und bildet alle Ereignisse ab, die Indikatoren eines fehlgeschlagenen Heilungsversuches sind, wie das Nichterreichen einer Komplettremission zum Behandlungsende, Progressionen während der Behandlung, Rezidive im Anschluss an eine erfolgreiche Behandlung sowie den Tod im Verlauf der Beobachtung. Diese auf der ITT-Population basierende Analyse zeigte eine bedeutsame Verbesserung der Heilungsaussicht um 40 Prozent bei sehr engem Konfidenzintervall. Den zahlreichen Vorteilen von Brentuximab Vedotin + CHP bei den Wirksamkeitsendpunkten Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben, Ansprechen, Rate der Stammzelltransplantation, ereignisfreies Überleben und nachhaltige Komplettremission stehen keine klinisch relevanten Nachteile bei anderen Endpunkten gegenüber. In der Gesamtabwägung ergibt sich für Brentuximab Vedotin im Anwendungsgebiet in Kombination mit CHP bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem sALCL daher nach unserer Auffassung ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Wir freuen uns auf die folgende Diskussion mit Ihnen und stehen für Ihre Fragen sehr gerne zur Verfügung. – Vielen Dank.

Haben Sie ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Ratsch. – Ich habe eine Frage an die Kliniker: In Ihrer schriftlichen Stellungnahme führen Sie aus, dass die in der Studie ECHELON-2 eingesetzte Vergleichstherapie „CHOP“ nicht dem aktuellen Therapiestandard entsprechen würde. Wie sind daher aus Ihrer Sicht die Ergebnisse der Studie ECHELON-2 vor diesem Hintergrund zu sehen? Und eine weitere Frage: In der Studie zeigte sich eine Erhöhung der Überlebensrate, insbesondere für Patienten mit ALK+ Lymphomen. Welche Bedeutung hat aus Ihrer Sicht der ALK-Status für die Therapieentscheidung beim systemischen ALCL? Das sind meine beiden Fragen an die Kliniker. – Herr Professor Trümper.

Herzlichen Dank. – Ich beantworte gerne die Fragen. Ich weise darauf hin, dass ich mit dieser ECHELON-2-Studie deshalb in besonderer Weise vertraut bin, weil ich Mitglied des Internationalen Steering Committees war und Seniorautor der Studie bin. Das ist keine Befangenheit, vielleicht eine besondere Informationstiefe. Eine kurze Bemerkung zur Präsentation von Takeda, die genau auf Ihre Frage abzielt: Vincristin ist kein unspezifisches Medikament und das Toxin, das an das CD-30-Antikörper gekoppelt ist, MMAE, das Auristatin, hat dasselbe Wirkprinzip. Es ist ein Spindelgift, das zur Vergiftung der Spindel bei der Zellteilung führt. Der große Vorteil dieser Kombination ist, dass die Substanz gezielt in die Tumorzelle geht und nicht wie das Vincristin intravenös appliziert wird. Dass beide vom Wirkprinzip her gleiche Substanzen sind, sehen Sie daran, dass die zentrale Nebenwirkung des Brentuximab Vedotin die Polyneuropathie ist, also eine passagere, Gott sei Dank passagere, Nervenschädigung. Nun zu Ihren Fragen: Ich fange mit der zweiten Frage an. Die anaplastisch großzelligen Lymphome oder CD-30-positiven Lymphome, in Deutschland noch Ki-1-Lymphome nach dem Antikörper genannt – diese Lymphome sind in Kiel quasi entdeckt worden – sind eine besondere Subgruppe der peripheren T-Zelllymphome, die sich durch ein sehr rasches Wachstum auszeichnet und die biologisch, wie gesagt, alle dieses CD-30 haben. Alle diese T-Zelllymphome, von denen es noch mindestens 30 Untergruppen gibt, werden zwar mit dem Namen „T-Zelllymphom“ bezeichnet, sind aber biologisch heterogen. Bei den ALCL wissen wir, dass durch eine bestimmte Translokation, die zur Überexpression dieses ALK-Proteins führt, die Prognose sehr wesentlich bestimmt wird. Die Patientinnen – es sind häufiger Frauen in dem Falle –, die ein ALK-positives Lymphom haben, haben eine signifikant bessere Prognose als die Patienten, die ein ALK-negatives Lymphom haben. Das führt dazu, dass zum Beispiel in den Handlungsempfehlungen, die wir in der „Oncopedia“ für die DGHO festgelegt haben, steht, dass Patienten in frühen Stadien, also ein Lymphknotenbefall mit einem ALK-positiven Lymphom, eine sehr gute Heilungschance haben. Die sind im Übrigen deshalb nicht in der ECHOLON-Studie gewesen. Dennoch ist es so, dass die Prognose sowohl der ALK-positiven wie der ALK-negativen schlechter ist als zum Beispiel die vergleichbarer B-Zelllymphome. Das heißt, wir brauchen hier neue Medikamente, und bei beiden Lymphomen führt das Adcetris in der genannten ECHELON-2-Studie, also sowohl bei den ALK-negativen wie bei den ALK-positiven in dem sogenannten Forrest Plot, der in der Studie ist, zu einem signifikanten Vorteil; nicht nur – und das finde ich sehr wichtig – für das progressionsfreie Überleben, was das primäre Ziel der Studie war; die Studie war gepowert auf Events im progressionsfreien Überleben, sondern auch im Gesamtüberleben. Damit ist das eine ganz überzeugende Darstellung, dass jetzt schon im Gesamtüberleben ein Unterschied ist. Jetzt zur Vergleichstherapie: Wir haben es deshalb angebracht, weil die Standardtherapie für diese Form der Lymphome, abgesehen von den frühen Stadien, in Deutschland nicht das CHOP-Regime ist, was uralt ist, ein 1976 entdecktes Chemotherapieregime, sondern die Ergänzung des CHOP-Regimes um eine weitere Substanz, das Etoposid. Das heißt CHOEP-Regime. Allerdings beruht diese Einschätzung in keiner Weise auf randomisierte Studien, sondern auf retrospektiven Erhebungen. Die größte retrospektive Erhebung dazu hat die deutsche Studiengruppe gemacht. Wir haben das 2010 in „Blood“ publiziert, und hier zeigt sich in einer retrospektiven ungeplanten Auswertung aus Kohorten von vielen T-Zelllymphom-Patienten, die wir behandelt haben, dass sich für Etoposid ein Vorteil andeutet. Das ist in weiteren retrospektiven Erhebungen von der tschechischen Gruppe und in einer großen Registerauswertung von den Skandinaviern bestätigt worden. Auf dieser Basis gibt es die Empfehlung dazu, obwohl es nie eine Phase-III-Studie gegeben hat. Wenn ich „nie“ sage, habe ich die Hoffnung nicht ganz aufgegeben. Wir bedauern das als Kliniker ganz außerordentlich, aber es ist uns bis jetzt nicht gelungen, weil Etoposid, wie Sie wissen, ein preiswertes Medikament ist, für diese sehr seltene Erkrankung eine Studie CHOP gegen CHOEP zu organisieren. Wir haben das mit verschiedenen Studiengruppen in Europa versucht; ich bin da auch nicht ganz pessimistisch. Allerdings: Wenn Sie genau in die Daten schauen, ist dieser Etoposid-Vorteil vorwiegend bei den ALK-positiven bei bestimmten Stadien, wenn Sie sich die Papers genau anschauen. Das heißt, diese wenig evidenzbasierte Empfehlung für das Etoposid ist mit der Stärke der Unterschiede für Adcetris in keiner Weise zu vergleichen. Deshalb sehe ich die Therapie CHOP + Adcetris bzw. CHEP, also ohne O, ohne Vincristin + Adcetris, auf Basis dieser Phase-III-Studie als sehr stark mit dem höchsten Level an Evidenz an. Wir hoffen aber, dass wir dadurch, dass wir im Rahmen der akademischen Studiengruppen jetzt ein Register für T-Zelllymphome eröffnen, genauso wie wir ein Register für B-Zelllymphome eröffnen, in Deutschland anwendungsorientierte Daten aus akademischer Sicht sammeln können, um hier mehr aussagekräftige Daten zu generieren. – Das ist das, was ich dazu sagen kann, gerne offen für weitere Fragen.

Vielen Dank, Herr Professor Trümper. – Herr Professor Wörmann, Sie hatten sich ergänzend gemeldet.

Ich kann das ganz kurz ergänzen. Vielleicht der erste Punkt: Herr Professor Trümper war etwas bescheiden, die Arbeit im „Blood“ hat er als Zweitautor publiziert, das heißt auch die Diskussion über CHOEP damals ist ganz wesentlich auf ihn zurückzuführen. Wir haben in unserer Stellungnahme in „Oncopedia“ sehr deutlich betont: In der Versorgung in Deutschland werden beide Schemata eingesetzt, CHOEP und CHOP. Der wichtige Punkt mit CHOEP ist, dass es durch das Etoposid eine deutlich stärkere Myelosuppression, vor allem Neutropenie und infektiöse Komplikationen gibt. Das heißt, in der Versorgung sehen wir, dass vor allem Patienten unter 60, manchmal unter 65 Jahren mit CHOEP, Patienten, die älter oder komorbide sind, tendenziell eher mit CHOP versorgt werden. Deshalb haben wir das so deutlich betont. Wir können von uns aus in Deutschland nicht sagen, dass CHOP der alleinige Standard ist, aber es wird verwendet. Insofern haben wir in Deutschland ein gemischtes Bild: CHOEP und CHOP. Insofern sind die jetzt publizierten Studien sehr wichtig. Vielleicht der wichtige Punkt für uns: Es wird über progressionsfreies und über medianes Überleben geredet. Der für uns wirklich entscheidende Punkt dieser Studie ist die Überlebensrate. Wenn Sie sich die Studiendaten anschauen, sehen Sie, dass es in dem Brentuximab-Vedotin-Arm nach drei Jahren keine Rückfälle, kein Ereignis mehr gibt. Das heißt, wir sehen wirklich eine gesteigerte Heilungsrate. Insofern sind wir so positiv gegenüber diesen Daten eingestellt.

Vielen Dank, Herr Wörmann. – Es hatte sich dazu vom pharmazeutischen Unternehmer Herr Dr. Petschulies gemeldet.

Vielen Dank. – Ich möchte gern zu den Ausführungen zur Evidenz im Anwendungsgebiet noch eine Kleinigkeit ergänzen; denn unserer Ansicht nach – und das wurde gerade bestätigt – ist CHOP ein geeigneter Komparator für die Bewertung des Zusatznutzens. Die Evidenz wurde von Herrn Professor Trümper und Herrn Professor Wörmann ausreichend dargelegt, auch dass es keine direkt vergleichende Evidenz zwischen CHOP und CHOEP gibt. Ich wollte noch erwähnen, dass der Stellenwert von CHOP auch international wesentlich höher ist. Beispielsweise in England findet CHOEP praktisch gar keine Anwendung. Im Kontext einer internationalen Studie mit Zentren in 17 Ländern wurde sich deshalb auch in Abstimmung und Absprache mit den Zulassungsbehörden für CHOP entschieden. Auch aus einem zugegeben kleineren Chart-Review von Takeda, in dem unter anderem 24 deutsche Ärzte zur Behandlung ihrer letzten PTCL-Patienten befragt wurden, ergibt sich zudem, dass fast gleich viele Patienten mit CHOP behandelt wurden wie mit CHOEP, circa 43 Prozent und 50 Prozent. Also hat CHOP auch im deutschen Versorgungsalltag eine große Relevanz, wie es gerade ausgeführt wurde. Nicht zuletzt auf der Grundlage der geschilderten Evidenz hat auch der G-BA entschieden, dass für sALCL-Patienten beide Therapieoptionen, CHOP und CHOEP, gleichermaßen als zweckmäßige Vergleichstherapie geeignet sind. – Danke.

Vielen Dank, Herr Petschulies. – Frau Müller, bitte.

Viele Punkte, die ich ansprechen wollte, wurden schon behandelt. Ich wollte aber die DGHO trotzdem zu CHOP und CHOEP fragen. CHOEP hat das Etoposid Add-on, und Sie haben gesagt, das hat in der retrospektiven Untersuchung einen EFS-Vorteil gezeigt. Sie haben das ausgeführt, Herr Professor Trümper. Meine Frage ist: Ist es richtig, was eben vom pharmazeutischen Unternehmer ausgeführt wurde, dass sozusagen diese Präferenz für Etoposid Add-on in Deutschland stärker ist als im internationalen Kontext? Wenn Sie dazu noch mal was sagen könnten. Vielleicht noch ein Wort zu der Safety. Hier wird eine zusätzliche Chemotherapie gegeben. Wie ist die Safety bei CHOEP versus CHOP, da Sie CHOEP insbesondere für jüngere Patienten empfehlen? Die zweite Frage, die ich habe – und das ist eine wichtige –: In der DGHO-Stellungnahme wurde auf die kurative Therapiesituation abgehoben und darauf hingewiesen, dass vor diesem Hintergrund als Morbiditätsendpunkt eigentlich Disease Free Survival oder Event Free Survival geeigneter wäre als der primärer Endpunkt PFS. Könnten Sie dazu noch mal ausführen, kurative Therapiesituation von dem her beim anaplastic large cell lymphoma oder erst nach Erreichen einer CR? Wie sehen Sie das?

Vielen Dank, Frau Müller. Wer macht das? – Herr Professor Trümper.

Ich gehe gern auf die Etoposid-Frage ein, auf die Endpunktfrage kann sicher auch Herr Professor Wörmann eingehen. – Sie müssen wissen: Historisch gesehen wird das CHOEP – und da gibt es Studien von uns aus den 90er-Jahren inzwischen – bei Patienten bis circa 60 Jahre eingesetzt. Das hängt im Wesentlichen damit zusammen, dass Etoposid in der gewählten Dosierung drei Tage 100 mg/m²/d eine erhöhte Rate von Mukositis macht, die gerade für ältere Patienten nicht nur von der Lebensqualität her belastend ist, sondern auch mit einer erhöhten Infektionsrate einhergeht. Deshalb setzen wir in Deutschland Etoposid bis 60, 65 Jahre ein. Sie fragten nach der internationalen Situation. Ich habe auf die skandinavische Studie, auf die tschechische Studie rekurriert und kann Ihnen sagen, dass in Europa mit Ausnahme von Frankreich, die auch bei dem B-Zelllymphom etwa andere Schemata haben, die Mehrzahl der Patienten mit T-Zelllymphom mit CHOEP behandelt wird. In den USA ist CHOEP bei einer Umfrage auf einem Kongress – das ist nichts Validiertes –: Heben Sie die Hand, wer setzt CHOEP ein? Mehr als die Hälfte der Kollegen setzen CHOEP ein – bei Patienten bis 60 Jahre. Das heißt aber auch, dass für Patienten über 60 Jahre mit einem CD-30-positiven anaplastischen Lymphom so oder so CHOEP nicht infrage kommt. Das erklärt auch die eben genannte Verbreitung der CHOP- und CHOEP-Regima. Das ist also eine altersadaptierte Frage. Ich kann aber auch ergänzen: Ich weiß – und die Anregung hatten wir an die Firmen Seagen, die der Patentinhaber ist, und Takeda, die der Lizenznehmer für außerhalb USA und Kanada ist, gemacht –, dass man jetzt das Regime CHEP Adcetris mit Etoposid bei jüngeren Patienten überprüfen muss, weil wir uns eine weitere Verbesserung davon erhoffen. Warum ist das beim T-Zelllymphom so wichtig? Bei den aggressiven Lymphomen ist der wichtigste prognostische Faktor für das Überleben der Patienten, der allerwichtigste Faktor, das Erreichen einer möglichst guten kompletten Remission. Wir wissen bei den T-Zelllymphomen auch aus deutschen Studien wie der PETAL-Studie sehr genau, dass der allerwichtigste Faktor PET-Negativität am Ende der Therapie wäre, das heißt Positron-Emissions-Tomographie-Negativität. Das heißt, je besser meine Möglichkeiten in der ersten Therapielinie sind, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Patienten geheilt werden können, dass die Therapie kurativ ist. Anders als bei der Hodgkin-Erkrankung, bei der Adcetris auch eingesetzt wird, sind die Behandlungsmöglichkeiten im Rezidiv bei den aggressiven T-Zelllymphomen schlecht. Beim Hodgkin gibt es relativ gute Behandlungsmöglichkeiten im Rezidiv. Das ist beim T-Zelllymphom anders. Das erklärt auch die Argumentation über die Wichtigkeit des Erreichens der kompletten Remission. – Zu den Endpunkten, Bernhard, kannst du vielleicht noch kurz etwas aus der Stellungnahme sagen.

Herr Professor Wörmann, Sie haben das Wort.

Der wichtige Punkt ist am Ansatz: Es geht bei diesen Patienten von vornherein ganz klar um einen kurativen Therapieanspruch. Da kann es eine Ausnahme bei einem sehr alten Patienten mit einer ausgeprägten Komorbidität geben, aber grundsätzlich haben wir bei den aggressiven Lymphomen, und dazu gehört diese T-Zellgruppe, einen kurativen Anspruch. Ich sage das so deutlich, weil wir das progressionsfreie Überleben eigentlich als Endpunkt für Patienten haben, bei denen wir keinen kurativen Anspruch haben, sondern die Lebenszeit zwar verlängern wollen, aber wissen, dass es letztlich nicht kurativ ist. Hier geht es um einen kurativen Anspruch. In der zitierten Studie retrospektiv, wo CHOEP gegen CHOP verglichen wurde, war der Endpunkt auch Event free Survival und nicht progressionsfreies Überleben. Deshalb ist das für uns ein kritischer Punkt. Wenn Sie sich die Kurven anschauen, sehen Sie, dass die Unterschiede numerisch nicht unterschiedlich sind, sondern der große Unterschied sind die Raten, das, was wir auch schon öfter diskutiert haben. Wir schauen nach drei Jahren, und da ist die Rate der Überlebenden, und zwar ereignisfrei überlebende Patienten, hochsignifikant besser als im Kontrollarm, und das ist hier der kurative Anspruch.

Vielen Dank, Herr Wörmann. – Herr Petschulies hat sich noch mal gemeldet.

Ich möchte gern noch zum PFS als primären Endpunkt ergänzen. Das PFS in der vorliegenden Operationalisierung, also als Zeit von Randomisierung bis Progression bzw. Rezidiv, dem Tod jeder Ursache oder dem Erhalt einer antineoplastischen Folgetherapie ist dem relativ angenähert, was beispielsweise die deutsche Studiengruppe als EFS bezeichnet hat, dass also das, was in der ECHOLON-2-Studie verwendet wurde, nicht die ganz übliche PFS-Operationalisierung ist. Insofern hat man der kurativen Behandlungssituation bei der Wahl des primären Studienendpunktes schon auch Rechnung getragen. Der Endpunkt wurde auch mit der EMA diskutiert und schließlich im Rahmen des Beratungsprozesses mit dem CHMP als geeignet erachtet, aber nichtsdestotrotz halten wir auch das EFS für einen eher bedeutenden Endpunkt und haben Post-hoc-Analysen nachgereicht, die einen sehr deutlichen Vorteil zeigen.

Vielen Dank, Herr Petschulies. – Als Nächstes Frau Holtkamp, bitte.

Guten Morgen! Ich habe eine Rückfrage zu diesem CHOEP-Thema. Bei jüngeren Patienten, wenn ich das richtig verstehe, ist die Frage im Moment noch nicht geklärt, ob man das eine oder das andere einsetzen würde. Wie verhalten Sie sich zu dieser Frage in der aktuellen Versorgungspraxis? Und anschließend daran: Wie ist die Altersverteilung bei den T-Zelllymphomen? Sind das eher Jüngere unter 60 Jahren oder Ältere, oder verteilt sich das gleich?

Vielen Dank, Frau Holtkamp. Wer macht das? – Herr Professor Trümper.

Ich mache das gerne. – Ich kann ganz kurz sagen, Frau Holtkamp: Mit Zulassung und Verfügbarkeit in Deutschland haben fast alle Zentren, wir auch, auf die Kombination CHOP und Adcetris umgestellt. Die Daten dieser Studie sind überzeugend, vergleichbare randomisierte Daten liegen nicht vor. Wenn ich gesagt habe: Ich würde mir so eine additive Studie wünschen, dann gibt es eine kleine Phase-II-Studie aus den USA, die bestätigt, dass man CHOEP und Adcetris einsetzen kann, aber eine Phase-II-Studie ohne Vergleich ist keine Evidenz. Somit ist die Antwort klar. Was die Frage der Altersverteilung angeht: Alle aggressiven T-Zelllymphome haben einen medianen Altersgipfel über 60, bei den ALK-positiven, also dieser Subgruppe mit der besseren Prognose, gibt es eine Verschiebung zu jüngerem Alter mit einer Präponderanz von jungen Frauen. Aber, wie gesagt, das ist die seltene Gruppe mit der guten Prognose. Die große Gruppe der ALK-negativen mit schlechter Prognose sind diejenigen, die von dem Adcetris in meinen Augen ganz besonders profitieren.