Oral hearing: Onasemnogen-Abeparvovec (Spinale Muskelatrophie)

Ich mache das, Herr Professor Hecken. Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte zunächst kurz unser Team vorstellen und dann drei wichtige Punkte zu Onasemnogen-Abeparvovec sagen. Wenn Sie gestatten, werde ich vereinfacht von Zolgensma sprechen. Mein Name ist Dr. Günter Harms. Ich leite den Bereich Market Access für Deutschland, Österreich und die Schweiz bei Novartis Gene Therapies. Frau Dr. Sitra Tauscher-Wisniewski leitet unser Global Clinical Development für Zolgensma; sie hat sich aus den USA zugeschaltet. Sie wird für klinische und medizinische Fragen zur Verfügung stehen. Herr Dr. Carsten Schwenke wird Ihre Fragen zur Statistik beantworten, und Herr Dr. Alexander Wilke kann zum Dossier und zur Versorgungsökonomie Auskunft geben. Auf folgende drei Punkte möchte ich kurz eingehen: die Indikation, die Wirkweise und die Wirksamkeit von Zolgensma. - Zu Punkt eins, Indikation: Grund für den Einsatz von Zolgensma ist die Behandlung von Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie, kurz SMA, mit biallelischer Mutation des SMN1-Gens und entweder einer klinischen Diagnose von SMA Typ 1 oder bis zu drei SMN2-Kopien. Dieser Gendefekt der körpereigenen SMN-Proteinproduktion ist Ursache der Erkrankung. SMN steht dabei für Survival of motor Neuron, ein überlebenswichtiges Protein für die motorischen Nerven. Bei einem Mangel an diesem Protein sterben die motorischen Nervenzellen unwiederbringlich ab. Als Folge wird die Muskulatur zunehmend schwächer. Kinder mit infantiler SMA können keine motorischen Meilensteine erreichen und daher nicht sitzen oder stehen. Im natürlichen Verlauf der Erkrankung sind bei SMA Typ 1 in einem Alter von zwei Jahren nahezu alle Patienten entweder gestorben oder dauerhaft beatmet. Bei den sich später manifestierenden Formen verlieren die Patienten mit der Zeit ihre motorischen Fähigkeiten bis hin zur nahezu vollständigen Immobilität. Die frühzeitige Diagnose, ein rascher Therapiebeginn und ein schneller Wirkeintritt der Medikation ist bei SMA für den Therapieerfolg entscheidend. Zu Punkt zwei, der Wirkweise von Zolgensma: Die Wirkung der Einmalgentherapie besteht darin, den Patienten das funktionsfähige SMN1-Gen über ein Transportvehikel, einen sogenannten Vektor, verfügbar zu machen, sodass der Körper fortan selbst stabil und kontinuierlich genügend SMN-Protein produzieren kann. Diese transformative Behandlungsmöglichkeit setzt somit an der genetischen Ursache der SMA an, um so das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern und den motorischen Status zu verbessern. Zu Punkt drei, Wirksamkeit: Zolgensma durchlief zuerst in den USA, dann in Europa und in Japan prioritäre Zulassungsverfahren. Gründe hierfür waren bemerkenswert positive Ergebnisse bereits in den Phase-I-Studien und der dringende Behandlungsbedarf. Dies ermöglichte einen frühzeitigen intensiven Austausch zu Studiendesign und Evidenzanforderungen. Bei frühzeitiger Diagnose und Therapie zeigen die klinischen Daten, dass Patienten Entwicklungsmeilensteine erreichen, die zu erreichen im natürlichen Verlauf bisher undenkbar gewesen wäre. Die beobachteten Effekte für objektiv eindeutig messbare Endpunkte wie Tod oder dauerhafte Beatmung, aber auch die Verbesserung der motorischen Funktionen waren früh und deutlich sichtbar. Die Verbesserung bewegte sich in einer Größenordnung, die sich als dramatischer Effekt ableiten lässt. Wir sehen in den erhobenen Daten ein gutes Sicherheitsprofil; bisher bekannte Nebenwirkungen sind gut beherrschbar. Weltweit sind bislang über 700 Patienten behandelt worden. Zolgensma ist eine transformative Innovation für die Behandlung von Patienten mit SMA. - In diesem Sinne freuen wir uns jetzt auf Ihre Fragen und eine konstruktive Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Harms, für diese Einführung. – Ich würde mit zwei oder drei Fragen beginnen. Die erste Frage geht an die Kliniker. Die GNP hatte sich in ihrer Stellungnahme für die Aufnahme des Kriteriums „keine Ernährung über unterstützende mechanische Maßnahmen“ als patientenrelevanten Endpunkt eingesetzt. Deshalb die Frage an die Kliniker: Wie beurteilen Sie die Relevanz dieses Endpunkts, also die Relevanz einer Ernährung über unterstützende mechanische Maßnahmen für Patienten mit spinaler Muskelatrophie? Dann eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben ja einen indirekten Vergleich gegenüber dem BSC-Arm der Studie ENDEAR vorgenommen, nicht aber gegenüber dem Nusinersen-Arm. Warum wurde hier nur bezogen auf den BSC-Arm der Studie dieser indirekte Vergleich probiert? Es wäre ja sicherlich auch von einiger Aussagekraft, einen solchen indirekten Vergleich gegenüber Nusinersen zu sehen. Außerdem würde uns interessieren, ob es auf der Basis aktueller Daten aus den Extensionsstudien neue oder weitere Hinweise zum längerfristigen Sicherheitsprofil und zur Nachhaltigkeit der Effekte von Zolgensma gibt. Darüber hätten wir, wenn möglich, auch gern Auskünfte. Aber wir würden zunächst mit den Klinikern und der Relevanz der Ernährung über unterstützende mechanische Maßnahmen für Patienten mit spinaler Muskelatrophie beginnen. Wer kann dazu etwas sagen? – Frau Professor Schara vielleicht?

Ich kann anfangen. – Ich denke, zum einen stellt im natürlichen Verlauf der SMA der Verlust des eigenen Essens, der bulbären Funktionen, einen Progress dar, sodass das auch ein Punkt ist, der durch eine sinnvolle Therapie abgewendet werden sollte. Zum anderen ist es nicht unwesentlich für das Gedeihen und für die Lebensqualität des Patienten, ob eine Magensonde oder ein dauerhafter direkter Magenzugang notwendig ist. Deswegen würden wir sowohl vonseiten des Progresses als auch vonseiten der Lebensqualität und Komplikationen dafür plädieren, das aufzunehmen. – Das ist es aus meiner Sicht.

Herzlichen Dank, Frau Schara. – Gibt es dazu Ergänzungen? Das war eine klare Aussage. Ich stelle für das Protokoll fest, dass Herr Professor Ludwig seit 14:09 Uhr an der Anhörung teilnimmt. – Dann vielleicht der pU, also zur Frage, wieso nur indirekter Vergleich gegenüber dem BSC-Arm, und zu aktuelleren Daten aus den Extensionsstudien, zur Nachhaltigkeit der Effekte und zum Sicherheitsprofil. Können Sie dazu etwas sagen? – Herr Harms, Sie müssen sich entmuten.

Sorry. – Ich würde gerne Herrn Schwenke zu dem methodischen Teil bitten, kurz einen Kommentar abzugeben, und dann zur Klinik Frau Tauscher-Wisniewski bitten, sich zu äußern.

Danke schön. – Herr Schwenke.

In der Tat ist es so, dass wir hier hauptsächlich den Vergleich gegen die PNCR-Studie und die NeuroNEXT dargestellt haben, weil sie auch in den Zulassungsprozess eingegangen sind und wir hier eben alle Daten, vor allem die patientenindividuellen Daten, vorliegen hatten, sodass der historische Vergleich in diesem Falle auf Basis der individuellen Daten durchgeführt werden konnte. Dann haben wir konsequenterweise auch den BSC-Arm aus der ENDEAR-Studie dazugenommen, weil hier Safety-Daten für diese natürliche Kohorte vorliegen, sodass wir alles vergleichen können. Der Vergleich gegen Nusinersen ist natürlich auch interessant; das haben wir aber so erst einmal nicht gemacht.

Ja, Herr Schwenke, danke. Dieser Vergleich ist auch interessant; richtig. – Zweiter Teil der Frage.

Ich möchte dazu noch anfügen, dass wir die Studien, die wir begonnen haben, natürlich in einem temporären Kontext sehen muss. Als wir die Studien für Novartis Gene Therapies begonnen haben, war Nusinersen noch nicht am Markt. Zum zweiten Teil Ihrer Frage bezüglich Langzeiteffekte und Langzeitwirksamkeit nehme ich gerne Stellung: Wir haben tatsächlich Daten von der Langzeitstudie 001, speziell in der Kohorte mit den Patienten, die nun schon fast sechs Jahre alt sind und schon mehr als fünfeinhalb Jahre nach einer Behandlung beobachtet wurden. Wir haben mit unserem Onasemnogen-Abeparvovec eine dauerhafte Wirkung erzielt und haben keinen Verlust der erworbenen Meilensteine beobachten können. Das Sicherheitsprofil hat sich auch in diesem Langzeitbeobachtungsraum als stabil erwiesen.

Herzlichen Dank. – Jetzt fällt mir gerade noch etwas ein. Herr Harms, Sie hatten eben gesagt, Sie haben weltweit bereits über 700 Patienten behandelt. Nur, damit ich mal ein Gefühl dafür bekomme: Es hat im Vorfeld der EMA-Zulassung auch schon Behandlungsfälle in der Bundesrepublik Deutschland gegeben. Haben Sie eine Zahl, wie viele Patientinnen und Patienten hier bei uns hier in der Bundesrepublik im Moment mit Zolgensma behandelt werden bzw. behandelt wurden, weil wir ja zunächst über eine Einmalgabe sprechen? Gibt es da bei Ihnen irgendwelche Daten?

Die Daten gibt es, sie reichen wir Ihnen gerne ein. Wir können diese Finanzdaten nicht ohne Absprache bzw. nur nach Koordination mit der Finanzabteilung entsprechend kommunizieren; das würden wir Ihnen vertraulich nachreichen.

Okay, herzlichen Dank. – Ich habe zunächst Herrn Jantschak, dann Frau Hoffmann und Herrn Eyding. – Herr Jantschak, bitte.

Weil gerade hinsichtlich der Frage der Langzeitwirksamkeit auf die Studie LT 001 abgestellt wurde – ich habe der Dossierbewertung entnommen, dass vier Patienten dieser Studie mit Nusinersen on top behandelt wurden –, stellt sich mir die Frage, warum das passiert ist. Hat die Wirksamkeit von Zolgensma nachgelassen, oder haben die Patienten auf die Therapie nicht ausreichend angesprochen? Was war der Grund, warum die Patienten im Anschluss an die Zolgensma-Behandlung mit Nusinersen behandelt wurden?

Wer kann dazu was sagen? – Frau Dr. Tauscher, bitte.

Ich kann gern dazu Stellung nehmen. – Es ist richtig, dass manche der Patienten Nusinersen bekommen haben. Dazu ist festzustellen, dass erstens einmal die Studie so begonnen hat: Die erste Studie, die Phase-I-Studie, hatte einen Nachbeobachtungszeitraum von zwei Jahren. In diesem Zeitraum haben Patienten kein Nusinersen erhalten. Danach wurden sie in die Langzeitstudie 001 eingeladen. Von den ursprünglich 15 Patienten haben 13 dieses Angebot angenommen. Bei keinem der zehn Patienten, die mit der therapeutischen Dosis behandelt wurden, konnte ein Wirkungsverlust über den Zeitraum bis zu fünfeinhalb, 5;7 Jahren, nachgewiesen werden. Warum Patienten auf Nusinersen zugegriffen haben, ist damit zu erklären, dass natürlich die Eltern, nun, da es ihren Kindern besser geht und ein Behandlungserfolg erzielt wurde, alles auszunutzen versuchen, was am Markt vorhanden ist. Das ist so zu verstehen, weil es von dem Mechanismus der Therapie her eigentlich keine biologische Begründung gibt, um nachzuweisen, dass ein additiver Effekt von Nusinersen zu der ursprünglichen Onasemnogen-Abeparvovec-Gentherapie, die ein einmaliger Gentherapie ist, die den Ursprung des Defektes in Angriff nimmt, zu erwarten ist. Es gibt dazu auch ein kürzlich erschienenes Konsensus-Statement von Professor Kirschner und anderen Kollegen, die auch darauf hinweisen, dass es in der Kombinationstherapie derzeit nicht speziell empfohlen ist und es derzeit auch keinen Grund gibt, warum das hilfreich wäre; aber natürlich findet das statt. Es gibt auch keine formelle Risiko-Nutzen-Bewertung der Behandlung mit Nusinersen und Onasemnogen-Abeparvovec oder Zolgensma.

Danke schön. – Herr Jantschak, beantwortet das Ihre Frage?

Ja, ich habe das insoweit mitgenommen, dass die Patienten auf Zolgensma im Rahmen der erwartbaren Effektivität angesprochen haben und dass das Ganze mehr oder weniger ein On-top-Versuch war, der sich letzten Endes auch außerhalb der Zulassung und der ärztlichen Empfehlung abgespielt hat. Also, die Patienten haben motorische Meilensteine erreicht, und es war nicht so, dass möglicherweise die Entwicklung stagniert hat, was dann die Eltern dazu gebracht hat, diesen Therapieversuch zu unternehmen?

Das ist richtig. Wenn ich da noch mal kurz etwas hinzufügen darf: Es gibt natürlich auch Patienten, die in unserer Langzeitstudie kein Nusinersen erhalten haben. Zwei von diesen Patienten hatten besonders erfolgreiche Ergebnisse, ohne je Nusinersen erhalten zu haben.

Danke schön. – Dazu jetzt Herr Ludwig, der sich gemeldet hatte, und Herr Wilke vom pharmazeutischen Unternehmer. Dann hatten Sie auch gezuckt, Herr Dr. Harms, und wer sich hier zuckend auf dem Bild zeigt, kriegt auch das Wort. Also würde ich vorschlagen: Herr Ludwig, Herr Harms und dann Herr Wilke. Dann gehen wir in der normalen Rednerreihenfolge weiter. Als Nächstes habe ich dann Frau Bartz, Frau Hoffmann, Herrn Eyding, Herr Niemann und Frau Teupen. – Als Erstes Herr Professor Ludwig von der AkdÄ.

Herr Hecken, ich wollte mich nicht direkt dazu, sondern mehr generell äußern. Dann beginnen vielleicht diejenigen, die sich direkt äußern möchten.