Oral hearing: Tezacaftor/Ivacaftor (Überschreitung 50 Mio. € Grenze: Zystische Fibrose, Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor bei Patienten ab 12 Jahren (heterozygot bzgl. F508del))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute wieder den Tag der mündlichen Anhörungen. Wir beginnen mit der mündlichen Anhörung im Stellungnahmeverfahren zur Neubewertung von Tezacaftor-Ivacaftor nach Überschreitung der 50-Millionen-Euro-Grenze, Anwendungsgebiet zystische Fibrose, hier zwei Dossiers, zum einen die Dossier-Nummer D-552 für die homozygot F508del Mutation und zum anderen D-553 für die heterozygot F508del Mutation geeigneten Patienten, die eine weitere Mutation im CFTR-Gen aufweisen. Beide Dossiers sind vom IQWiG mit Datum vom 29. September 2020 bewertet worden. Diese Bewertung ist Ihnen bekannt, und zu diesen Bewertungen haben Stellung genommen zum einen Vertex als pharmazeutischer Unternehmer, als Kliniker Herr Dr. Sutharsan von der Universitätsmedizin in Essen, Herr Professor Fischer vom Mukoviszidose-Zentrum München-West, von den Fachgesellschaften Herr Dr. Schwarz für die DGP und Frau Dr. Hammermann für die GPP, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, BIO Deutschland e. V. und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Ich muss zunächst den Formalien Genüge tun, weil wir heute wieder ein Wortprotokoll führen und diese Anhörung aufgezeichnet wird. Ich muss die Anwesenheit feststellen. Für die Firma Vertex als pharmazeutischer Unternehmer müssten anwesend sein: Frau Schmeding, Herr Dr. Bönisch, Herr Petry und Frau Böhm, von den Klinikern Herr Dr. Sutharsan aus Essen, Herr Schwarz für die Arbeitsgemeinschaft der Ärzte und Ärztinnen im Mukoviszidose e. V. – Herr Schwarz fehlt noch –, dann Herr Professor Fischer vom Mukoviszidose-Zentrum München – er hat abgesagt –, Frau Dr. Hammermann, Gesellschaft für Pädiatrische Pneumonologie, Herr Kahnert und Frau Dr. Tyler-Weishaupt für BIO Deutschland, Herr Kopp und Herr Anton für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und Herr Dr. Werner und Herr Dr. Rasch für den vfa. – Ist sonst noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einführend aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zu den Dossierbewertungen des IQWiG auszuführen, und dann werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer möchte das für den pharmazeutischen Unternehmer tun? – Herr Petry, bitte schön.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Mein Name ist Dennis Petry, ich bin bei Vertex im Market Access tätig und verantwortlich für die Dossiererstellung. Wir freuen uns, heute gemeinsam mit Ihnen erneut über Tezacaftor-Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor sprechen zu dürfen. Tezacaftor-Ivacaftor wurde vom G-BA in der Vergangenheit bereits positiv beschieden und wird nun, wie bereits erwähnt, nach Überschreiten der Umsatzgrenze für Arzneimittel für seltene Erkrankungen erneut bewertet. Ich möchte Ihnen kurz die Kollegen an meiner Seite vorstellen bzw. dem derzeitigen Format geschuldet diese gerne selbst vorstellen lassen. – Frau Schmeding.

Annette Schmeding ist mein Name, und ich leite bei Vertex die Abteilung Market Access und übergebe das Wort an Herrn Dr. Bönisch.

Clemens Bönisch, leitender Direktor der Medizin in Deutschland und zuständig unter anderem für Tezacaftor-Ivacaftor. – Frau Böhm.

Ich heiße Doris Böhm; ich habe das Vertex-Team bei der Erstellung der Module IV der Dossiers unterstützt und bin heute für Fragen der Methodik und Statistik hier und würde den Ball gern an Dennis Petry zurückspielen.

Vielen Dank. – Der Schwerpunkt von Vertex ist, wie Sie wissen, die zystische Fibrose, von uns intern häufig mit CF häufig abgekürzt, in Deutschland vor allem als Mukoviszidose bekannt. Hier forschen wir schon seit über 20 Jahren mit dem Ziel, allen betroffenen Menschen eine kausale Therapie, das heißt, eine Therapie, die an der Ursache der Erkrankung ansetzt, zu ermöglichen – und das unabhängig von der zugrundeliegenden Mutation und dem Alter. Die zystische Fibrose ist eine angeborene, seltene und lebensverkürzende Multiorganerkrankung, sehr schleimfällig dabei die Lunge, aber auch andere Organe wie die Bauchspeicheldrüse, der Magen-Darm-Trakt, die Leberund Gallenwege, die Fortpflanzungsorgane und Nebenhöhlen. Das mittlere Sterbealter liegt in Deutschland bei derzeit lediglich circa 33 Jahren. Eine durch den Schleim eingeschränkte Lungenfunktion können Sie sich insbesondere so vorstellen, wie wenn Sie durch einen Strohhalm atmen, der über die Zeit, also den Krankheitsverlauf, immer dünner wird. Die Ursache der Mukoviszidose ist ein Fehler im Erbgut, im sogenannten CFTR-Gen. Die Strategie von Vertex ist es nun, präzise, hochinnovative Arzneimittel zu entwickeln, die die zugrundeliegende Krankheitsursache adressieren und spezifisch diesen Fehler im CFTR-Protein korrigieren. Wir nennen das CFTR-Modulation. Die CFTR-Modulation sorgt dafür, dass das CFTR-Protein wieder funktioniert und somit die Krankheitsprogression gebremst werden kann. Tezacaftor-Ivacaftor ist der dritte von Vertex entwickelte CFTR-Modulator. Er ist seit November 2018 für Patienten ab zwölf Jahre in Deutschland verfügbar und wurde bereits im Mai 2019 vom G-BA erstmalig bewertet, damals noch unter den besonderen Bedingungen für Arzneimittel für seltene Leiden. Auf dieser Basis hat der G-BA zum damaligen Zeitpunkt bereits einen Zusatznutzen attestiert und auch quantifiziert, und zwar einen beträchtlichen Zusatznutzen für die Patienten im Anwendungsgebiet A, also die Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind, sowie einen geringen Zusatznutzen für die Patienten im Anwendungsgebiet B, also Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und auf dem zweiten Allel noch eine Restfunktionsmutation aufweisen. Heute besprechen wir mit Ihnen die Wiedereinreichung nach Überschreitung der 50-Millionen-Euro-Umsatzgrenze für Arzneimittel für seltene Leiden. Den Großteil der vorgelegten Evidenz kennen Sie schon. Bei den homozygoten Patienten handelt es sich um einen indirekten Vergleich gegen die zVT, einen anderen CFTR-Modulator, auf der Basis einer 24-wöchigen Studie. Bei den Patienten mit Restfunktionsmutation handelt es sich um die achtwöchige Zulassungsstudie. Für beiden Patientengruppen haben wir darüber hinaus Langzeitsicherheitsdaten über 96 Wochen vorgelegt. Für die Patienten mit Restfunktionsmutation hat das IQWiG schon in der Vergangenheit die kurze Studiendauer der Zulassungsstudie von acht Wochen angemerkt. Daher haben wir nun weitere ergänzende Analysen durchgeführt, die die positiven Ergebnisse der homozygoten Patienten auf die Patienten mit Restfunktionsmutation übertragen und somit den positiven Effekt auch in dieser Patientengruppe bestärken; denn, so unsere Überzeugung: Mukoviszidose ist Mukoviszidose, und somit sind die Ergebnisse für beide Patientengruppen relevant und auch aussagekräftig. Zu den weiteren Details zu den einzelnen Anwendungsgebieten übergebe ich, wenn Sie gestatten, Herr Professor Hecken, gern an meinen Kollegen, Herrn Dr. Bönisch, der Ihnen diese im Detail erläutern wird.

Ja, bitte schön, Herr Dr. Bönisch.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Mukoviszidose ist eine angeborene schwere, lebensverkürzende Stoffwechselerkrankung. Sie betrifft verschiedene Organe, aber die Haupttodesursache ist die Lungenbeteiligung. Acht von zehn der Betroffenen sterben daran. Die Ursache der Mukoviszidose sind Mutationen im CFTR-Gen. Das CFTR-Gen kodiert für einen Chloridkanal und ist essenziel für eine flüssige mobile Schleimschicht, beispielsweise in der Lunge. Diese Schleimschicht in der Lunge ist wiederum notwendig, um die Keimlast, also die Menge pathogener Krankheitserreger in der Lunge, zu reduzieren und somit Infekte zu vermeiden. Mutationen führen dazu, dass weniger oder kein CFTR-Protein gemacht wird bzw. dass es in der Funktion eingeschränkt ist – bis hin zum kompletten Defekt. Wie wirkt Tezacaftor-Ivacaftor? Wie verbessert es die CFTR-Funktion? Beide Komponenten binden direkt an das CFTR-Protein, setzen also kausal an der Krankheitsursache an. Zunächst bindet Tezacaftor und erhöht die Menge an CFTR an der Zelloberfläche am Bestimmungsort und danach bindet Ivacaftor und verbessert zudem die Funktion. Wie wir bereits gehört haben, haben wir heute zwei Anwendungsgebiete, und im ersten Anwendungsgebiet bei den homozygoten Patienten haben wir eine neue, mit Vorteilen versehene kausale Therapieoption. Im indirekten Vergleich mit der zVT, einem anderen CFTR-Modulator, Lumacaftor-Ivacaftor, sehen wir insgesamt eine sehr ähnliche Wirksamkeit. Wir sehen Vorteile bei Tezacaftor-Ivacaftor bei der Lungenfunktion und Lebensqualität und Vorteile bei der zVT bei den Hospitalisierungen. Was sind die wirklich wesentlichen, für die Patienten relevanten Vorteile von Tezacaftor-Ivacaftor? Erstens. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil ist verbessert. Bei der zVT kam es bei manchen Patienten zu respiratorischen Nebenwirkungen und in Folge zur Unverträglichkeit. Das ist bei Tezacaftor-Ivacaftor nicht der Fall. Wir haben also ein verbessertes Sicherheitsprofil, weniger Nebenwirkungen und somit eine bessere Therapietreue. Zweitens. Wir haben weniger Arzneimittelwechselwirkungen, und das ist enorm wichtig für die Mukoviszidose-Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankungen und der Komorbiditäten eine Vielzahl von Medikamenten einnehmen müssen. Betroffen sind unter anderem Medikamente zur Behandlung von Infektionen mit Mykobakterien oder Pilzen, antientzündliche Therapien, aber auch Antidepressiva. Was für die Frauen im gebärfähigen Alter ganz wichtig ist: Mit Tezacaftor-Ivacaftor ist der Einsatz hormoneller Kontrazeptiva uneingeschränkt möglich und wirksam; und das ist ein Stück Normalität. Im zweiten Anwendungsgebiet: Bei den heterozygoten Patienten mit den seltenen Restfunktionsmutationen haben wir die erste kausale Therapie überhaupt. Diese Patienten profitieren ganz besonders von der Therapie. Wir sehen das in der Lungenfunktion, wir sehen das in der Lebensqualität. Wie Herr Petry schon angeführt hat, haben wir jetzt zum ersten Mal zusätzlich zu den Daten über acht Wochen die Daten über 24 Wochen bei den homozygoten Patienten berücksichtigt. Das ist in drei Dingen begründet: einem gleichen Wirkmechanismus, gleichen Komparatoren in den Studien und gleicher Krankheitsmanifestation zu Studienbeginn. Wenn man die Effekte über acht Wochen bei den Patienten mit Restfunktionsmutation und die Effekte über 24 Wochen bei den homozygoten Patienten gegenüberstellt, sieht man zwei Dinge. Erstens. Die Effekte sind gleichgerichtet. Zweitens. Die Patienten mit den Restfunktionsmutationen profitieren mindestens so stark wie die homozygoten Patienten. Was ganz wichtig ist: In Anbetracht der Kürze von acht Wochen Studiendauer – – Die Langzeitdaten haben wir bereits erwähnt. Wir sehen bei den Restfunktionsmutationspatienten, dass die Lungenfunktion und die Lebensqualität über 96 Wochen in der Langzeitstudie komplett stabil sind. Sie sind nicht nur stabil, sie nehmen sogar noch leicht weiter zu. Es scheint also so, dass bei diesen Patienten die Progression der Lungenerkrankung, der Haupttodesursache bei Mukoviszidose, gestoppt scheint. Das ist das, was wir auch von den Behandlern zurückgespielt bekommen. Viele Patienten, die vorher aufgrund ihrer Mukoviszidose sehr stark eingeschränkt waren, nicht mehr voll arbeiten konnten, können wieder uneingeschränkt ihrem Beruf nachgehen. Das ist letztlich das, worauf es ankommt: Was bedeutet die Therapie für den Alltag, für das Leben der Patienten? Ich fasse zusammen: Mit Tezacaftor-Ivacaftor haben wir in beiden Anwendungsgebieten für die Patienten direkt erfahrbare, relevante Vorteile. Bei den homozygoten Patienten haben wir eine ähnliche Wirksamkeit wie bei der zVT, aber wir haben weniger Nebenwirkungen und weniger Arzneimittelinteraktionen. Bei den heterozygoten Patienten mit Restfunktionsmutation haben wir die erste kausale Therapieoption überhaupt. Wir sehen, dass diese Patienten ganz besonders gut von der Therapie profitieren. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Petry, Herr Bönisch. Ist damit der Vortrag beendet, oder haben Sie noch Ergänzungen, Herr Petry?

Keine Ergänzungen.

Herzlichen Dank. – Dann kann ich zunächst feststellen, dass Herr Dr. Schwarz um 10:07 Uhr zu uns gestoßen ist, er ist jetzt Teilnehmer an dieser Anhörung. Seien Sie auch herzlich begrüßt, Herr Dr. Schwarz. Meine erste Frage geht, bevor ich die Fragemöglichkeiten für die Bänke eröffne, an die Kliniker und an die Fachgesellschaften. Es geht zum einen um die Homozygoten und hier die Frage: Stimmen die im indirekten Vergleich der Studien 106, 103 und 104 festgestellten Unterschiede von Tezacaftor-Ivacaftor gegenüber der bereits bekannten und hier vor kurzer Zeit bewerteten Kombination Lumacaftor/Ivacaftor für den Endpunkt Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbation mit den Beobachtungen aus dem klinischen Alltag überein, oder gibt es da Diskrepanzen? Die zweite Frage, die man vielleicht sofort mitbeantworten könnte, bezieht sich auf die Heterozygoten: Inwiefern unterscheiden sich die Krankheitsbilder und -verläufe von Patienten mit homozygoter F508del-Mutation von denen mit heterozygoter Mutation und einer weiteren Mutation im CFTR-Gen? Wie kann man sich das im klassischen Klinikalltag von den Krankheitsbildern und auch von den Behandlungsoptionen her vorstellen? Wer möchte dazu von den Klinikern? – Bitte im Chat ein X schicken oder die Hand heben und winken; wir sehen das dann. – Herr Dr. Schwarz, bitte.

Zu der ersten Frage, inwieweit die klinischen Erfahrungen kongruent mit denen sind, die aus den Studien publiziert wurden: Das kann man erst einmal grob eins zu eins übersetzen, dass sie identisch sind. Natürlich sind es immer andere Patientengruppen, die man im wahren Leben sieht, als in einer Studie; das muss man dabei immer berücksichtigen. Von daher gibt es Patienten, die aus unserer Sicht sehr gut angesprochen haben, auch bei den Homozygoten sehr gut angesprochen haben, aber insgesamt gibt es jetzt keine neuen Aspekte, die negativer sind als die Ergebnisse. Sehr häufig sehen wir sogar Verbesserungen, weil wir einen längeren Zeitraum haben, in dem wir schauen und uns die Patienten aussuchen können, mit denen wir die Therapie beginnen; natürlich immer im Indikationsspektrum. Zur zweiten Frage vielleicht gleich noch, wenn ich etwas sagen darf: Den klinischen Unterschied im Ansprechen zwischen den Homozygoten und den Heterozygoten sieht man, wenn man die ganzen Patientenkollektive als Vergleich sieht, ein deutlich besseres Ansprechen bei den Heterozygoten von der Lungenfunktion, aber auch von der Reduktion der Exazerbationsrate und letztendlich von der Lebensqualität, also das, was die Patienten an Symptomen beschreiben, die Verringerung der Krankheitslast. Aber man muss auch sagen: Selbst bei den Homozygoten gibt es Patienten, die extrem gut ansprechen. Da gibt es eine große Bandbreite, das darf man nicht vergessen. Aber insgesamt sieht man ein deutlicheres Ansprechen bei den heterozygoten Patienten.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Schwarz. – Ergänzungen dazu? – Ich sehe niemanden. – Dann Frau Bickel, KBV, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Entspricht die Datenlage, die Sie für die Homozygoten eingereicht haben, derselben Datenlage wie damals, als wir den Beschluss vom 20. Februar 2020 gefasst haben? Bei den Heterozygoten, so habe ich Sie gerade verstanden, haben Sie weitere Daten eingereicht, die noch über das hinausgehen, was wir damals bewertet haben. Wenn das so ist, wäre es toll, wenn Sie das noch mal bestätigen könnten. Und: Was haben sie genau gemacht, als Sie versucht haben, die Daten der Homozygoten auf die Heterozygoten zu übertragen?

Danke schön, Frau Bickel. – Wer möchte für den pU? – Frau Böhm, bitte.

Vielleicht fange ich an, und ich nehme an, dass das Vertex-Team mich gleich noch ergänzt. – Zu Ihrer Frage, Frau Bickel: Der Inhalt des Dossiers widerspiegelt im Großteil den Inhalt der bisher eingereichten Dossiers. Im Verlauf der Zeit gab es Änderungen an der Formatvorlage, und dementsprechend sind die Darstellungen zu unerwünschten Ereignissen sicherlich umfangreicher geworden. Was jetzt in den Dossiers ist, sind die Ergebnisse und die finalen Ergebnisse der Follow-up-Studie, also der Roll-over-Studie, die den Langzeitverlauf der Patienten aus den beiden eingereichten Studien widerspiegeln, und dementsprechend ist das Dossier in dieser Hinsicht umfassender. Zu Ihrem zweiten Punkt, Frau Bickel: Wie Herr Bönisch schon im Eingangsstatement gesagt hat, haben wir eine Übertragung der Ergebnisse für Homozygote auf die Population der Patienten mit Restfunktionsmutation vorgenommen und im Dossier dargelegt, warum wir denken, dass dies zulässig ist. Wir haben uns an den Kriterien, die Herr Bönisch beschrieben hat, orientiert, die abgearbeitet und gezeigt, dass diese Kriterien alle erfüllt sind.

Danke schön, Frau Böhm. – Jetzt ergänzend Herr Dr. Bönisch.

Zunächst kurz ergänzend zu dem von Frau Böhm Gesagten: Bei dem Anwendungsgebiet A haben wir keine großen Veränderungen. Wir haben weitere Unterschiede bei den unerwünschten Ereignissen gesehen, die alle für einen Vorteil von Tezacaftor-Ivacaftor sprechen. Was wir schon in der Vergangenheit gesagt haben, ist im indirekten Vergleich dargelegt, dass es eine Anzahl von PTs gibt, in denen wir einen Vorteil von Tezacaftor-Ivacaftor, verglichen mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie, gefunden haben. Also, wie besprochen: Das verbesserte Sicherheitsprofil ist damit noch weiter substantiiert. Für das Anwendungsgebiet B haben wir aufgrund der Tatsache, dass die Patienten im Großen und Ganzen vergleichbar sind, den Vergleich zwischen den homozygoten und den heterozygoten Patienten analog eines Evidenztransfers von erwachsenen auf pädiatrische Patienten geführt. Alle Patienten haben die klinische Diagnose Mukoviszidose. Wie ich schon gesagt habe: Wir haben einen gleichen Wirkmechanismus. Tezacaftor erhöht die Menge an CFTR-Protein. Das stimmt für CFTR mit der F508del-Mutation. Es stimmt aber auch für die Restfunktionsmutation. Ivacaftor verbessert die Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins, das ist bei F508del-CFTR der Fall, aber auch bei den Restfunktionsmutationen. Das Erscheinungsbild der Erkrankung darf sich nicht unterscheiden. Hier sind die Studienpopulationen sehr gut vergleichbar, insbesondere bei den patientenrelevanten Endpunkten Lungenfunktion und Lebensqualität zu Studienbeginn. Wir haben bei beiden Patientenpopulationen zu Studienbeginn eine eingeschränkte Lungenfunktion in der Größenordnung von 60 Prozent des Solls. Wir haben bei beiden Patientenpopulationen zu Studienbeginn eine eingeschränkte Lebensqualität, der CFQ-R, die Domäne „Atmungssystem“ ist jeweils bei 70 Punkten zu Studienbeginn. Es ist richtig, dass es Unterschiede bezüglich Pankreassuffizienz und BMI zwischen den Patientengruppen gibt, auch bezüglich des Alters. Aber gerade diese Unterschiede bezüglich Pankreassuffizienz und BMI waren nicht relevant für den Zusatznutzen bei den F508del homozygoten Patienten. Somit sind wir der Meinung, dass diese dem Evidenztransfer, wenn man so möchte, von den homozygoten auf die heterozygoten Patienten nicht im Wege stehen sollten. Der dritte Aspekt, dass Sicherheit und Wirksamkeit übertragbar sein müssen, ist, wie gesagt: Die Effekte sind gleichgerichtet. Wir sehen auch größere Effekte bei den Patienten mit Restfunktionsmutation, wir haben in der Lungenfunktion bei den homozygoten Patienten nach 24 Wochen ein Ansprechen von vier Prozentpunkten, bei den Patienten mit Restfunktionsmutation fast 7 Prozentpunkte, und das wird eben noch leicht bessernd in der Verlängerungsstudie. Da sind es dann 7,5 Prozentpunkte bei der Lebensqualität und 5 Punkte bei den homozygoten Patienten und mehr als 10 Punkte bei den heterozygoten Patienten, am Ende der Verlängerungsstudie fast 14 Punkte bei den heterozygoten Patienten. Wir sehen hier also: Die Effekte sind gleichgerichtet und noch stärker bei den Patienten mit Restfunktionsmutation. Gleiches gilt bei der Reduktion pulmonaler Exazerbation. Wir haben 35 Prozent Reduktion bei den homozygoten Patienten und nicht statistisch signifikant aufgrund der Studiendauer und der Patientenanzahl, aber eine numerische Reduktion bei den Patienten mit Restfunktion von über 40 Prozent. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil sind ebenso vergleichbar: Wir haben keine Safety-Signale, weder bei den homozygoten noch bei den heterozygoten Patienten, sodass wir der Überzeugung sind, dass wir bei der Evidenz von den Homozygoten eine Relevanz haben für die Patienten mit Restfunktionsmutationen. Wie es Herr Dr. Schwarz gerade angesprochen hat, entspricht das dem, was wir von den Klinikern zurückgespielt bekommen, also auch der Erfahrung im klinischen Alltag.

Danke schön, Herr Dr. Bönisch. – Noch eine Nachfrage von Frau Bickel, dann Frau Biester. – Zunächst Frau Bickel, KBV.

Noch eine Frage an die Kliniker: Halten Sie es aus Ihrer Sicht für tragbar, einen solchen Evidenztransfer – das wäre dann von homozygot auf heterozygot – zu machen? Ich meine, man könnte überlegen, ob man nicht vielleicht auch auf andere Gating-Mutationen überträgt. Ich weiß nicht, ob man das wirklich so sagen kann, dass man die Ergebnisse der Homozygoten auf die der Heterozygoten mit einer F508del-Mutation überträgt. – Das ist die eine Frage, die ich an die Kliniker habe. Die Frage, die ich dann noch an den pharmazeutischen Unternehmer habe: Das sind aber keine neuen Daten. Die hätten Sie auch am 20. Februar einreichen können. Oder sind das jetzt weitere Daten des Versuchs des Evidenztransfers?