Oral hearing: Ozanimod (Schubförmig remittierende Multiple Sklerose)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundeszuschusses. Wir haben heute mündliche Anhörungen im Rahmen der Stellungnahmeverfahren zu den Verfahren nach § 35 a, jetzt der Wirkstoff Ozanimod zur Einführung bei der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Oktober dieses Jahres, die Ihnen bekannt ist und zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, das ist Celgene GmbH, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose, Professor Stangel und Privatdozent Dr. Warnke, Novartis Pharma GmbH, Roche Pharma GmbH, Merck Serono GmbH, Biogen GmbH, Janssen-Cilag GmbH, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir heute ein Wortprotokoll führen und die Sitzung aufzeichnen, die Anwesenheit für das Protokoll feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein zum einen Herr Neugebauer, Frau Hofmann-Xu, Frau Lampl und Frau Hohmann, für die AkdÄ Herr Professor Mühlbauer und Herr Professor Wiendl, für die Medizinische Hochschule Hannover Herr Professor Stangel und Herr Dr. Warnke von der Uniklinik Köln und vom Kompetenzwerk, für Novartis Frau Dr. Obermoser und Herr Dr. Melzer, für Roche Pharma Frau Dr. Steinl und Herr Dr. Flacke, Frau Rudolf und Frau Giesl für Merck, Herr Dr. Dichter und Frau Plesnila-Frank für Biogen, Frau Theisen und Herr Deban für Janssen-Cilag, Frau Dr. Dietz und Herr Hartmann für AbbVie, Frau Dr. Sommer und Frau Dr. Ederle für Sanofi und Herr Dr. Rasch für den vfa. – Danke schön. Das müssten alle gewesen sein. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung darzustellen, und danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Neugebauer, bitte schön, Sie haben das Wort.

Herr Professor Hecken! Meine sehr verehrten Damen und Herren! Erst einmal vorab vielen Dank für die freundliche Begrüßung und dass Sie uns die Möglichkeit für einige einleitende Worte geben. Wir sind heute hier, um die Nutzenbewertung von Ozanimod zur Behandlung der schubförmigen remittierenden multiplen Sklerose, abgekürzt RRMS, zu diskutieren. Meine Damen und Herren, bevor wir die wichtigsten Aspekte unsererseits erläutern, möchte ich kurz mein Team vorstellen, wenn Sie mir das erlauben, das heute hier ist, um Ihre Fragen zu beantworten. Zusammen mit mir – wir sind in einem Raum – sitzt Frau Hofmann-Xu; sie ist verantwortlich für die Biostatistik und damit für alle methodischen Aspekte zuständig. Frau Lampl ist in der Medizin tätig und beantwortet alle Fragen zu medizinischen Aspekten. Frau Hohmann leitet den Bereich Bioscience by Market Access und beantwortet alle weiteren Fragen zum Dossier. Mein Name ist Dirk Neugebauer, ich bin Mitglied der Geschäftsleitung Deutschland von Bristol-Myers Squibb und leite den Geschäftsbereich Market Access bei Bristol-Myers Squibb. Grundlage der Nutzenbewertung von Ozanimod sind die beiden Phase-III-Studien, RADIANCE B und SUNBEAM, in denen Ozanimod gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Interferon beta-1a verglichen wird. Meine Damen und Herren, wir sehen in diesen Studien eine konsistent hohe Wirksamkeit in Verbindung mit einem vorteilhaften Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, und das unabhängig vom Vorbehandlungsstatus oder der Krankheitsaktivität der Patienten und über die erwartete Gesamtpopulation hinweg. Besonders hervorheben möchten wir die Ergebnisse der annualisieren Schubrate, abgekürzt ARR. Gerade in der Frühphase der MS sind Schübe als Ausdruck der akuten entzündlichen Krankheitsaktivität der relevante Parameter zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Präparates. Indem sie die Frequenz und Intensität der remittierenden Schubsymptomatik erfasst, hat die Senkung ARR nach unserer Meinung einen eigenständigen und patientenrelevanten Wert. Ozanimod reduziert die Schubrate deutlich. Sehr geehrte Damen und Herren, in der Metaanalyse zeigt sich eine Reduktion der ARR um 38 bzw. 62 Prozent. Ich denke, dieser Wert ist sehr beeindruckend. Was uns sehr gefreut hat, ist: Das IQWiG hat die gute Datenlage bereits gewürdigt und auf der Basis der Aussagekraft und Konsistenz der zugrunde liegenden Studien in beiden Teilpopulationen einen Zusatznutzen für Ozanimod gegenüber Interferon beta-1a abgeleitet. Herr Vorsitzender, meine sehr verehrten Damen und Herren, ich würde heute gerne drei Punkte in die Diskussion einbringen: Zum einen den vom IQWiG angebrachten Subgruppeneffekt zum Endpunkt annualisierte Schubrate bei Männern und Frauen, zum Zweiten die Analysen zu spezifischen unerwünschten Ereignissen, und zu guter Letzt würde ich gerne das Thema Lebensqualität mit Ihnen diskutieren. Zum ersten Punkt, zur Wirksamkeit auf der Basis der analysierten Schubrate: Meine Damen und Herren, wir sind davon überzeugt, dass es sich bei den beobachteten Subgruppenergebnissen nicht – ich betone: nicht! – um eine tatsächliche Effektmodifikation, sondern um einen Zufallsbefund handelt. Wir haben verschiedene Aspekte dahin gehend untersucht und unsere Rationale in der Stellungnahme dargelegt. Die Ergebnisse sprechen ausnahmslos für eine rein zufällige Imbalance zwischen den Subgruppen. Zusammenfassend sollte der vom IQWiG bestätigt Zusatznutzen im Endpunkt Krankheitsschübe aus unserer Sicht nicht nur für Männer, sondern für alle Patienten in der Teilpopulation RRMS2 gelten. Ich komme nun zum zweiten Punkt, den Analysen der spezifischen unerwünschten Ereignisse. Ein weiterer wichtiger Punkt für uns ist die Anerkennung der Analysen zu spezifisch unerwünschten Ereignissen. Wir haben die in der Nutzenbewertung geäußerten Kritikpunkte des IQWiG zur Auswertung aufgegriffen, die durch eine Unschärfe in der Beschreibung der Analysen in der Modulvorlage zustande gekommen sind. Ergänzende Analysen zu spezifischen unerwünschten Ereignissen wurden jetzt mit der Stellungnahme vorgelegt. Im Vergleich zu den bereits im Nutzendossier vorgelegten Auswertungen ergibt sich durch die neuen Auswertungen kein neuer Sachverhalt in Bezug auf den Zusatznutzen in der Nutzendimension Nebenwirkungen, meine Damen und Herren. Bereits in den im Nutzendossier zur Verfügung gestellten Auswertungen ist ersichtlich, dass die Therapie mit Ozanimod im Vergleich zur Interferon beta-1a-Therapie in beiden Teilpopulationen mit einer erheblichen Reduktion des Risikos für das Auftreten von grippeähnlichen Erkrankungen einhergeht. Der Endpunkt wurde schon im vorherigen Verfahren als patientenrelevant bewertet, und die in beiden Teilpopulationen beobachteten Effekte erlauben auch hier die Ableitung eines beträchtlichen Zusatznutzens – wie wir meinen – für die gesamte Studienpopulation. Wenn ich zum letzten Punkt, zur Lebensqualität komme, möchte ich kurz sagen: Zunächst möchten wir noch einmal betonen, dass die Ergebnisse des Short-Form 36 aus unserer Sicht für die Nutzenbewertung relevant sind. Auch hier sehen wir Vorteile von Ozanimod gegenüber der zVT Interferon beta-1a. Die Kritikpunkte des IQWiG stellen aus unserer Sicht kein grundsätzliches Bewertungshemmnis dar. Hierzu lässt sich aus unserer Sicht sagen, dass die Auswertung der generischen Lebensqualität zum Beispiel über den SF-36 vom G-BA explizit empfohlen und somit nicht ergebnisgesteuert durchgeführt wurde. Ich glaube, es ist wichtig, das hier noch einmal zu betonen. Zweitens stellt die gesonderte Betrachtung des SF-36 aus unserer Sicht einen zusätzlichen Informationsgewinn für die Nutzenbewertung dar. Meine Damen und Herren, wenn Sie mir erlauben, möchte ich zum Schluss Folgendes zusammenfassen, bevor wir in die Diskussion einsteigen: In der Gesamtschau sehen wir für Ozanimod unabhängig vom Vorbehandlungsstatus oder der Krankheitsaktivität der Patienten auf Basis der Daten und mit der Aussagekraft und Konsistenz der zugrunde liegenden Studien einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Ozanimod deckt den bisher ungedeckten therapeutischen Bedarf nach einem Arzneimittel mit ausgeprägter Wirksamkeit, dessen Einsatzmöglichkeit nicht durch schwerwiegende Nebenwirkungen oder bedeutende Risiken eingeschränkt wird. Durch die fehlende Notwendigkeit des kardialen Monitorings für kardial nicht vorbelastete Patienten und die Darreichung als einmal täglich orale Anwendung ist Ozanimod nach unserer Meinung zudem mit einer vergleichsweise geringen therapeutischen Last verbunden, was vorteilhaft für die Therapieadhärenz und die Verträglichkeit der MS-Therapie ist. Herr Professor Hecken! Meine sehr verehrten Damen und Herren! Somit vielen Dank, dass Sie mir die Möglichkeit gegeben haben, unsere wichtigsten Punkte aufzuführen. Wir sind jetzt offen, Ihre Fragen zu beantworten, und freuen uns, mit Ihnen in den Dialog einzusteigen und darüber zu diskutieren. – Herzlichen Dank. Ich übergebe zurück an Sie, Herr Vorsitzender.

Herzlichen Dank, Herr Neugebauer, für diese Einleitung. Ich würde, bevor wir in die Frage-und-Antwort-Runde der Bänke einsteigen, gern zwei Fragen zur Patientenpopulation B stellen. Da haben wir die größten – in Anführungszeichen – „Probleme“. Die Frage geht zunächst an Herrn Professor Stangel und an Herrn Dr. Warnke, danach an die AkdÄ. Mich würde interessieren, wie Patienten mit hochgradiger Erkrankung trotz Vorbehandlung mit einer krankheitsmodifizierenden MS-Therapie real in der Versorgung therapiert werden – das ist die Patientenpopulation B – und dann die entscheidende Frage, ob in der klinischen Praxis Unterschiede im Ansprechen auf MS-Therapien zwischen Männern und Frauen beobachtet werden, auch unter heutigen Therapiestandards, damit man vielleicht etwas besser beurteilen kann – Herr Neugebauer hat eben schon angedeutet, dass er Daten nachgereicht hat, die zeigen sollen, dass es keine Rationale für diesen Unterschied zwischen Männern und Frauen gibt –, ob die vielleicht einen Anhalt dafür geben können, ob wir da irgendwelche Effektmodifikationen auch bei anderen Therapien sehen. Dazu würde mich die Einschätzung von Herrn Stangel und Herrn Warnke interessieren. Wer möchte als Erster? – Herr Professor Stangel, bitte schön.

Ich kann gerne anfangen, und Herr Warnke kann mich dann ergänzen. – Wenn jemand hochaktiv ist, setzen wir in der Realität nicht Interferone oder Glatirameracetat ein, sondern eher Medikamente, die für die aktive multiple Sklerose zugelassen sind. Das ist Fingolimod bei den nicht zu aktiven, das sind ansonsten auch Ocrelizumab, Natalizumab, Cladribin, diese Medikamente. Auch bei Therapieversagern unter Interferonen oder Glatirameracetat machen wir nicht mehr diesen sogenannten lateralen Switch, was wir vor 15 Jahren gemacht haben, weil wir keine anderen Medikamente zur Verfügung hatten, sondern würden dann immer in die höher wirksame Gruppe wechseln. Das ist die Realität. Man muss schon sagen, dass Fingolimod, das man durchaus mit dem Ozanimod in seiner Wirkweise und wahrscheinlich auch in seiner Wirkstärke vergleichen kann, eines der Medikamente ist, die wir bei Versagen von Glatirameracetat oder Interferonen einsetzen. Dann der zweite Punkt: Diese Analyse hat uns sehr erstaunt, dass es da einen Unterschied zwischen Männern und Frauen gibt. Wir hatten, glaube ich, in unserem Statement angemerkt, dass es zu Fingolimod auch einen Männer-Frauen-Unterschied gab, der aber genau andersherum war. Wenn wir davon ausgehen, dass der Wirkmechanismus zwischen Ozanimod und Fingolimod sehr ähnlich ist, ist nicht wirklich gut nachvollziehbar, woran das liegt. Wir denken eher, dass das Zufall oder der kleinen Gruppengröße geschuldet ist. Im klinischen Alltag mache ich keine wesentlichen Unterschiede, welches Medikament ich für Männer oder für Frauen einsetze; vielleicht weil wir zu wenige Daten dafür haben. Aber im klinischen Alltag macht es für mich eigentlich keinen großen Unterschied.

Danke schön, Herr Professor Stangel. – Herr Warnke, ergänzend dazu vielleicht.

Herr Professor Stangel hat wiedergegeben, was wir niedergeschrieben haben, und ich kann mich dem vollumfänglich anschließen. Ich sehe auch eine irgendwie aus den Studiendaten ableitbare Überlegenheit der Substanz gegenüber Interferonen, aber nicht anderen Substanzen mit mutmaßlich höherer Wirkstärke aus klinischen Studien, sodass der horizontale Wechsel von einem Basistherapeutikum zum nächsten nicht mehr der klinische Standard ist. Es findet dann ein Wechsel auf eine Substanz mit höherer Wirkstärke statt. Dafür kann ich zumindest nicht erkennen, dass der pharmazeutische Hersteller jetzt Daten vorgelegt hat, und die Geschlechtsunterscheidung erscheint mir aus den von Herrn Stangel benannten Gründen auch artifiziell. Somit schließe ich mich im Grunde vollumfänglich dem an, was Herr Stangel gesagt hat.

Herzlichen Dank, Herr Warnke. – Jetzt habe ich eine Frage von Herrn Kuhn, GKV-SV, und dann von Herrn Vervölgyi, IQWiG. – Bitte schön, Herr Kuhn.

Vielen Dank. – Ich würde gleich da anschließen und den klinischen Sachverständigen in Bezug auf die Patientengruppe 2 eine Frage stellen, und zwar geht es dort um Patienten, die trotz einer Vorbehandlung eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen. Vom pU wurde die hohe Krankheitsaktivität als mindestens ein Schub jeden Schweregrades im vergangenen Jahr oder mindestens eine Gadolinium anreichernde Läsion definiert. Meine Frage an Sie ist: Würden Sie hohe Krankheitsaktivität ähnlich definieren, oder sind die Kriterien, die der pU angewandt hat, aus Ihrer Sicht zu liberal gewählt?

Danke schön, Herr Kuhn. – Wer möchte dazu? Herr Stangel oder Herr Warnke? – Herr Professor Stangel.

Diese Definition finde ich völlig okay. Wenn ein Patient unter welcher Therapie auch immer schub- oder kontrastmittelanreichernde Herde im Kernspin hat, überlegen wir im klinischen Alltag immer: Ist das noch die beste Therapie, oder müssen wir da nicht wechseln? Also, von daher finde ich diese Definition okay.

Danke schön. – Herr Warnke.

Wenn Sie wünschen, kann ich noch ergänzen. Die alleinige MRT-Aktivität wird in der Community insgesamt als kritisch gesehen. Im Alltag geht es natürlich ums Anschauen, aber es kommt dann immer darauf an: Wann tritt MRT-Aktivität relativ zum Therapiebeginn auf? Ich würde denken, das ist eine übliche Definition für Aktivität, allerdings nicht unbedingt für hohe Aktivität, die hier vorgelegt wird. Insbesondere das alleinige kontrastmittelaufnehmende Kriterium ist zumindest etwas, was nicht zwingend zum Wechsel führt, aber führen kann und in die Diskussion mit dem Patienten dann einbezogen wird.

Danke schön, Herr Warnke. – Jetzt habe ich noch Herrn Mühlbauer von der AkdÄ. – Herr Mühlbauer, bitte. – Herr Mühlbauer, Sie müssen sich entstummen.

Geht’s jetzt besser?

Ja, nicht besser, sondern jetzt hören wir Sie.

Schönen guten Morgen in die Runde. – Bei dem ersten Aufruf konnte ich nicht antworten, weil ich tatsächlich ein Übertragungsproblem hatte; ich war aber von Anfang an dabei. Herr Wiendl seitens der AkdÄ ist auch dabei, das habe ich am Anfang nicht ganz mitbekommen. Ich habe ein wenig mit der Verbindung gekämpft. Ich denke, bei der Fragestellung 1 sind sich alle Beteiligten einig – da schließt sich die AkdÄ an –, dass wir einen Zusatznutzen sehen. Die Frage ist das Ausmaß des Zusatznutzens, und da sieht die AkdÄ methodische Zweifel oder Fragestellungen unbeantwortet. Es geht vor allem um die Dauer der Beobachtungen in den klinischen Studien, insbesondere, weil das Patienten in einem eher frühen Stadium der Erkrankung sind. Deshalb hat uns das Fehlen einer Perkussionsverminderung nicht sehr gewundert; ich glaube, niemanden, auch nicht die Kliniker. Aber was die Sicherheit angeht, finden wir, sollte zumindest eine etwas höhere Zeitspanne betrachtet werden können, und wir haben tatsächlich Todesfälle gesehen. Die werden als nicht relevant oder als nicht auf das Medikament bezogen eingeschätzt, aber wegdiskutieren lassen sie sich auch nicht – zumindest als Signal. Was eben schon durch den Kommentar von Herrn Professor Stangel anklang: Da gibt es das Fingolimod, und da mussten wir nach der Zulassung im Laufe der Zeit dazulernen, was die Sicherheit angeht. Dementsprechend sieht die AkdÄ den Zusatznutzen wie die anderen Beteiligten, würde es aber zunächst als Hinweis einschätzen, insbesondere durch die Relativierung möglicher Gefahren, die wir erst im klinischen Alltag oder in der Weiterverfolgung oder weiterer Studien oder noch besser sogar in einem Direktvergleich mit einem der anderen S1P-Modulatoren sehen würden. Wir würden daher lediglich einen Hinweis sehen. Zur Fragestellung 2 ist durch die Kollegen Stangel und Warnke eigentlich schon alles gesagt. Das ist auch unsere Anmerkung. Interferonwechsel ist nicht mehr der therapeutische Standard, sodass wir hier ein Problem haben, einen Zusatznutzen zu erkennen. Die zVT war definiert, dementsprechend muss man das so akzeptieren. Aber auch hier wünscht man sich aus Sicht der AkdÄ unbedingt eine deutliche Klarstellung, Abgrenzung und Einschätzung gegenüber dem aktuellen therapeutischen Standard. Die Daten, die nachgelegt wurden, kennen wir nicht. Aber ich glaube, sie modifizieren die Position der AkdÄ nicht wesentlich, weil es die grundsätzliche Kritik ist, dass wir noch eine zu kurze Beobachtungsdauer haben. Ob männliche oder weibliche Patienten, ob das dem Zufall geschuldet ist: Die Daten sind einfach da, und dementsprechend muss man sie durch bessere, neuere Daten ergänzen. Insofern würden wir aufgrund der vorhandenen Daten zunächst einmal den Zusatznutzen, wenn es einen gibt, auf die männlichen Patienten beschränken. Wenn Herr Wiendl da ist – ich sehe ihn in der Liste nicht –, dann würde ich gerne das Wort einem weiteren Kliniker aus der AkdÄ zur Ergänzung dessen übergeben, was Herr Stangel und Herr Warnke gesagt haben, was der aktuelle klinische Standard für die Patienten der Fragestellung 2 ist.

Herzlichen Dank, Herr Mühlbauer. – Herr Wiendl war eben da; er hat sich gerade gemeldet. Herr Wiendl, Sie haben das Wort zur Ergänzung, dann Frau Lampl, Celgene, auch dazu, dann Herr Vervölgyi, Frau Bickel. – Bitte schön, Herr Wiendl.

Ich selber bin Neurologe und Kliniker und im MS-Feld tätig. Ich glaube, was gesagt wurde, ist alles richtig. Der Kernzugewinn für das Feld und für die reale Therapiesituation ist in der Tat im Vergleich zu dem, was wir momentan haben, eine insbesondere im Hinblick auf die Schubratenreduktion wirksamere Substanz in der Therapie der Erstlinie, also milde, moderate oder Basistherapie, und insofern absolut richtig und klarer Zugewinn mit dem kleinen Wasser im Wein, dass dies für eine relativ begrenzte Zeit gilt. Deshalb hat die AkdÄ das etwas attenuiert von beträchtlichem Zusatznutzen belegt auf Hinweis. Der zweite Punkt ist tatsächlich so, wie es beschrieben worden ist: In der realen Therapielandschaft ist es keine Alternative bei einer vortherapierten Situation, insbesondere bei aktiven oder hochaktiven Patienten, Interferontherapie zu erwägen. Das wurde schon sehr präzise gesagt. Das heißt, diese Einschränkung bedenkend, kann man diesen Zusatznutzen nicht so hoch einschätzen bzw. nicht so sehen. Das Phänomen mit Männern gegen Frauen ist schwierig zu beurteilen. Ich glaube, es gebe möglicherweise immunologische oder pharmakogenomische Argumente dafür. Richtig ist, was gesagt wurde, dass wir im klinischen Alltag so eine Unterscheidung fast nicht machen. Wir haben allerdings Präparate, wo dieser Unterschied in Studien durchaus signifikant ist, auch in Zusammenschau mit Alter, insbesondere bei progredienten Formen. Das hat allerdings keine direkte Relevanz für die Patientenbehandlung. Umgekehrt möchte ich allerdings sagen: Was wäre gewesen, wenn der Hersteller einen Unterschied in positiver Hinsicht nur bei einem Geschlecht gesehen hätte? Dann hätte er wahrscheinlich argumentiert: Na ja, bei einem Geschlecht ist es immerhin ein Zusatznutzen. Jetzt wird für Zufall votiert. Ich glaube, das muss man einfach so sehen, wie die Studiendaten sind. Man muss da nachlegen, ob es ein Zufallsartefakt ist oder nicht. Nur die Daten geben es momentan nicht her.

Herzlichen Dank für diese Ergänzung, Herr Professor Wiendl. – Jetzt habe ich dazu Frau Lampl vom pU, dann Herrn Vervölgyi, Frau Bickel, Herrn Kuhn, Frau Müller. – Frau Lampl, bitte.

Guten Tag zusammen! Vielen Dank. – Gerne möchte ich an der Stelle auf den zuerst genannten Punkt eingehen, das sind die Todesfälle. Auch hier möchte man in aller Transparenz die Todesfälle darlegen, die in einem sehr umfassenden Studienprogramm, das mehr als 2.917 Patienten eingeschlossen hat, eingehen. Insgesamt konnten wir in diesen Studien – das heißt, es sind auch Studien berücksichtigt, die außerhalb der Zulassungsstudien sind – zwölf Todesfälle beobachten, die mindestens eine Dosierung Ozanimod bekommen haben, was 0,4 Prozent entspricht. In diesen zwölf Fällen bezogen sich neun Todesfälle auf das Studienprogramm der multiplen Sklerose und vier Fälle auf das Studienprogramm der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Was man zu den Todesfällen sagen kann, ist, dass es eine klare Aufteilung gibt, ob die Todesfälle innerhalb der klinischen Studien oder in der offenen Verlängerungsstudie aufgetreten sind. Dazu kann man unterteilen. Es gibt weitere Fälle, bei denen keine weiteren Angaben gemacht werden. Was man sagen kann, ist, dass aus den Todesfällen derzeit kein allgemeines Muster von unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse für Ozanimod bekannt ist und abgeleitet werden kann, jedoch auch nicht vollumfänglich ausgeschlossen werden kann. Somit muss man sagen: Die EMA hat das schlussfolgernd in die Bewertung einfließen lassen und ist abschließend zu einer positiven Nutzen-Risiko-Bewertung gekommen und hat die Zulassung für Ozanimod erteilt.