Oral hearing: Caplacizumab (neues Anwendungsgebiet: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, 12 bis <18 Jahre)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute wieder Anhörungstag, § 35 a, wir sind im ersten Tagesordnungspunkt bei dem Wirkstoff Caplacizumab, Orphan, neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. Oktober dieses Jahres, die zur Stellungnahme gestellt wurde. Im Stellungnahmeverfahren haben wir Rückäußerungen erhalten von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH als pharmazeutischen Unternehmer, von Takeda Pharma Vertriebs GmbH & Co. KG, von Frau Privatdozentin Dr. Sandra Habbig, von Herrn Professor Lutz T. Weber von der Uniklinik Köln und von Herrn Professor Dr. Dominik Müller von der Charité, vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen und diese Anhörung aufzeichnen, muss ich zunächst die Anwesenheit fürs Protokoll feststellen. Es müssten zugeschaltet sein für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis zum einen Herr Düttmann, Herr Dr. Kienitz, Frau Dr. Szilagyi und Frau Zietze, dann Herr Professor Weber von der Uniklinik Köln.

Ja, ich bin da und vertrete Frau Dr. Habbig und Herrn Professor Müller.

Okay. Dann ist Frau Dr. Habbig nicht da. – Dann müssten da sein Herr Wilken und Herr Hahn vom BPI, Herr Dr. Rasch vom vfa, Frau Knierim und Herr Broicher von Takeda. – Herzlichen Dank. Jetzt müssten alle aufgerufen sein. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht benannt wurde? – Das ist nicht der Fall. Frau Privatdozentin Dr. Habbig ist durch Herrn Weber vertreten genauso wie die Charité, Herr Professor Müller. – Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung darzustellen – dabei wird es im Wesentlichen um die Frage Evidenztransfer gehen –, und danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für Sanofi, wer möchte vortragen? – Frau Zietze, bitte schön, Sie haben das Wort.

Danke schön. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst einmal vielen Dank für die Begrüßung und die Gelegenheit, mit Ihnen über die Nutzenbewertung zu Caplacizumab in der Indikation erworbener thrombotisch thrombozytopenischer Purpura bei Jugendlichen ab zwölf Jahren sprechen zu können. Zu Beginn möchte ich Ihnen gern meine Kollegen vorstellen.

Frau Zietze, können Sie kurz aufhören, bei uns ist gerade laut Musik angegangen, tut mir leid. Wir können Sie nicht hören.

Was es alles für Tücken gibt. –

So, jetzt müsste es wieder gehen. – Frau Zietze, wenn Sie vielleicht noch mal anfangen würden. Tut mir furchtbar leid, wir hatten hier ein Systemversagen. – Frau Zietze, bitte.

Dann starte ich noch einmal. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst einmal vielen Dank für die Begrüßung und die Gelegenheit, mit Ihnen über die Nutzenbewertung zu Caplacizumab in der Indikation erworbener thrombotisch thrombozytopenischer Purpura, dieses Mal bei Jugendlichen ab zwölf Jahren, sprechen zu können. Zu Beginn möchte ich Ihnen gern meine Kollegen vorstellen. Herr Dr. Kienitz war federführend für die Erstellung des Dossiers verantwortlich, Herr Düttmann ist verantwortlich für den Bereich Value Access, und Frau Dr. Szilagyi verantwortet den Bereich Medizin. Ich selbst leite den Bereich evidenzbasierte Medizin bei Sanofi. In meinem Eingangsstatement möchte ich nochmals darlegen, warum wir auch in der Population der Jugendlichen von der klinischen Relevanz und dem patientenrelevanten Zusatznutzen von Caplacizumab im Anwendungsgebiet der erworbenen thrombotisch thrombozytopenischen Purpura, kurz aTTP, überzeugt sind. Zur Erinnerung: Bei dieser Erkrankung bilden sich Autoantikörper gegen die Protease ADAMTS13. Diese Autoantikörper vermindern deren Aktivität und verhindern damit die Spaltung von sogenannten ultralangen von-Willebrand-Faktor Multimeren, an die sich spontan Thrombozyten anheften können. Dies führt zu der für die aTTP charakteristischen Thrombozytopenie. Im Ergebnis folgt daraus eine unkontrollierte Mikrothrombenbildung in den Arteriolen und Kapillaren von Organen, was zu Organschädigungen bis hin zu Organversagen und letztlich zum Tod führen kann. Unbehandelt liegt die Sterblichkeit bei bis zu 90 Prozent. Die aTTP ist also immer eine akut lebensbedrohliche Erkrankung. Auch mit der vor der Einführung von Caplacizumab 2018 verfügbaren Standardtherapie aus Plasmaaustausch und Immunsuppression versterben 10 bis 20 Prozent der Patienten. Mit Caplacizumab steht erstmals diese medikamentöse Behandlungsoption auch für jugendliche Patienten ab zwölf Jahren zur Verfügung. Die aTTP ist, wie Sie wissen, eine äußerst seltene Erkrankung. Bei Kindern und Jugendlichen liegt die Inzidenz noch erheblich niedriger als bei Erwachsenen. Wir sprechen hier von circa zwei bis drei Fällen akuter aTTP jährlich in Deutschland, was zwangsläufig zu entsprechenden Einschränkungen hinsichtlich der verfügbaren Evidenz führt. Nach dem, was über die pädiatrische aTTP bekannt ist, ist die Krankheit bei Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen hinsichtlich Pathogenese und Verlauf vergleichbar, und ein ungedeckter medizinischer Bedarf besteht auch bei der pädiatrischen Bevölkerung. In der Phase-III-Studie HERCULES bei Erwachsenen zeigten sich deutliche Vorteile durch die zusätzliche Gabe von Caplacizumab zur damaligen Standardbehandlung aus Plasmaaustausch und Immunsuppression im Bereich Morbidität. Obwohl die Zulassungsstudien für die Erwachsenen – HERCULES und TITAN – über einen längeren Zeitraum auch für die Rekrutierung von Kindern und Jugendlichen geöffnet waren, konnten letztendlich keine Patienten aus dieser Altersgruppe eingeschlossen und damit keine klinischen Daten in dieser Population generiert werden. Daher sollten die Vorteile der Studie HERCULES auf Basis der Zulassungsentscheidung der EMA auf die Population der Jugendlichen ab zwölf Jahren übertragen werden. Zusätzlich werden die positiven Daten bei Erwachsenen durch mehrere Einzelfallberichte zur Anwendung von Caplacizumab bei Kindern und Jugendlichen eindrucksvoll gestützt, welche daher hier die best verfügbare Evidenz darstellen. Auch die EMA hat der eingeschränkten Datenlage Rechnung getragen. Im Bewertungsbericht wird beschrieben, dass das Krankheitsbild bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenen ist. Weiterhin merkt die EMA an, dass der Wirkmechanismus von Caplacizumab und die Pathogenese einer aTTP bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich sind und dass daher eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab in den beiden Populationen zu erwarten ist. Auf dieser Basis und auf der Basis der Ergebnisse von PK/PD-Modellierungs- und Simulationsstudien wurde die Zulassung für Jugendliche ab zwölf Jahren erteilt. Aus diesem Grund hält auch Sanofi die Übertragung der Evidenz von Erwachsenen auf Jugendliche im vorliegenden Fall für geboten. So viel als einleitende Worte von unserer Seite. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen jetzt gern für die Diskussion zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Frau Zietze, für diese Einleitung. Sie haben gerade ausgeführt, dass aus Ihrer Sicht und nach Einschätzung der EMA die Effekte des Wirkstoffs hinsichtlich Kinder bei Pathogenese und Verlauf vergleichbar seien. Für uns ist das die kriegsentscheidende Frage für diese Bewertung. Deshalb würde ich gerne Herrn Professor Weber fragen: Herr Weber, wir haben gerade gehört, was Frau Zietze gesagt hat. Wir haben die EMA-Zulassung gesehen und deshalb meine Frage an Sie: Wie vergleichbar sind Kinder und Jugendliche mit Erwachsenen hinsichtlich ihrer Erkrankungsgenese und des Krankheitsverlaufes? Wie sehen Sie das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen bei der Anwendung dieses Wirkstoffs? Ist es so, dass hier aus Ihrer Sicht ein Evidenztransfer angezeigt ist, oder gibt es da Probleme, die jetzt diskutiert werden müssten? – Herr Weber vielleicht dazu.

Vielen Dank, Herr Hecken, für Ihre Frage. – Ich möchte zunächst einmal die Ausführungen von Frau Zietze, was die Pathophysiologie und den Verlauf der Erkrankung im Vergleich zu Erwachsenen angeht, bei Kindern so bestätigen. Ich möchte aber gleichzeitig anfügen, dass die erworbene TTP im Kindesalter noch mal seltener als im Erwachsenenalter ist, also die Evidenzlage wirklich sehr gering ist und dass es für diese Erkrankung ähnlich wie im Erwachsenenalter bei den Kindern noch weniger eine Standardbehandlung gibt. Das ist aber im Zweifel im Einzelfall fatal, weil die Erkrankung genau die schlimmen Verläufe nehmen kann, die Frau Zietze eben erwähnt hat. Die Übertragung von Evidenz von Erwachsenen auf Kinder ist naturgemäß schwierig. Ich würde das gar nicht so ausdrücken wollen, dass man Evidenz überträgt, sondern dass man die Erfahrungen, die man im Erwachsenenalter hat, insofern überprüft, ob sie auch für das Kindesalter gelten könnten. Hier haben wir, was die Evidenzlage im Kindesalter angeht, bisher nur wenige Fallberichte. Tatsächlich ist die Übersichtsarbeit, die kürzlich in der Zeitschrift „Blood“ erschienen ist, die ein Real-Life-Szenario abbildet – Erstautorin ist eine Frau Dutt aus Großbritannien –, die Arbeit, die am allermeisten Kinder und Jugendliche auflistet. An der Anzahl sind das vier im Alter zwischen drei und 17 Jahren. Die Hauptnebenwirkung, die wir bei Caplacizumab erwarten würden, nämlich ob eine Blutung im Kindesalter auftritt oder nicht, lässt sich aktuell nicht vergleichend zu der Erwachsenensituation darstellen, weil die Kinder, die bisher behandelt worden sind, diese Nebenwirkungen nicht gezeigt haben. Aber die Anzahl ist viel zu gering, um hier eine endgültige Aussage zu treffen. Aus pädiatrischer Sicht – und so haben wir es in unserer Eingabe formuliert – würden wir uns vor dem Hintergrund, dass es eine extrem seltene, aber im Zweifel extrem schwerwiegend verlaufende Erkrankung ist, wünschen, dass wir die Substanz Caplacizumab auch im Kindesalter und durchaus in der Altersgruppe unter zwölf Jahren anwenden können. Ich denke, das ist im Einzelfall über den Status der Orphan Drug oder über ein Compassionate Use durchaus möglich. Wir würden aber, um weitere Evidenzdaten bekommen zu können, empfehlen, dass ein begleitendes Register eingerichtet wird, das Behandlungen bei Kindern und Jugendlichen mit Caplacizumab dokumentiert und so eine Nachverfolgung von Wirksamkeit und eventuellen Nebenwirkungen erlaubt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Weber. – Dann sofort zum letzten Punkt die Frage an den Unternehmer: Gibt es so etwas vielleicht rudimentär? Ist an so was gedacht, oder hat sich die EMA über ein solches begleitendes Register zur kontinuierlichen Dokumentation Gedanken gemacht? Wir haben einmal geschaut und haben nichts gefunden. Die Frage, die für uns relevant ist, ist: Gebe es irgendetwas, auf das man aufsetzen könnte, oder müsste das jetzt komplett neu aus dem Boden gestampft werden? Das ist an den pharmazeutischen Unternehmer gerichtet, bevor ich die Fragerunde der Bänke und der Patientenvertretung eröffne. – Frau Dr. Szilagyi, bitte.

Es gibt tatsächlich ein gesamtdeutsches TTP-Register. Dieses wird organisiert und geleitet und Frau Dr. von Auer; das ist die Hämostasiologin an der Uniklinik Mainz. Das Register wurde 2016 als ein lokales Register aufgebaut und ist seit wenigen Monaten für alle deutschen Zentren geöffnet, die daran teilnehmen möchten. Das Design dieses Registers erfasst jedoch nur erwachsene Patienten; Einschlusskriterium ist ab 18 Jahre. Sanofi ist nicht Sponsor dieser Studie und hat daher keinen Einfluss auf das Register. Dieses Register erfasst alle TTP-Fälle, unabhängig von der Behandlung mit Caplacizumab. Nun hat die Erfahrung seit der Zulassung von Caplacizumab gezeigt, dass Real-World-Daten durch Ärzte und Investigatoren selbst gesammelt werden. Mittlerweile sind drei Datensammlungen dazu veröffentlicht worden, einmal aus Deutschland, einmal aus Großbritannien, einmal aus Frankreich. Wie Herr Weber gerade gesagt hat, sind in der Auswertung aus Großbritannien insgesamt vier pädiatrische Fälle veröffentlicht worden. Ich denke, dass es im Rahmen dieser Real-World-Datensammlung unter Umständen auch zu einer Sammlung von Daten bei Kindern kommen kann. Wie gesagt, auf das Design des Registers an sich haben wir keinen Einfluss, und es gibt auch kein internationales Register, das diese Fälle sammeln würde.

Herzlichen Dank. – Dann gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Ich habe die erste Wortmeldung von Frau Teupen. – Frau Teupen, Patientenvertretung, bitte.

Vielen Dank. – Wir hätten eine Frage an die Experten – Herr Weber hat es schon ausgeführt –, wie weit sich die Patienten mit einer aTTP von Kindern und Jugendlichen in dieser Indikation unterscheiden. Vielleicht können Sie das noch einmal sagen. Oder die andere Frage: Würden Sie Jugendliche oder Kinder auf jeden Fall mit Caplacizumab behandeln?

Darf ich auf diese Frage antworten, ist das in Ordnung?

Ja, bitte, selbstverständlich.

Frau Teupen, vielen Dank für Ihre Frage. – Wie ich schon sagte, ist die erworbene TTP im Kindesalter noch viel seltener als im Erwachsenenalter, aber im Rahmen der Differentialdiagnose der thrombotischen Mikroangiopathien eine der ersten Differentialdiagnosen, die wir ausschließen. Die häufigste Form der thrombotischen Mikroangiopathien im Kindes- und Jugendalter ist das hämolytisch-urämische Syndrom, das wiederum eine ganz andere Behandlung erfordert. Die aTTP ist die erste Diagnose, die wir ausschließen. Es gibt für die aTTP keine Standardbehandlung. Wir haben in unseren Leitlinien durchaus Empfehlungen für die Behandlung, aber die Daten, die es zur Substanz Caplacizumab aus dem Erwachsenenalter gibt, lassen vermuten, dass diese Form der Therapie, die im Wesentlichen auf einer Plasmaaustauschtherapie beruht, die ein invasives Verfahren darstellt, was wieder ganz eigene potenzielle Komplikationen hat, verkürzt werden kann und dass sich die Patienten schneller wieder erholen. Das heißt, hier hätte eine Behandlung mit Caplacizumab die Chance, ein potenziell nebenwirkungsträchtiges Verfahren, das wir bisher anwenden, zu verkürzen und eine schwerwiegende Erkrankung, die zum Tod führen kann, schneller, rascher zu behandeln. Das sind die Vorteile. Nach den bisherigen Fallberichten, die es gibt – und das sind nur wenige –, scheint sich diese Erwartung zu erfüllen. Man muss immer betrachten, ob es hier einen Publikations-Bias gibt. Wir wissen nicht, wie viele Kinder im Zweifel ohne ein positives Ergebnis behandelt worden sind; da sind wir auch entsprechend vorsichtig. Aber die Wirkweise des Medikaments und die bisherigen Daten lassen darauf schließen, dass es eine sehr sinnvolle Ergänzung unseres Armamentariums, was diese Erkrankung betrifft, darstellen kann. Wir möchten aber, dass diese Annahme verfestigt wird. Da wir nicht sehen, dass aufgrund der Seltenheit der Erkrankung in absehbarer Zeit eine prospektive Studie im Kindesalter möglich ist, würden wir, wie wir das bei anderen seltenen Erkrankungen, bei anderen Behandlungsansätzen, schon erfolgreich durchgeführt haben, für ein idealerweise internationales pädiatrisches Register für diese Indikation und die Behandlung plädieren, um relativ zeitnah Erfahrungen zu sammeln.

Danke schön, Herr Professor Weber. – Jetzt habe ich Frau Wenzel-Seifert von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. – Frau Wenzel-Seifert, bitte.

Ich habe zwei Fragen. Zur ersten Frage: Es gibt wenige Fallberichte zur Behandlung von Kindern bzw. Jugendlichen mit Caplacizumab. Ich habe aber dem Dossier – das ist in der Nutzenbewertung durch die Fachberatung Medizin aufgearbeitet worden – entnommen, dass es doch einige Kohortenstudien von Kindern und Jugendlichen mit dieser Erkrankung gibt. Da hätte ich die Schlussfolgerung, die aus unserer Nutzenbewertung gezogen worden ist, dass der Verlauf relativ ähnlich ist, dass der Schweregrad relativ ähnlich ist. Ich würde trotzdem auf den einen Endpunkt zurückkommen, der für uns in der Nutzenbewertung der Hauptendpunkt war, nämlich das Auftreten der Rezidive. Von dem haben wir den Zusatznutzen abgeleitet. Ein wesentlicher Faktor damals war, dass sich die Rezidive vor allen Dingen an Thrombozytenwerten festmachen. Es ist für uns etwas schwierig, solche Laborwerte heranzuziehen. Die Argumentation war, dass die Rezidive lebensbedrohlich sind und dass man nicht erst auf Symptome wartet, sondern bereits von den Thrombozyten ausgehend eine Behandlung einleitet. Daher meine Frage: Würden Sie Rezidive oder solche Episoden, die da auftreten, vom Schweregrad als genauso bedrohlich definieren und beschreiben, wie wir das bei Erwachsenen letztendlich beurteilt bzw. im Stellungnahmeverfahren erläutert bekommen haben?

Danke schön. – Ich würde zunächst wieder Herrn Weber um eine Antwort bitten und dann vielleicht ergänzend den pharmazeutischen Unternehmer. – Herr Weber, bitte.