Oral hearing: Osilodrostat (endogenes Cushing-Syndrom)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich hoffe, Sie verstehen mich. – Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich bitte zunächst um Entschuldigung für die Verspätung von über 35 Minuten, aber wir hatten zum einen unmittelbar vor ihnen eine wesentlich länger dauernde Anhörung, und dann hatten wir gerade noch drei Minuten technische Probleme. Ich begrüße Sie herzlich zur Anhörung im Verfahren der frühen Nutzenbewertung, hier konkret ein Orphan, Osilodrostat zur Behandlung des endogenen Cushing-Syndroms. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. Oktober dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer, das ist die Firma Recordati Rare Diseases Germany GmbH, und die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, da wir über die gesamte Anhörung ein Wortprotokoll führen und diese auch aufzeichnen, die Anwesenheit kontrollieren. Für das Unternehmen Recordati müssten zunächst Herr Sibeijn, Herr Pedroncelli, Frau Struck und Frau Surmund anwesend sein. Dann müssten wir als Dolmetscher Frau Bentin und Frau Beilfuß haben; beide sind da, wunderbar. Frau Dr. Schilbach von der Uniklinik München müsste anwesend sein – Frau Schilbach fehlt, das müssen wir im Auge behalten – und Herr Dr. Rasch vom vfa, der war die ganze Zeit da. Herr Rasch, sind noch anwesend? – Ja, okay. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses einzugehen. Danach werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Sibeijn, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung von Osilodrostat. Wir freuen uns, dass wir heute die Gelegenheit zu einem Austausch mit Ihnen haben. Bevor ich einige einleitende Worte sage, möchte ich Ihnen die Kollegen vorstellen, die sich mit mir, natürlich in Corona-konformem Abstand, im Raum befinden und heute von unserer Seite an dieser Anhörung teilnehmen. Zu meiner Rechten sitzt Alberto Pedroncelli, Clinical Medical Lead for Endocrinology von Recordati. Er war an der Durchführung der klinischen Studien zu Osilodrostat beteiligt. Daneben sitzt Nina Surmund, die uns bei der Dossiererstellung unterstützt hat. Zu meiner Linken sitzt Carolin Struck; sie ist Statistikerin und hat die Durchführung zusätzlicher statistischer Analysen für die Nutzenbewertung von Osilodrostat betreut. Mein Name ist Bas Sibeijn, und ich der Commercial Director Europe und Interim General-Manager oder Geschäftsführer von Recordati Rare Diseases Germany. Ich möchte in diesem Zusammenhang kurz darauf hinweisen, dass Herr Pedroncelli kein Deutsch spricht. Deshalb wird eine Dolmetscherin die Anhörung für ihn simultan übersetzen. Seine Wortbeiträge wird Frau Surmund für Sie auf Deutsch jeweils kurz zusammenfassen. Uns ist bewusst, dass dies eine kontinuierliche Diskussion stören kann; es war uns jedoch wichtig, dass Sie die Gelegenheit haben, direkte Fragen zum Studienprogramm von Osilodrostat von jemandem beantwortet zu bekommen, der diese von Anfang an mitbetreut hat und sich auch medizinisch in der Indikation sehr gut auskennt. Wir sprechen heute über die Nutzenbewertung unseres Produktes Isturisa, ein Orphan Drug mit dem Wirkstoff Osilodrostat zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom. Die zugrunde liegende Ursache der Erkrankung ist in den meisten Fällen – circa 70 bis 80 Prozent – ein gutartiger ACTH-produzierender Tumor in der Hirnanhangdrüse. Das Hormon ACTH regt die Produktion von Glukokortikoiden wie dem Stresshormon Kortisol in der Nebenniere an. In der Folge kommt es zu einer massiven Überproduktion von Kortisol, dem Hyperkortisolismus. Zur Erstlinientherapie wird aktuell, sofern möglich, die chirurgische Entfernung des ursächlichen Tumors empfohlen und in der Praxis auch primär durchgeführt. Im Zusammenhang mit der Behandlung des endogenen Cushing-Syndroms ergibt sich jedoch eine besondere Diagnose und Therapiesituation. Als Folge des Hyperkortisolismus, dem Leitsymptom des Cushing-Syndroms, zeigt sich bei den Patienten ein vielschichtiges Bild an klinischen Anzeichen wie Stammfettsucht, ein rundes Gesicht, Hautrötung, rötlich verfärbte Dehnungsstreifen auf der Haut, proximale Muskelschwäche oder Hirsutismus neben einer Reihe schwerwiegender Komorbiditäten. Hierzu zählen kardiovaskuläre Erkrankungen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt aufgrund von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie oder Fettstoffwechselstörungen, Knochenerkrankungen wie zum Beispiel Osteoporose, aber auch psychische Erkrankungen, insbesondere Depressionen. Im Zusammenhang mit dieser besonderen Therapiesituation kommt dem mittleren Kortisolspiegel im Urin, kurz mUFC, ein besonderer Stellenwert zu. Es handelt sich hierbei aus klinischer Sicht um den Endpunkt zur Messung der Krankheitskontrolle. Eine Verbesserung der eben beschriebenen schwerwiegender Komorbiditäten und folglich einer reduzierten Morbidität und Mortalität wird ebenfalls über eine Normalisierung des Kortisolspiegels erreicht. Da sich häufig auftretende Komorbiditäten jedoch erst längerfristig zurückbilden, stellt der mUFC den einzigen direkt messbaren Faktor zur unmittelbaren Feststellung eines Therapieerfolges dar. Die deutsche Leitlinie beschreibt die Symptome des Cushing-Syndroms als direkte klinische Folge von erhöhtem Kortisolspiegel. Insofern ist aus Sicht von Recordati ein direkter Symptombezug sowie eine Patientenrelevanz gegeben. Die Reduktion des Hyperkortisolismus, gemessen über die Normalisierung des mUFC, als das Haupttherapieziel bei endogenem Cushing-Syndrom sollte in diesem Zusammenhang für die Nutzenbewertung herangezogen werden. Für die Nutzenbewertung haben wir die Ergebnisse der Studie C2301 sowie der Studie C1201 eingereicht, auf denen gemäß EMA die Zulassung für das genannte Label beruht. Bei der Studie C2301 handelt es sich um eine Phase-III-Studie inklusive einer doppelblinden randomisierten Phase. Hier wurde ein sogenanntes randomised withdrawal durchgeführt. Patienten, die zu Woche 24 die Einschlusskriterien erfüllt haben, wurden eins zu eins zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. In der Randomised-withdrawal-Phase wurde als primärer Endpunkt die Beibehaltung der Kontrolle des freien Kortisols im 24-Stunden-Urin mUFC und somit die Stabilität des Behandlungseffektes untersucht. Mit der Stellungnahme haben wir außerdem Daten der Studie C2302 nachgereicht. Der finale Studienbericht dieser Studie stand zum Zeitpunkt der Dossiereinreichung noch nicht zur Verfügung. Im Gegensatz zur Studie C2301, in der die Auswirkungen eines Absetzens bei Patienten, die zuvor vollständig auf Osilodrostat angesprochen hatten, im Rahmen eines randomised withdrawal untersucht wurden, beinhaltet die Studie C2302 einen initialen zwölfwöchigen randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Vergleich von Osilodrostat-naiven Patienten, die der G-BA als relevant für die Nutzenbewertung hervorgehoben hat. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen die bereits im Dossier dargestellten Effekte der Studie C2301. Eine Normalisierung des Kortisolspiegels tritt unter Osilodrostat schnell ein und kann über mindestens 48 Wochen beibehalten werden. So zeigen rund 77 Prozent der Osilodrostat-naiven Patienten nach zwölfwöchiger Behandlung ein vollständiges Ansprechen, wobei das mUFC größer ist als ULN, wohingegen unter Placebo lediglich 8 Prozent der Patienten eine Normalisierung des Kortisolspiegels erreichten. Das relative Risiko lag hierbei bei 9,64. Die Patienten hatten unter Osilodrostat eine fast zehnmal so hohe Chance, ihren Kortisolspiegel zu normalisieren. Die hohe Ansprechrate wurde bis zum Ende der Core Periode aufrechterhalten und betrug immer noch rund 70 Prozent zu Woche 48. Bei der Betrachtung körperlicher Anzeichen des endogenen Cushing-Syndroms zeigt zu Woche 48 über die Hälfte der Patienten eine Verbesserung gegenüber Baseline. Zudem konnte für alle Patient-Reported-Outcomes eine deutliche Verbesserung über 48 Wochen gezeigt werden. Auch in dieser Studie lag zum Beispiel die Verbesserung im Cushings Quality of Life über dem MCID von 10,1 Punkten, wobei die mittlere Verbesserung bei 12,0 Punkten lag. Die Studien C2301 und C2302 stellen in der Gesamtschau ein umfassendes Evidenzpaket dar und zeigen anhand von gleichgerichteten Effekten in beiden Studien die Wirksamkeit von Osilodrostat, sowohl bei Osilodrostat-naiven Patienten als auch im Rahmen eines randomized withdrawals. In beiden Studien wurden Patienten mit Morbus Cushing, der häufigsten Form des Cushing-Syndroms, untersucht. Aufgrund des Wirkmechanismus von Osilodrostat, der auf der Hemmung der Kortisolsynthese per se beruht und daher unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie des Cushing-Syndroms ist, kann jedoch von einer Übertragbarkeit der Daten auf die Gesamtheit des endogenen Cushing-Syndroms ausgegangen werden. Unterstützt durch die Daten der Studie C1201 mit den Patienten anderer Cushing-Typen erfolgte daher auch die Vergabe des beschriebenen Anwendungsgebietes seitens der EMA. Zusammenfassend bietet Osilodrostat Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom einen kausalen Therapieansatz, der zu einer beträchtlichen Verbesserung des Krankheitszustandes und damit langfristig zu einem veränderten Auftreten von schwerwiegenden Komorbiditäten und in der Folge auch zu einer verbesserten Lebensqualität führt – und das bei einem guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Wir freuen uns auf die folgende Diskussion mit Ihnen und stehen für Ihre Fragen sehr gerne zur Verfügung. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Sibeijn, für diese Einführung. – Meine erste Frage, bevor ich die Frage-und-Antwort-Runde mit den Bänken und der Patientenvertretung eröffne, geht an Frau Dr. Schilbach, die wir seit 13:42 Uhr unter uns begrüßen können. Frau Dr. Schilbach, Herr Sibeijn hat eben das Thema der Übertragbarkeit angesprochen. Das würde ich gerne vertiefen. Ist aus Ihrer Sicht als Klinikerin davon auszugehen, dass die Ergebnisse der Studie C2301 auf die in der Studie nicht berücksichtigten Patienten – das sind die mit Morbus Cushing, die für eine chirurgische Behandlung infrage kamen, sowie für Personen mit Cushing-Syndrom aufgrund einer ektopischen ACTH-Sekretion oder einer adrenalen CS – übertragbar sind? – Erste Frage. Zweite Frage – auch das hat Herr Sibeijn als wichtigen Punkt angesprochen –: Wie wird aus Sicht der klinischen Praxis die Patientenrelevanz des Laborparameters freies Kortisol im 24-Stunden-Urin eingeschätzt? Dritte Frage: In welchem Zeitraum, wenn man den irgendwie quantifizieren kann, können in der klinischen Praxis Verbesserungen der Symptomatik bei behandelten Patienten mit Cushing-Syndrom beobachtet werden? Das wäre zum Einstieg etwas, was wir gerne von Ihnen als Klinikerin hören würden. – Frau Schilbach, bitte.

Vielen Dank. – Können Sie mich alle hören? Bei mir gab es Verbindungsprobleme. Ich war eigentlich seit 12 Uhr da.

Wir hören Sie wunderbar. Wir haben erst nach 12:30 Uhr angefangen. Vorher hat es sich gezogen, gezogen, gezogen. Da gab es einen wissenschaftlichen Diskurs für einen anderen Wirkstoff, den ich trotz Gewaltandrohung nicht bremsen konnte. Vor diesem Hintergrund mussten Sie warten. – Bitte schön.

Zur ersten Frage: Wie ist die Übertragbarkeit auf Patienten vor einer Operation und auf Patienten, die ein Cushing-Syndrom durch einen adrenalen Tumor oder durch eine ektope ACTH-Synthese haben? Meiner Ansicht nach und aus Sicht von uns Klinikern ist sie sehr gut übertragbar, weil bei allen diesen Erkrankungen die Endstrecke in der Nebenniere ist, dort, wo das Kortisol produziert wird. Das Medikament wirkt genau an dieser Endstrecke, nämlich an der Nebenniere, wo es ein Enzym blockiert, wo letztlich das Kortisol, das für alle Symptome und Komorbiditäten verantwortlich ist, gebildet wird. Insofern sind wir uns sehr sicher, dass es übertragbar ist. Auch wenn man es mit den anderen Medikamenten vergleicht, die wir peripher benutzen, also Ketoconazol und Metopiron, wo wir schon wissen, dass die bei den anderen Entitäten wirken, sehen wir das Medikament hier gut einsetzbar. – Das zur ersten Frage. Noch spezieller zu den Patienten vor Operation: Die Pathophysiologie ist nicht anders vor oder nach einer Operation, sodass wir hier den Nutzen genauso sehen. Die zweite Frage zum Kortisol im Urin: Das ist für uns Endokrinologen der einzige Parameter, den wir in der Hand haben. Das ist problematisch, weil es für die Patienten aufwendig ist, das zu sammeln, aber alle anderen Symptome, die wir haben, die wir sozusagen den Patienten ansehen oder messen können, verändern sich so langsam, dass wir keine Chance haben, eine Verbesserung oder Verschlechterung der Erkrankung frühzeitig zu erkennen. Beim Urinkortisol ist es so, dass das der einzige Parameter ist, der uns zur Quantifizierung zur Verfügung steht. Im Prinzip ist es so, dass das freie Kortisol im Serum von der Nebenniere volatil ausgeschüttet wird. Wenn wir Blut abnehmen, haben wir im Prinzip einen Sekundenwert, der uns nicht sagt, ob wir gerade am Gipfel eines Pulses oder am Boden sind. Dieses 24-Stunden-freie Kortisol zeigt uns im Prinzip das Integral vom Serum Kortisol über einen Tag und ist damit ein sehr guter Parameter. Alle anderen Möglichkeiten, auch das Kortisol im Speichel zu bestimmen, sind nicht quantifizierbar und zeigen uns damit nicht gut eine Verbesserung oder Verschlechterung an. Zu den Symptomen – –

Ja, zu den Symptomen, genau, das war der dritte Teil.

Mit den Symptomen ist die Problematik folgendermaßen: Wir haben kein pathognomonisches Symptom beim Morbus Cushing oder bei allen Cushing-Syndromen. Das heißt, die Symptome, die wir vorrangig haben, sind relativ unspezifisch wie Gewichtszunahme, Bluthochdruck, Zuckerstoffwechselstörung. Bis die sich verändern, dauert es Monate, manchmal Jahre. Gerade bei den psychischen Veränderungen, die hier auftreten, sehen wir oft eine Veränderung erst nach über einem Jahr. Bei den metabolischen und den körperlichen Veränderungen sehen wir frühestens eine Veränderung nach einem Vierteljahr. In vielen Fällen dauert es aber ein halbes Jahr bis zu einem Jahr, bis wir die Veränderungen sehen. – Ich glaube, Sie hatten noch eine dritte Frage, oder habe ich alle beantwortet?

Nein, das hatten Sie gerade: In welchem Zeitraum können klinische Praxisverbesserungen, Symptomatik, das haben Sie gerade beantwortet. – Die zweite Frage war das Kortisol im 24-Stunden-Urin und die erste Frage war, auch das haben Sie beantwortet, Übertragbarkeit. – Okay. Danke schön. – Dann habe ich jetzt Herrn Lenzen und Frau Afraz. – Herr Lenzen, bitte.

Ich habe auch eine Frage an Frau Schilbach. Können Sie etwas zur Häufigkeitsverteilung von Männern und Frauen bei diesem Krankheitsbild sagen? Unterscheiden sich Prognose, Krankheitsverlauf, Komplikationen usw. zwischen männlichen und weiblichen Patienten?

Danke schön. – Frau Schilbach.

Es ist folgendermaßen: Das Cushing-Syndrom ist etwas häufiger bei Frauen, ungefähr, wenn man alles zusammennimmt, 70 Prozent Frauen, 30 Prozent Männer. Die Prognose zwischen den Geschlechtern aufzuteilen, ist sehr schwierig. Was wir wissen, ist, dass je besser die Therapie eingehalten werden kann, also letztlich, je besser die Therapieakzeptanz ist, desto besser ist die Prognose. Das sehen wir einen Tick besser bei den Frauen als bei den Männern; so ist die klinische Erfahrung.

Herzlichen Dank. – Frau Afraz.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Warum haben Sie in der Studie ein Withdrawal-Design gewählt und nicht von vornherein die Studie ohne Vorselektion der Patienten geplant?

Wer möchte für den pU? – Herr Pedroncelli.

Thank you, for your question. I will start the response in English, than Mrs. Surmund will translate into German for you.

Kein Problem.

Übersetzung für Herrn Pedroncelli: Ich werde zusammenfassen: Zum Zeitpunkt der Studienentwicklung gab es verschiedene Diskussionen mit verschiedenen HTA-Organisationen, unter anderem mit der EMA, wo schlussendlich die Entscheidung war, dass Placebo in diesem Fall der angemessenste Komparator war. Besonders um die Dauer zu begrenzen, in der Patienten Placebo ausgesetzt waren, wurde dieses Randomized withdrawal-Design gewählt, um den Patienten zu erlauben, bevor sie auf Placebo gesetzt wurden, eine Normalisierung des Kortisolspiegels schon erreicht zu haben, also dass man den Zustand der Patienten nicht von Anfang an gleich verschlechtert.

Danke schön. – Frau Afraz, reicht das?

Es reicht erst mal. Herr Lenzen hat auch gleich eine Frage zum Withdrawal-Design. – Danke schön.