Oral hearing: Ixekizumab (Neues Anwendungsgebiet: Axiale Spondyloarthritis)

Meine sehr geehrte Damen und Herren! Herzlich willkommen erneut im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA zur letzten Anhörung für heute zu Ixekizumab, Anwendungsgebiet axiale Spondyloarthritis. Wir haben als Basis die Dosierbewertung des IQWiG vom 27. Oktober dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen Lilly Deutschland GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, Novartis Pharma GmbH, medac, AbbVie, UCB und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss erneut die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Frau Kretschmer ist immer noch da und immer noch gut gelaunt. Für Lilly müssten neu da sein Herr Dr. Russ, Herr Dr. Schymura und Herr Görgen, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Herr Prof. Dr. Krüger. Herr Prof. Krüger? Es wäre blöd, wenn er nicht da wäre. Gehen wir erst einmal weiter, das frage ich nachher noch einmal ab. Frau Dr. Kiltz? Ist auch nicht da. Ich sehe sie nicht. Herr Dr. Melzer und Frau Dr. Veit für Novartis? – Ja. Herrn Bahr von medac habe ich gerade gesehen. Für AbbVie Deutschland müssten da sein Frau Görgülü und Frau Dr. Gaupel, Herr Dr. Dombrowsky und Frau Dr. Nau für UCB, Herr Dr. Rasch für den vfa ist auch immer noch da. Jetzt noch einmal neu: Herr Prof. Dr. Krüger, Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie? Herr Krüger nicht. Frau Dr. Kiltz? – Herr Krüger, war das ein Lebenszeichen? – Ja, ich sehe Herrn Krüger. Gott sei Dank. Dann Frau Dr. Kiltz? Frau Kiltz fehlt, aber Herr Krüger ist da. Wir müssen aufpassen, wann sie sich einwählt. Dann würde ich Frau Kretschmer wieder die Möglichkeit geben, aus ihrer Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung zu sagen. Da gibt es eine relativ große Übereinstimmung. Vor diesem Hintergrund, glaube ich, wird das sicherlich nicht so frage- und antwortmäßig diskutiert werden müssen, wie wir es eben getan haben. Aber es gibt trotzdem einige spannende Punkte. Frau Kretschmer, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. Seien Sie einmal gespannt. So einfach mache ich es dann doch nicht. – Meine Damen und Herren, zweite Anhörung zu Ixekizumab. Wir haben die Mannschaft getauscht. Das haben Sie schon gesehen. Gehen wir noch einmal rund, damit Sie wissen, welche Themen von den Kollegen bearbeitet werden, die hinzugekommen sind. Herrn Görgen kennen Sie schon, aber ich gebe einmal weiter.

Hallo noch einmal, Christoph Görgen, Market Access-Manager, verantwortlich für Ixekizumab und das jetzt relevante Dossier. – Vielen Dank.

Guten Tag! Mein Name ist Hagen Russ, und ich bin in der medizinischen Abteilung verantwortlich für Ixekizumab in den rheumatologischen Indikationen.

Guten Tag! Mein Name Yves Schymura, und ich bin der verantwortliche Statistiker für Ixekizumab in der Indikation axiale Spondyloarthritis.

Danke schön. Ich halte nur gerade fest, Frau Kiltz ist jetzt auch da. Seien Sie herzlich willkommen, Frau Dr. Kiltz. Dann sind wir jetzt komplett. – Frau Kretschmer, Sie haben das Wort.

Dann springe ich gleich in die Thematik hinein. Wie Sie erwähnt haben, sprechen wir jetzt über Ixekizumab bei der Zulassungserweiterung in der aktiven röntgenologischen und nicht röntgenologischen axialen Spondyloarthritis. Weil Spondyloarthritis ein Zungenbrecher ist, versteife ich mich wahrscheinlich im Weiteren auf axSpA. Ixekizumab kann bei Patienten angewendet werden, die auf eine konventionelle Therapie oder nicht-steroidale Antirheumatika nicht mehr ansprechen oder beides nicht vertragen haben. Was ist diese axiale Spondyloarthritis oder axSpA? Bei dieser immunvermittelten chronischen entzündlichen rheumatologischen Erkrankung kommt es, wenn es nicht frühzeitig diagnostiziert und behandelt wird, zu einer Verknöcherung bis zu einer Versteifung der Wirbelsäule. Es entstehen irreversible Schäden an der Wirbelsäule und im Beckenbereich. Bei der röntgenologischen axSpA kann das typische vorn übergebeugte Haltungsbild entstehen, was als typisches Morbus Bechterew-Syndrom bekannt ist. Glücklicherweise sieht man es nicht mehr häufig im Straßenbild. Vor zehn, 20, 30 Jahren war es sicherlich noch häufiger. Die axSpA beginnt im Alter von unter 30 Jahren. Damit handelt es sich also um recht junge Patienten, die in einer Lebensphase sind, in der sie viele Träume haben, in der sie vielleicht gerade dabei sind, ihre Berufskarriere zu beginnen oder schon die ersten Schritte gemacht haben, sich überlegen, wie ihr Leben ablaufen wird, was sie tun können, wo sie hin wollen oder vielleicht darüber nachdenken, eine Familie zu gründen. Womit müssen diese Patienten täglich leben und kämpfen? Sie müssen mit tiefsitzenden Rückenschmerzen und Gesäßschmerzen leben, die vornehmlich in der Nacht auftreten und dann leider Schlaflosigkeit auslösen. Bei der morgendlichen Rückensteifigkeit, der sogenannten Morgensteifigkeit, brauchen die Patienten circa 30 Minuten, bis die Beweglichkeit wieder einigermaßen hergestellt ist, um aus dem Bett auszusteigen. Sie müssen mit Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Erschöpfung kämpfen, und das am Tag, und sie haben zusätzlich periphere Gelenkschmerzen. Die Patienten haben darüber hinaus im Alltäglichen ihre Schwierigkeiten. Das bezieht sich zum Beispiel auf das Anziehen, das schwerfällt, Gegenstände vom Boden aufzuheben oder vom Regal herunterholen, auch das Treppensteigen macht ihnen Schwierigkeiten. Aufstehen vom Stuhl ohne zusätzliche Hilfe ist eine weitere problematische Tatsache für diese Patienten. Die soziale Teilhabe ist eingeschränkt; denn Sport zu treiben, Freunde zu treffen, Verreisen wird mit all den Symptomen, die ich Ihnen gerade beschrieben habe, sehr schwierig. Wie schon erwähnt, ist die Ursache eine entzündliche immunvermittelte Reaktion im Signalweg der Interleukine 17, und da ist es nicht überraschend, dass Ixekizumab als Vertreter der IL-17- Inhibitoren eine sehr gute Wirksamkeit zeigt. Es lindert die Krankheitssymptome, verbessert die Beweglichkeit und das Fortschreiten der Erkrankung und damit die Funktionseinschränkung, die mit der axSpA verbunden ist. Die von uns vorgelegten Daten belegen, dass Ixekizumab sowohl bei nicht röntgenologischer, als auch bei röntgenologischer axSpA und sogar bei Patienten, die auf TNF-α-Inhibitoren nicht mehr ansprechen – das sind circa 30 bis 40 Prozent der Patienten –, in allen klinischen Parametern noch wirksam und hochwirksam ist, in der Wirksamkeit schnell anfängt, schnell einflutet und eine Wirksamkeit zeigt und die Symptome signifikant anhaltend verbessert, und zwar indem wir eine geringeres Auftreten von Rückenschmerzen haben, eine verbesserte Bewältigung der Alltagstätigkeiten wie Bücken, Aufstehen, ein geringeres Ausmaß an Erschöpfung und ganz wichtig eine verbesserte Lebensqualität, die bei diesen Patienten doch massiv eingeschränkt ist, und, wie wir gerade diskutiert haben, bei guter Verträglichkeit. Bei der Untersuchung des kombinierten Endpunktes zur Krankheitsaktivität haben wir uns dabei hohe Hürden gesetzt; denn das Ziel war, mindestens 40 Prozent Verbesserung der Krankheitsaktivität und Funktion zu erreichen. Für die Patienten bedeutet das spürbare Verbesserungen bei der Symptomatik, wenn ich diesen hohen Schwellenwert ansetze. Der Patient kann seine Alltagsaktivitäten wieder viel besser bewältigen, kann zum Beispiel Sport treiben, verreisen, Fahrrad fahren, also all das, was das Leben deutlich lebenswert macht. Wir beobachteten in einer unserer Studien unter anderem, dass Ixekizumab numerisch durchweg besser abgeschnitten hat als Adalimumab im Referenzarm. Ebenso zeigen wir, dass nach TNF-α-Versagen jeder vierte Patient mit Ixekizumab mindestens diese 40-prozentige Verbesserung der Krankheitssymptome zeigt. Sie haben es schon angedeutet, Herr Hecken, die Studien, die wir eingereicht haben, entsprechen leider nicht den formalen Kriterien, die an die frühe Nutzenbewertung angelegt werden. Wir haben Ihnen einen Wirksamkeitsnachweis über 52 Wochen beigegeben, wir haben einen Referenzarm mit Adalimumab, der nur von 16-wöchiger Dauer war. So haben wir es auch im Dossier beschrieben und an der Stelle aus formalen Gründen keinen Zusatznutzen gefordert. Allerdings – und das ist sehr wichtig – gibt es für die Behandlung der axSpA einen hohen medizinischen Bedarf, insbesondere wenn man weiß, dass diese 30 bis 40 Prozent der Patienten nicht auf eine TNF-α-Therapie ansprechen. Das sind in Deutschland circa 5.000 Patienten pro Jahr, die nur unzureichend behandelt werden können und bei denen der Symptomatik der Versteifung der Wirbelsäule, des Beckenbereiches, der Verknöcherung der Wirbelsäule nicht Einhalt geboten werden kann. Im Zusammenhang mit dem, was wir aus den Leitlinien wissen, sehen wir unsere Ergebnisse, die wir mit Ixekizumab vorgelegt haben, als ausreichend und überzeugend an. Wir sehen für die Patienten, die mit Ixekizumab behandelt werden, auf der Basis der überzeugenden Daten, die es gibt, die begrenzt sind – das ist so – und die den therapeutischen Bedarf in dieser Lücke schließen, die auf TNF-α-Inhibitoren nicht mehr ausreichend ansprechen, einen Zusatznutzen und würden uns logischerweise wünschen, dass der G-BA das genauso sieht. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Kretschmer, für diese Einführung. – Die erste Frage von mir geht an die beiden Kliniker, Herrn Professor Krüger und Frau Dr. Kiltz. Wir haben hier zwei Patientengruppen, deshalb die erste Frage: Gibt es aus Ihrer Sicht innerhalb der Indikation Patientengruppen – das können die beiden sein oder vielleicht Untergruppen in der jeweiligen Patientengruppe –, die aus Ihrer klinischen Erfahrung von einer Behandlung mit Ixekizumab in besonderer Art und Weise profitieren? Dann noch einmal – Frau Kretschmer hat es eben angesprochen, aber der guten Ordnung halber abgefragt: Wie sehen Sie das Sicherheitsprofil von Ixekizumab? Wir haben gehört, dass es in der Indikation Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis schon seit geraumer Zeit in der klinischen Anwendung ist. Sehen Sie hier irgendwelche anderen Signale, was Sicherheitsprofile in dem jetzigen Indikationsgebiet angeht, oder kann man sagen, das wird sich nicht anders darstellen als in den anderen Indikationen? Ich weiß nicht, wer beginnen möchte, Herr Krüger oder Frau Kiltz.

Es ist so, dass wir für die zwei Untergruppen – damit, denke ich, meinen Sie die nicht röntgenologische SpA und die röntgenologisch axiale SpA – die Indikation sehen, dass wir weitere Therapieoptionen haben. Generell kann man sagen, dass die Patienten umso besser ansprechen, je kürzer die Diagnosezeit her ist und je schneller sie eine suffiziente Therapie bekommen haben. Es wurde schon ausgeführt, dass auch die Biologika-erfahrenen Patienten, sprich: die TNF-α-Inhibitoren vorher bekommen haben, nach Umstellung noch einmal mit einer Besserung reagieren. Insofern erweitert das für uns die praktischen Möglichkeiten, die Patienten in Richtung Remission zu bekommen, auf jeden Fall sehr stark. Ich persönlich würde keine Differenzierung in den zwei Untergruppen machen, sofern die Symptomdauer vergleichbar ist. Wir sehen, dass die Entzündungslast bei den Patienten durchaus sehr variabel ist. Eine der Zulassungsmöglichkeiten für Biologika ist, dass die Patienten, die noch keine starken knöchernen Veränderungen aufweisen, einen objektiven Entzündungsnachweis aufweisen müssen. Sie fragten noch, welche Patientengruppe besonders gut davon profitieren würde. In meiner klinischen Erfahrung gehe ich immer so vor, dass ich neben der Achsenskelett-Entzündung auch die extraspinalen bzw. extraartikulären Manifestationen mit in Betracht ziehe. Bei den Patienten, die insbesondere eine Psoriasis vulgaris mit einem ausgedehnten Befall haben, würde ich einen starken Nutzen in der klinischen Versorgung sehen, weil wir da quasi zwei Probleme mit einem Medikament behandeln. Das Sicherheitsprofil würde ich zwischen der Psoriasis vulgaris und der Psoriasis-Arthritis nicht generell unterschiedlich ansehen, wenn wir eine vergleichbare Patientenpopulation haben. Das heißt, wir haben bei Patienten mit der axialen SpA eher tendenziell etwas jüngere Patienten. Der Vorteil zum Beispiel gegenüber der Psoriasis-Arthritis ist, dass wir keine Glukokortikoide einsetzen, sodass ich hier von einer vergleichbaren Sicherheitslage ausgehen würde.

Danke schön, Frau Dr. Kiltz. – Ergänzungen, Herr Professor Krüger?

Dem ist nicht mehr sehr viel hinzuzufügen. Was ich unbedingt unterstreichen will, ist, dass wir bisher relativ wenige Therapieoptionen bei der Gruppe der axialen Spondyloarthritis haben. Das ist immer noch viel zu wenig, wenn man bedenkt, dass ungefähr – das wissen wir aus den Registerdaten – 50 Prozent der Patienten im Prinzip nach zwei Jahren den TNF-Inhibitor absetzen, warum auch immer, Verträglichkeit oder vielleicht auch Wirkverlust. Daraus geht schon hervor, dass wir mehr Therapien brauchen. Ich glaube, der große Vorteil liegt darin, dass wir eine weitere Substanz zur Verfügung haben, die gerade in den Studien gezeigt hat, dass sie bei TNF – nicht Versagern – aber unzureichendem Ansprechen auf TNF-Blocker eine recht gute Wirksamkeit hat und damit faktisch, nicht in der Terminologie des IQWiG, aber faktisch in der Versorgungswirklichkeit auf dem Gebiet einen Zusatznutzen besitzt.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Krüger. – Jetzt habe ich eine Frage von Frau Bickel. Bitte.

Ich habe eine Frage an Herrn Professor Krüger. Sie sprachen gerade an, dass gewisse Patienten auf TNF-α-Inhibitoren unzureichend ansprechen. Wir haben in der Fragestellung A1 – das sind die Patienten, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben – den IL-17-Inhibitor Secukinumab als gleichwertig zu TNF-α-Blockern benannt. Es hörte sich bei Ihnen nach einen Stufenschema an, dass man erst TNF-α-Blocker nimmt und dann IL-17. Oder ist das als gleichrangig zu sehen? – Dann habe ich noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, aber erst einmal so weit.

Die Leitlinie sagt, dass beide Therapieprinzipien gleichwertig sind. Es gibt keinen direkten Head-to-Head-Vergleich, der rechtfertigen würde, dass man das eine oder das andere zuerst einsetzt. In der Realität – deshalb habe ich das auch so ausgedrückt, das wissen wir auch aus den Registerdaten – wird es vom Rheumatologen in Deutschland noch so gehandhabt, weil er das Prinzip der TNF-Blockade seit mittlerweile fast 20 Jahren kennt, dass er das in der Regel zuerst einsetzt. Das muss nicht notwendigerweise so sein, aber faktisch ist das sozusagen die gelebte Rheumatologie. Ansonsten würde ich aber rein aus inhaltlichen Gründen oder aus Sicherheitsgründen kein Stufenschema sehen.

Danke schön, Herr Professor Krüger. – Frau Bickel?

Vielen Dank. – Jetzt die Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Sie haben in der Fragestellung A1 eine direkt vergleichende Studie gegen Adalimumab gewählt, was gut ist, aber Sie haben nach 16 Wochen die Patienten im Adalimumab-Arm in den Verumarm wechseln lassen. Wieso haben Sie hier eine so kurze Studiendauer gewählt?

Wer macht das? Herr Görgen? – Herr Dr. Russ.

Die Frage nach der Studiendauer hat sich an den deutschen bzw. europäischen Leitlinien orientiert, die eine Therapieüberprüfung nach maximal zwölf Wochen vorsieht. Daher haben wir 16 Wochen gewählt, um gewissermaßen auf der sicheren Seite zu sein. Ich muss dazusagen, dass Adalimumab ein aktiver Referenzarm war, dass es sich also nicht um eine direkte Vergleichsstudie handelt, aber Adalimumab sozusagen als interner Standard für uns einen besseren Kontext in der Interpretation der Studienergebnisse von Ixekizumab lieferte. Das heißt, wir konnten anhand dieser aktiven Referenz die Ergebnisse besser einschätzen, zum Beispiel, ob es eine schlüssige Studie oder eine negative Studie ist. Aber wie wir schon ausgeführt haben, war Adalimumab in allen Endpunkten, die wir beobachtet haben, numerisch schlechter als Ixekizumab. Oder um es anders zu formulieren: Ixekizumab war tendenziell numerisch besser als Adalimumab.

Danke schön, Herr Russ. – Frau Bickel, zufrieden oder Nachfrage?

Ich meine, man wünscht sich immer – – Wir fordern mindestens 24-Wochen-Daten. Deshalb verwundert einen das schon. Dann die zweite Frage: In der Fragestellung A2 und B haben Sie gar keinen direkten Vergleich mehr, sondern das sind, wenn ich das richtig verstanden habe, verschiedene Dosierungen, die miteinander verglichen wurden. Wieso haben Sie das Studiendesign gewählt, wenn das eine so schwere Erkrankung ist, wie die Kliniker eben betont haben, warum keinen aktiven Komparator?