Oral hearing: Luspatercept (Myelodysplastische Syndrome (MDS))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Für diejenigen, die noch nicht da waren: Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel, Anhörungen nach § 35a, jetzt Luspatercept zweiter Teil, Orphan, jetzt zur Behandlung von transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von MDS. Wir haben Stellungnahmen von Celgene, von der DGHO, von D-MDS, Deutsche MDS-Studiengruppe, von Novartis Pharma und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss wieder die Anwesenheit feststellen. Das haben wir eben für weite Teile des jetzigen Publikums auch getan. Frau Dr. Kupas, Frau Dr. Garz, Frau Hofmann-Xu und Frau Feghelm für Celgene sind noch da, Herr Professor Wörmann und Herr Professor Hofmann für die DGHO, Herr Professor Platzbecker – –

Darf ich etwas zu Herrn Platzbecker sagen? Er war eben bei Thalassämie eingewählt. Meine Sorge ist, dass er einen falschen Zugang bekommen hat; denn er war eben bei der Thalassämie zu sehen, wo er nicht hineingehörte. Die Frage ist, ob er vielleicht den Thalassämie-Zugang und nicht den MDS-Zugang bekommen hat. Er hätte eigentlich eben nicht hineingedurft. (Zuruf: Ich schicke Herrn Platzbecker meinen Zugang.)

Jetzt sind wir völlig fassungslos verwirrt. Wir hatten eben einen Spy dabei, obwohl ich ausdrücklich gefragt habe, ob fremde Kinder mithören.

Er kam erst um kurz vor 12 Uhr dazu.

Wir suchen ihn. – Jetzt machen wir weiter. Von Novartis müssten Herr Dr. Ahlemann und Herr Dr. Ehneß da sein. – Herr Dr. Ehneß ist nicht da, aber Novartis ist vertreten. Herr Rasch, Sie sind noch da, Sie sind treu. – Wunderbar. Jetzt frage ich noch einmal: Ist Herr Platzbecker aufgefunden, oder irrt er noch im Internet umher? Also, es wird sich jetzt um Herrn Platzbecker gekümmert, damit er nicht hilflos ist. Wir haben nämlich eine Fürsorgepflicht für unsere Leute, gerade, wo er schon eine Stunde zugehört hat. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte einzugehen. Jetzt also, wie gesagt, zweiter Teil, MDS, bewusste Trennung, das haben Sie eben schon gesagt, Frau Kupas, da können Sie wortlos anknüpfen. – Bitte.

Das mache ich sehr gerne, zwar nicht ganz wortlos, aber nahtlos. Danke, Herr Professor Hecken. – Ich würde gerne noch mal kurz das Team vorstellen, da nicht alle jetzt in der Anhörung Anwesenden in der vorherigen Anhörung waren. Frau Liping Hofmann-Xu ist zuständig für die Biostatistik und beantwortet die methodischen Fragen, Frau Anne-Kathrin Garz wird die medizinischen Aspekte beantworten und Frau Lara Feghelm ist verantwortlich für alle weiteren Fragen zum Dossier. Ich bin Kathrin Kupas; ich leite den Bereich Biostatistik bei BMS. Auch noch mal kurz der Hinweis zur Firmenzusammenarbeit: Wir arbeiten als Gemeinschaftsbetrieb und sprechen heute alle für die Firma Celgene. Nun aber zur Niedrigrisiko-MDS mit niedrigen Ringsideroblasten, die zweite Indikation, über die wir heute sprechen möchten: MDS ist eine erworbene klonale Stammzellerkrankung der Älteren. Das Durchschnittsalter der Patienten liegt bei über 70 Jahre. Die hämatologische Kernsymptomatik der Patienten ist auch hier die Anämie. Auch in diesem Anwendungsgebiet kam bislang für die allermeisten Patienten nur die supportive Therapie mit regelmäßigen Erythrozytenkonzentrattransfusionen in Kombination mit einer Eisenchelattherapie infrage. Diese leistet jedoch keine anhaltende stabile Korrektur des Hb-Spiegels, und sie geht mit psychosozialen und zeitlichen Belastungen für die Patienten einher. In diesem Therapiegebiet, anders als eben bei der ß-Thalassämie, ist das Therapieziel die Transfusionsfreiheit. Luspatercept korrigiert aktiv den zugrunde liegenden Erythrozytenreifungsdefekt und kann damit den Gesundheitszustand des Patienten kausal verbessern. Man erreicht dadurch eine schnelle und anhaltende deutliche Reduktion der Transfusionslast bis hin zu einer andauernden Transfusionsfreiheit. Auch hier konnten wir wieder eine randomisierte Placebo-kontrollierte doppelblinde Phase-III-Studie vorlegen, die Studie MEDALIST. Alle Patienten erhielten auch hier nach Bedarf eine Transfusionstherapie in Kombination mit einer Eisenchelattherapie. Wir sehen in dieser Studie signifikante Vorteile bei der Transfusionsfreiheit über einen Zeitraum von 24 Wochen zugunsten von Luspatercept, den wir auch als üblicherweise vom G-BA als patientenrelevant akzeptierten Endpunkt wahrgenommen haben. Wir sehen hier ein relatives Risiko von fast 10 zugunsten von Luspatercept. Wenn wir einen historischen Vergleich hätten, würden wir hier sogar von einem dramatischen Effekt sprechen. Konkret bedeutet das, dass die Patienten über den gesamten Zeitraum der primären doppelblinden Phase keine einzige Transfusion gebraucht haben. Wir haben im Vergleichsarm nur einen Patienten, der eine Transfusionsfreiheit über diese 24 Wochen erreicht hat. Wir sehen außerdem in den Swimmer Plots, die wir im Dossier und auch mit der Stellungnahme noch mal nachgereicht haben, dass dieser Effekt andauernd ist. Wir sehen eine langfristige Transfusionsfreiheit unter Luspatercept. Es gibt Patienten, die sogar zwei Jahre transfusionsfrei sind und das bei bzw. durch die stabile Kontrolle der Anämie. Auch sehen wir hier, dass Patienten mehrfach ansprechen können. Es kommt häufig zu einzelnen Transfusionen, auf die wieder lange transfusionsfreie Zeiten folgen. Wir sehen auf der anderen Seite beim EORTC QLQ-C30 vereinzelte Signale zuungunsten von Luspatercept. Bei der Anzahl der Patienten mit Verschlechterung sind die Unterschiede bei den Domänen Fatigue und körperliche Funktion jedoch von geringem Ausmaß, und sie sind unserer Ansicht nach klinisch erklärbar und reversibel. Wir sehen in allen anderen Domänen keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung, und auch im QoL-E zeigen sich diese Effekte nicht als klinisch relevant. Wir von Celgene halten jede Reduktion der Transfusionslast für patientenrelevant und in diesem Anwendungsgebiet insbesondere die Transfusionsfreiheit über 24 Wochen, wo wir signifikante Vorteile sehen. Wir würden heute gerne mit Ihnen über die von anderen Verfahren abweichende Bewertung der Patientenrelevanz sprechen. Ich möchte zusammenfassen, woraus wir einen Zusatznutzen für Luspatercept in dieser Indikation ableiten. Wir sehen einen stabil erhöhten Hb-Wert und damit eine sehr effektive Kontrolle der Anämie. Dies führt zu einer schnellen und langfristigen Reduktion der Transfusionslast bis hin zur Transfusionsfreiheit bei einem Zeitraum von 24 Wochen mit einem relativen Risiko von fast 10. Wir sehen eine stabile Aufrechterhaltung der Lebensqualität – auf die einzelnen Signale bin ich gerade eingegangen –, und wir sehen trotz der aktiven Therapie keine Nachteile in allen vier Hauptkategorien der unerwünschten Ereignisse. Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. Wir freuen uns nun auf eine Diskussion mit Ihnen in dieser zweiten Anhörung und gehen gerne auf diese Fragen ein. – Danke.

Danke, Frau Kupas, für diese Einführung. – Wir begrüßen Herrn Professor Platzbecker, den wir in den Weiten des Internets gefunden haben und der jetzt zu uns gestoßen ist. – Ich habe eine erste Frage an die Kliniker: Der erste Teil ist relativ trivial: Wie schätzen Sie den Effekt auf die Transfusionshäufigkeit ein? Wie beurteilen Sie ihn, insbesondere im Hinblick auf die Transfusionsfreiheit von 24 Wochen? Wir haben eben in der Einführung gehört, dass man sagt, dass diese 24 Wochen bei chronischen Erkrankungen schon ein relevanter Parameter wären. Der zweite Punkt – das betrifft insbesondere Herrn Platzbecker – geht aber um etwas, das uns ein wenig irritiert hat. Als ich mir die Daten angeschaut habe, habe ich gesehen, dass aus den schriftlichen Stellungnahmen der Experten deutlich wird, dass die klinischen Erfahrungen, also die Real-World-Data, die Sie generieren, wenn Sie Patienten behandeln zum Einfluss von Luspatercept auf die Lebensqualität von Patienten, nicht mit den Ergebnissen der Studie MEDALIST deckungsgleich sind. Vor diesem Hintergrund: Wie wird die Lebensqualität bzw. Symptomatik der Patientinnen und Patienten von Ihnen eingeschätzt, und welche Ursachen könnten der Diskrepanz zwischen Ihrer Erfahrung und den Studienergebnissen zugrunde liegen? Herr Platzbecker, Sie hatten in Ihrer Stellungnahme davon gesprochen, dass die Lebensqualitätserhebung in der MEDALIST-Studie methodische Schwächen aufweise und dadurch diese unterschiedliche Wahrnehmung zustande käme. Das wären zwei Komplexe, die ich vor die Klammer ziehen würde. Dann habe ich schon eine ganze Reihe von Fragen. – Fangen wir mit Ihnen an, Herr Platzbecker; vielleicht mit dem letzten Teil. Bitte schön.

Vielen Dank für die Möglichkeit, hier sprechen zu dürfen. Wie gesagt, vorhin hatte ich einen falschen Link und war dann in der falschen Anhörung; aber jetzt bin ich richtig. – Wir haben hier in Deutschland mit die größte Erfahrung, ich würde sogar sagen: weltweit, mit dem Einsatz von Luspatercept. Das fing 2013/2014 hier in Deutschland an, da haben wir zusammen mit der Firma Celgene die Phase-II-Studie durchgeführt, die dann erst zu der MEDALIST geführt hat, also die Grundlagen gelegt. Auch ich selber habe mittlerweile über 50 Patienten seit 2014 behandelt und habe Langzeitverläufe, die ich ganz gut beurteilen kann. Erst einmal muss man sagen: Für die Patientengruppe, für die die Firma die Zulassung erhalten hat, mit Ringsideroblasten und EPO-Versagen oder mit hohem EPO-Spiegel gibt es keine therapeutischen Alternativen. Es gibt nichts, was wir diesen Patienten außer Transfusionen anbieten können. Transfusionen können die Lebensqualität – dazu gibt es multiple Publikationen – nur partiell und auch nur manchmal transient anheben. Das liegt in der Natur dieser supportiven Behandlung. Was erleben wir, wenn wir den Patienten Luspatercept im klinischen Alltag geben? Wir erleben, dass die Patienten dies als eine Befreiung empfinden, auch Befreiung dann, wenn die Patienten nicht gerade transfusionsunabhängig werden, sondern nur eine deutliche Reduktion der Transfusionslast erleben, also wenn die Intervalle der Transfusion verlängert werden. Diese Lebensqualitätsverbesserung ist etwas, das wir im individuellen Gespräch mit den Patienten erleben, häufig aber nicht objektivieren im Rahmen von klinischen Scores oder Fragebögen. Die Lebensqualität ist auch nicht statisch, sondern sie ist dynamisch zu betrachten; der eine Tag ist so, der andere Tag ist so. Im Schnitt erleben wir aber, dass die Patienten, gerade die, die längerfristig transfusionsunabhängig werden, eine deutliche Anhebung der Lebensqualität haben. Methodisch – das haben wir in unserem Statement der Deutschen MDS-Studiengruppe klar dargelegt – gab es hinsichtlich der Erfassung der Lebensqualität einige Herausforderungen. Wir hatten dargelegt, dass es relativ statisch zu definierten Zeitpunkten gemessen worden ist, die mit einem Arztbesuch usw. einhergingen und nicht selten auch noch Transfusionen mit dazu kamen. Das heißt, es ist schwierig, mit dieser Form der Erhebung den Unterschied zu zeigen. Die Studie hatte auch einen Hb-Gab nach oben. Das heißt, Patienten mit einem Hämoglobin > 11,5 g/dl mussten die Therapie pausieren, bis der Hb wieder abfiel, weil man auf der Basis von EPO und exzessiven Hb-Werten Angst oder Sorgen hatte, auch im Rahmen der renalen Insuffizienz bei Dialysepatienten, dass man den Hb so anhebt, dass es zu kardiovaskulären, auch thrombotischen Ereignissen kommt. Wir wissen aber im Umkehrschluss, dass gerade erst bei einem Hb-Anstieg über 11 g/dl die Lebensqualität wirklich messbar im Rahmen von dynamischen Erhebungen besser wird. – Das ist in drei Minuten kurz zusammengefasst das, was wir über die Lebensqualität denken.

Danke schön, Herr Professor Platzbecker. – Herr Wörmann vielleicht zu der Beurteilung: Was sind die Transfusionsfreiheitsphasen von mindestens 24 Wochen aus klinischer Sicht? Das war der erste Teil der Frage, vielleicht auch zur Lebensqualität, dann würde ich Herrn Kuhn und Frau Pitura mit der Fragerunde beginnen lassen. – Herr Wörmann.

Vielen Dank. – Ich hätte noch einen Punkt, den Herr Platzbecker eben schon sehr deutlich gemacht hat: Wir reden hier nicht über die Gesamtindikation aller Patienten mit myelodysplastischem Syndrom. Das ist ein großes heterogenes Kollektiv und inzwischen die fast häufigste hämatologische Erkrankung bei älteren Menschen. Wir reden über ein sehr selektioniertes Kollektiv von Patienten, das einmal mit den Ringsideroblasten morphologisch definiert ist und dann noch funktionell das Erythropoetin bei diesen Patienten nicht wirkt. Wenn es Ihnen recht ist: Der Erstautor der Leitlinie zum MDS ist Professor Hofmann. Dürfte ich die Frage über die Lebensqualität an ihn weitergeben? Das ist sein Lebenswerk.

Herr Professor Hofmann, Entschuldigung. – Bitte schön.

Vielen Dank. – Herr Wörmann hat die Hälfte schon vorweg beantwortet. Auch das will ich nur bekräftigen: Wir sprechen von novis-MDS-Patienten, und wir sprechen von der genannten Subgruppe. Ich möchte das noch mal prononciert mit wenigen Worten darstellen. Für diese Patienten ist und bleibt die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten zunächst subjektiv ihr allergrößtes Problem, weil man wissen muss – – Viele von Ihnen wissen das. Wenn die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten einmalig stattfindet, bedeutet das mindestens zwei, manchmal auch drei Kontakte, die man in die Ambulanz haben muss. Also, man geht dreimal dorthin, und wenn man das mit einer Frequenz von im Durchschnitt in diesem Patientengut alle zwei Wochen hat, dann brauche ich nicht weiter sagen, dass das einen erheblichen Einfluss hat. Deshalb ist die konkrete Antwort auf die Frage: Eine 24-Wochen-Freiheit – das ist praktisch ein halbes Jahr – ist schon im Median – wir sprechen im Median mit allen statistischen Zahlen – ein sehr großer Gewinn für die Lebensqualität, und zwar unabhängig davon, ob sich der Patient von Fatigue beeinträchtigen lässt oder ob er ab einem Hb von 10 oder 11 mehr Leistungsfähigkeit hat oder nicht, sondern einfach das Faktum der Transfusion ist für ihn ein Problem, von dem er dann befreit ist. Einen zweiten Punkt muss man erwähnen. Es ist nach wie vor in harter Diskussion, ob die Transfusionen, die manche Patienten über Jahre bekommen und bekommen haben, negativen Impact auf den Gesamtverlauf die Erkrankung bzw. auf die Hämatopoese haben. Der Streit reicht schon 30 Jahre zurück und wurde seinerzeit von Herrn Professor Heinke wissenschaftlich bearbeitet. Da muss man klar sagen, dass die zunehmende Überfrachtung mit Eisen und entsprechenden Redoxpotenzialen offensichtlich doch einen negativen Einfluss auf die Hämatopoese hat, sodass aus diesem objektivierbaren Grund ein Einsparen von Transfusionen sinnvoll scheint.

Danke schön, Herr Professor Hofmann. – Jetzt habe ich Herrn Kuhn und dann Frau Pitura. – Herr Kuhn, GKV-Spitzenverband, dann Frau Pitura, Kassenärztliche Bundesvereinigung. – Bitte schön, Herr Kuhn.

Guten Tag zusammen! – Ich hätte zu demselben Themenkomplex eine Rückfrage an den pharmazeutischen Unternehmer. Frau Kupas hat ausgeführt, man würde grundsätzlich davon ausgehen, dass sich – so hatte sie sich ausgedrückt – die psychosoziale Belastung der Patienten verringert, wenn die Transfusionsbedürftigkeit zurückgeht. Nun zeigt sich aber im QLQ-C30 insbesondere für die Skala soziale Funktion kein Unterschied, der statistisch signifikant gewesen wäre, weder für Verbesserungen noch für Verschlechterungen. Im Gegenteil zeigten sich – Frau Kupas hat das angedeutet – für zwei Skalen, nämlich für Fatigue, was ein wichtiges Anämiesymptom ist, und für die Skala körperliche Funktion jeweils in der Analyse zur Verschlechterung ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Luspatercept. Frau Kupas hat angedeutet, sie hielte das für erklärbar und plausibel. Das würde mich tatsächlich interessieren. Ich würde gerne die Nachfrage stellen, wie Sie sich diesen Nachteil von Luspatercept in Morbidität und Lebensqualität erklären.

Danke schön, Herr Kuhn. – Frau Kupas, bitte.

Ich würde gern nur ganz generell zur Lebensqualität sagen – das ist eben bestätigt worden –: Es ist unheimlich schwer, hier Verbesserungen zu messen, weil die Lebensqualität in der doppelblinden Phase zu festen Zeitpunkten gemessen wird und der Einfluss von Transfusionen dadurch nicht gut erhoben werden kann und wir das deshalb auch nicht messen können. Für die Erklärung, die Sie gerne hätten, würde ich an Frau Garz übergeben, die Ihnen dazu etwas mehr sagen kann. – Danke.

Danke. – Bitte schön, Frau Garz.

Sie erwähnten gerade das Fatiguesymptom. Wir können das klinisch einordnen. Patienten im Anwendungsgebiet sind jahrelang transfusionsabhängig. Die Transfusionstherapie – erlauben Sie mir, dass ich das jetzt so platt ausdrücke – ist für die Patienten wie auf Droge zu sein. Die Patienten haben zur Baseline einen Hb-Wert von 8 g/dl; die sind also stark anämisch. Die Transfusionstherapie kann den Hb-Wert sehr schnell sehr hoch anheben. Das erleben die Patienten als Hochgefühl; wir nennen das den Booster-Effekt. Diesen Booster-Effekt vermuten wir auch hinter diesem Fatiguesymptom. Das heißt, Patienten, die mit Luspatercept behandelt werden, bekommen nach und nach eine Reduktion der Transfusionslast. Es muss sich also die Menge von Luspatercept und die Transfusionstherapie erst einspielen. Die Patienten sind gewohnt, zu Anfang der Therapie mit Luspatercept diesen Booster-Effekt zu erleben. Was Luspatercept aber macht, ist nicht ein schneller und rapider Anstieg des Hb-Werts, sondern es sorgt für eine langfristige Stabilisierung des Hb-Werts. Das heißt, der Patient spürt diesen Booster-Effekt nicht mehr, sondern muss sich erst an diesen neuen stabilen Hb-Wert gewöhnen. Wir sehen das Fatiguesymptom zu Anfang der Therapie mit Luspatercept, es nimmt aber dann ab, sofern die Patienten von der Substanz profitieren. – Danke.

Danke schön. – Nachfrage dazu Herr Kuhn, dann Frau Pitura, dann Frau Sixtensson von der FB Med.

Frau Hofmann-Xu hat erwähnt, sie wollte gern ergänzen. Ich würde meine Frage gleich an sie richten, weil das eine methodische Frage ist. Als Nachfrage an Frau Garz: Zu welchem Zeitpunkt in der Studie wurde der QLQ-C30 zu erhoben? Wurde der nach der Transfusion oder vor der Transfusion erhoben? Das ist die eine Frage. Und: Welcher Zeitraum sollte von den Patienten rekurriert werden? Üblicherweise – ich glaube, das ist beim QLQ-C30 auch so – sollen die Patienten über ihre Lebensqualität in den letzten sieben Tagen berichten. Das kann möglicherweise Frau Hofmann-Xu aufklären. – Vielen Dank.