Oral hearing: Sofosbuvir (Neues Anwendungsgebiet: Chronische Hepatitis C, 3 bis <12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, § 35a, zwei Verfahren heute in einer Anhörung; zum einen Sofosbuvir als Monotherapie zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Kindern von drei bis zwölf Jahren – das ist das Verfahren 562 – und dann 563, Sofosbuvir in Kombination mit Ledipasvir, auch chronische Hepatitis C drei bis unter zwölf Jahre. Wir haben als Basis für beide Bewertungen die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Oktober dieses Jahres. In beiden Verfahren haben dazu Stellung genommen zum einen Gilead Sciences, der pharmazeutische Unternehmer, die Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter e.V. und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen; das geht relativ schnell, weil wir wenig Teilnehmer haben. Wir führen wieder ein Wortprotokoll. Für Gilead müsste Herr Kandlbinder da sein. Herr Kandlbinder, hören Sie mich? – Nein. – Dann frage ich mal weiter: Frau Dransfeld, Herr Dr. Christensen von der dagnä, Herr Dr. Rasch vom vfa. – Jetzt frage ich noch mal: Herr Kandlbinder?

Herr Professor Hecken, Herr Kandlbinder hat mich gerade parallel angeschrieben, er hat technische Probleme. Er wurde herausgeworfen und versucht, sich wieder einzuwählen. Inhaltlich kann ich den Teil übernehmen

Okay. Dann würde ich Ihnen das Wort geben, Frau Dransfeld, dass Sie schon mal einführen, und sobald Herr Kandlbinder da ist, nehmen wir ihn dazu. – Bitte schön, Frau Dransfeld, Sie haben das Wort.

Ganz herzlichen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst darf ich uns wie immer kurz vorstellen. Herr Kandlbinder, der hoffentlich gleich zu uns stößt, leitet die Abteilung Market Access bei Gilead; ich bin in der Abteilung Market Access verantwortlich für die Bereiche HIV, Lebererkrankung und für das Remdesivir. Heute sprechen wir über die pädiatrischen Zulassungserweiterungen von Sofosbuvir und Ledipasvir/Sofosbuvir auf Kinder zwischen drei und elf Jahren. Zum Glück ist das hier in Deutschland eine sehr kleine Population. Wir sprechen über ungefähr 100 bis 150 Patienten mit der entsprechenden Unsicherheit, weil die Epidemiologie in dieser Population schwierig zu bewerten ist. Wenn das für Sie in Ordnung ist – das ist eine Kombinationsanhörung – würde ich kurz mit Sofosbuvir beginnen und dann mit Ledipasvir/Sofosbuvir weitergehen. Ich hoffe, das passt für Sie.

Ja, das machen wir so.

Super. Vielen Dank. – Zu Sofosbuvir kann ich mich in der Tat ganz kurz fassen. Die pädiatrische Zulassungserweiterung für Sofosbuvir umfasst genau wie bei den Adoleszenten nicht alle Genotypen, sondern die Genotypen 2 und 3, jeweils in Kombination mit Ribavirin. Wie bei den Kindern und Adoleszenten üblich, wurde die Zulassungsstudie einarmig durchgeführt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie für diese Population ist beobachtendes Abwarten, also quasi keine oder zumindest keine antiviral wirksame Behandlung. In dieser ganz besonderen Datenkonstellation, also dem Vergleich einer ganz hochwirksamen, sehr gut verträglichen Therapie einerseits mit quasi keiner Behandlung haben wir auf Basis der vorgelegten einarmigen Studie einen Zusatznutzen abgeleitet. Das IQWiG bewertet den Sachverhalt ganz genauso und leitet in seiner Bewertung ebenfalls einen Zusatznutzen ab. – Das wären tatsächlich schon unsere Ausführungen zu Sofosbuvir. Auch zu Ledipasvir/Sofosbuvir sind unsere Anmerkungen recht überschaubar. Die Basis, die pädiatrische Zulassungserweiterung, umfasst genau wie bei den Adoleszenten und den Erwachsenen die HCV-Genotypen 1, 3, 4, 5 und 6. Auch hier liegt eine einarmige Zulassungsstudie von unserer Seite vor. Des Weiteren gab es eine einarmige Studie, die in Ägypten durchgeführt wurde. Zudem liegen Daten aus einer weiteren, ebenfalls einarmigen Beobachtungsstudie vor, die wir aufgrund der Tatsache, dass es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, nicht eingeschlossen haben. Schlussendlich hätte der Einschluss dieser Studie nichts am Ergebnis geändert, da die eingeschlossenen Daten komplett bestätigt wurden. Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist auch hier beobachtendes Abwarten, und somit haben wir die gleiche Datenkonstellation wie eben bei Sofosbuvir beschrieben: einarmige Studie, aber ein Vergleich einer sehr hochwirksamen, gut verträglichen Therapie mit quasi keiner Behandlung, womit sich unserer Auffassung nach und ebenso nach Auffassung des IQWiG ein Zusatznutzen ableiten lässt. Diskutieren würden wir gern kurz die Genotypen, die von diesem Zusatznutzen umfasst sind. In den Studien wurden im Grunde nur Patienten mit Genotyp 1 und 4 eingeschlossen. Das IQWiG hat den Zusatznutzen den Daten entsprechend auf genau diese Population beschränkt. Unserer Ansicht nach lässt sich der Zusatznutzen jedoch basierend auf den Erwachsenendaten auch auf die Genotypen 5 und 6 und die Patienten mit einer kombinierten Zirrhose extrapolieren. Das Vorgehen entspricht dem Vorgehen der EMA als Basis für die Zulassung, aber vor allen Dingen auch dem Vorgehen des G-BA in den bisherigen AMNOG-Verfahren. Als Beispiel sei hier die adoleszente Zulassungserweiterung von genau diesem Produkt genannt, nämlich Ledipasvir/Sofosbuvir. Für die adoleszente Population lagen ausschließlich Daten zum Genotyp 1 vor. Der G-BA hat diese Daten über einen Evidenztransfer auf die Genotypen 4 bis 6 extrapoliert und damit schlussendlich für die Genotypen 1, 4, 5 und 6 ohne und mit kompensierter Zirrhose einen Zusatznutzen ausgesprochen. Begründet wurde das vom G-BA mit der Vergleichbarkeit des Erkrankungsbildes und der laut EMA vergleichbaren Pharmakokinetik. Vor diesem Hintergrund würden wir den Zusatznutzen nicht nur bei den Genotypen 1 und 4 sehen, sondern auch bei Genotyp 5 und 6 und bei Patienten mit kompensierter Zirrhose. – Damit bin ich mit unseren Ausführungen bereits am Ende und bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit.

Danke schön, Frau Dransfeld, für diese Einleitung. – Meine erste Frage geht an die dagnä, Herrn Dr. Christensen. Sie haben sich sehr differenziert geäußert und sagen, die Einschätzung des IQWiG, nicht quantifizierbarer Zusatznutzen für die Genotypen 1 bis 4 auch unter Berücksichtigung der limitierten Evidenz sei gut nachvollziehbar. Sie halten auch in der Kombination bei den Genotypen 5 und 6 eine Übertragbarkeit auf die Kinder für möglich, und Sie äußern sich kritisch hinsichtlich der Genotyp-3-Infektionen und sagen, hier soll die Kombination nicht eingesetzt werden. Vielleicht können Sie das noch etwas ausführlicher ausführen, Herr Christensen, damit wir einen Einstieg in die Diskussion hätten.

In der Tat ist es so, dass die Kombination Sofosbuvir/Ledipasvir – wir haben das auch literarisch mit unserer Stellungnahme mitgegeben – tatsächlich beim Genotyp 3 keine ausreichende Wirksamkeit hat. Es ist tatsächlich so, dass die Leitlinien, die sich auf die Behandlung von erwachsenen Patienten beziehen, den Einsatz von Sofosbuvir/Ledipasvir beim Genotyp 3 nicht empfehlen, weil es dort zu einer erhöhten Rate an virologischem Versagen bei Erwachsenen in den klinischen Studien gekommen ist mit dem entsprechenden Risiko für die nicht Entwicklung, aber für die Selektion von resistenzassoziierten Varianten und damit unter Umständen auch eingeschränkte Therapiemöglichkeiten in einem zweiten Versuch.

Herzlichen Dank, Herr Christensen. – Dann schaue ich in die Runde. Fragen? – Im Chat melden. – Frau Wenzel-Seifert, bitte und dann Frau Hager.

Guten Tag! – Herr Professor Hecken hat auch nach dem Genotyp 5 und 6 gefragt. Vielleicht könnten Sie das noch ergänzen. Ich würde ergänzend gerne wissen: Es hat in dieser Studie 1116 zu HARVONI zwei Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose gegeben. Ob es mehr gibt, wissen wir nicht, weil der überwiegende Anteil der Patienten diesbezüglich nicht diagnostiziert worden ist. Was können Sie uns zur Verlaufsform der chronischen Hepatitis C im Kindesalter, also bis zwölf Jahre, sagen? Wie häufig treten da Leberzirrhosen tatsächlich auf?

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert. – Herr Dr. Christensen.

Genotyp 5 und 6 sind erst einmal seltene Genotypen, die wir bei Erwachsenen wirklich sehr selten sehen. Die Studien, die bei Erwachsenen gelaufen sind, sind alles Studien mit sehr kleinen Patientenzahlen. Das sind Studien mit 20, 25 Patienten gewesen, die mit der Kombination Sofosbuvir/Ledipasvir behandelt wurden, mit extrem hohen Heilungschancen. Das heißt für beide Genotypen in den Studien, die wir literarisch zu unserer Stellungnahme dazu gereicht haben, gab es jeweils einen einzigen Fall eines nicht virologischen Ansprechens. Tatsächlich ist die Kombination beim Genotyp 5 und 6 bei Erwachsenen extrem gut wirksam, und es gibt keinen Grund zu denken, dass es bei Kindern anders sein sollte. Generell spielt da eher der Sicherheitsaspekt eine größere Rolle als die Frage einer entsprechenden Wirksamkeit. Wenn man sich vor Augen führt, wie selten diese Genotypen sind, kann man nachvollziehen, warum bei Kindern und Jugendlichen diese Genotypen in klinischen Studien nicht auftauchen; die finden Sie einfach nicht bei diesen wenigen Patienten. Was die Leberzirrhose angeht, ist es bei der Hepatitis C eine Folge der chronischen Infektion, die eher nach Jahrzehnten auftritt, nach zehn bis 30 Jahren. Das kann man deutlich beschleunigen, wenn man viel Alkohol dazu trinkt, dann geht das sehr viel schneller. Aber man kann sich vorstellen, dass das bei Kindern keine Rolle spielt. Insofern sind so frühe Leberzirrhosen bei Kindern mit einer chronischen Hepatitis C selten, auch deshalb sehen Sie das praktisch in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen nicht oder extrem selten. – Vielleicht darf ich noch kurz ergänzen: Auch hier sehen wir keine besondere Fragestellung, was die Wirksamkeit angeht. Bei Erwachsenen mit einer kompensierten Zirrhose funktionieren die Therapien Sofosbuvir/Ledipasvir im Grunde genommen genauso gut wie bei Patientinnen ohne kompensiert, also mit einer – in Anführungsstrichen – „relativ gesunden Leber“, und es gibt keinen Grund, anzunehmen, warum das bei Kindern anders sein sollte.

Danke schön, Herr Christensen. – Frau Wenzel-Seifert, ist Ihre Frage damit beantwortet? Also Leberzirrhose bei Kindern?

Ja.

Frau Haager und dann Frau Bickel, Frau Hager von der GKV-SV.

Vielen Dank. – Unsere Frage zielt auch auf die Genotypen 5 und 6. Sie sprachen in dem Zusammenhang davon, dass sich das Krankheitsbild bei den Kindern von den Erwachsenen unterscheidet, zum Beispiel schwere Lebererkrankungen wie eine Zirrhose keine Rolle spielen. Könnten Sie vielleicht noch einmal genauer ausführen, wie sich das Erkrankungsbild zwischen Kindern und Erwachsenen möglicherweise noch in anderer Hinsicht bei der Hepatitis-C-Infektion unterscheidet?

Herr Christensen.

Tatsächlich ist es so – das gilt in ähnlicher Form auch für die Hepatitis-B-Infektion –, dass es zunächst mal relativ blande Verläufe gibt. Das Virus ist im Grunde genommen oft von Beginn an da. Es wird rund um die Geburt herum übertragen. Insofern kommt es meistens nicht zu sehr ausgeprägten entzündlichen Aktivitäten in den ersten Lebensjahren. Insofern sind die Verläufe bei Kindern und Jugendlichen zunächst relativ mild. Allerdings wissen wir auch, dass chronische Virusinfektionen systemische Infektionen sind, und viele Menschen berichten abseits des primären Zielorgans, der Leber, davon, dass sie sich nicht gut fühlen, dass sie müde und abgeschlagen, nicht so leistungsfähig sind. Auch wenn Kinder und Jugendliche das oft nicht so gut artikulieren, nicht so gut beschreiben können, sind das sicherlich Beschwerden, die auch in jüngeren Jahren bereits auftreten.

Danke schön, Herr Christensen. – Beantwortet das Ihre Frage, Frau Hager?

Ja, vielen Dank.