Oral hearing: Luspatercept (β-Thalassämie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Zunächst einmal Entschuldigung; die Woche beginnt gut: Wir versuchen heute Morgen wieder, wie zu Beginn der Pandemie kleinere technische Probleme zu bewältigen, die wir eigentlich längst beseitigt glaubten. Trotzdem begrüße ich Sie mittlerweile wieder besser gelaunt zur Anhörung Luspatercept, eine Orphan-Bewertung. Basis der heutigen Anhörung ist die G-BA-Nutzen- und Dossierbewertung vom 2. November 2020, zu der Stellung genommen haben der pharmazeutische Unternehmer, Celgene GmbH, die DGHO, bluebird bio Germany GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir heute wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für Celgene müssten da sein Frau Dr. Kupas, Frau Dr. Garz, Frau Hofmann-Xu und Frau Feghelm, für bluebird Frau Dr. Rancea und Herr Dr. Czerwensky, Herr Professor Wörmann und Herr Professor Cario für die DGHO und Herr Rasch vom vfa. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das sehe ich nicht. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des G-BA vom 2. November vorzutragen. Dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Kupas, bitte schön, Sie haben das Wort.

Danke schön. – Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Danke, dass wir die Möglichkeit bekommen, einige einleitende Worte zu sagen. Wir sind heute hier, um mit Ihnen über zwei Nutzenbewertungen von Luspatercept zu diskutieren. In dieser ersten Anhörung geht es um die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie. Später werden wir noch über die MDS sprechen, und wir trennen die beiden Anwendungsgebiete ganz bewusst, da es zwei unterschiedliche hämatologische Erkrankungen sind. Bevor ich aber auf die Nutzenbewertung und auf die aus unserer Sicht wichtigen Aspekte eingehe, möchte ich das Team vorstellen, das heute mit mir hier ist und Ihre Fragen beantworten wird. Wir sitzen zusammen in einem Raum. Zu meiner Linken sitzt Frau Liping Hofmann-Xu; sie ist die verantwortliche Biostatistikerin und wird alle methodischen Fragen beantworten. Zu meiner Rechten sitzt Frau Anne-Kathrin Garz; sie ist verantwortlich für die medizinischen Aspekte, und Frau Lara Feghelm sitzt mir schräg gegenüber; sie beantwortet alle weiteren Fragen zum Dossier. Ich bin den meisten hier bekannt: Mein Name ist Kathrin Kupas, und ich leite bei BMS den Bereich Biostatistik in Deutschland. Ein kurzer Hinweis zur Firmenzusammenarbeit und zu den Firmen BMS und Celgene: Anfang 2019 hat BMS Celgene übernommen, und wir arbeiten immer noch als sogenannter Gemeinschaftsbetrieb. Wir sprechen heute alle für die Firma Celgene. Nun aber zu Luspatercept und zu dem Anwendungsgebiet der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie: Es handelt sich hier um eine monogenetische Erbkrankheit. Im Zentrum aller Komplikationen steht die Anämie. Hier handelt es sich um eine tödliche Grunderkrankung. Für die meisten Patienten bedeutet die Erkrankung bisher eine lebenslange bedarfsgerechte Therapie mit Erythrozytenkonzentraten, der Transfusion von Blutkonserven – und das meist von früher Kindheit an. Das geht einher mit Transfusionskomplikationen, vor allem der sekundären Eisenüberladung, die Herzprobleme oder auch schwerwiegende endokrine Probleme zur Folge haben kann.

Herr Langheinrich, wir hören Sie dazwischen. Ich weiß nicht wieso, aber das stört ein wenig. – Frau Kupas, machen Sie weiter.

Sehr gerne. – Die Transfusionstherapie wird daher kombiniert mit einer Eisenchelattherapie, um die Folgen der Eisenüberladung abzumildern. Luspatercept ist eine aktive Therapie gegen die Anämie und kann die Bildung patienteneigener Erythrozyten fördern. Damit kann die Transfusionslast erheblich reduziert werden. Das ist auch in diesem Anwendungsgebiet das zentrale Therapieziel. Durch die reduzierte Transfusionslast können für die Patienten Folgekomplikationen und psychosoziale Einschränkungen sowie für die Gesellschaft Blutkonserven reduziert werden. Wir konnten trotz des Status des Orphan Drug für die Zulassung und für die Nutzenbewertung eine randomisierte doppelblinde Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie vorlegen, was bei einem Orphan Drug nicht selbstverständlich ist. In dieser Studie erhielten alle Patienten nach Bedarf eine Transfusionstherapie in Kombination mit einer Eisenchelattherapie, dem diskutierten bisherigen Standard. In dieser Studie zeigt Luspatercept eine erhebliche Reduktion der Transfusionslast. Dabei ist es egal, welche Operationalisierung ich mir anschaue sowie ob ich stratifiziert oder unstratifiziert auswerte – und das über den gesamten Zeitraum der doppelblinden Phase. Wir haben diese Analysen in der Stellungnahme nachgereicht. Aus Sicht von Celgene ist jede Reduktion der Transfusionslast bei einer stabilen Kontrolle der Anämie wie durch Luspatercept gegeben und mit der Senkung transfusionsassoziierter Risiken ein patientenrelevanter Endpunkt, insbesondere in dieser Indikation. Wir haben hierauf den Zusatznutzen begründet und würden gerne heute mit Ihnen darüber diskutieren. Wir sehen in der Studie BELIEVE auch signifikante Vorteile bei der Transfusionsfreiheit, wenn wir uns die Zeiträume von sechs und acht Wochen anschauen. Bei den Zeiträumen 12 und 24 Wochen sehen wir aufgrund kleiner Patientenzahlen nur noch numerische Vorteile. Aber ich möchte betonen, dass kein einziger Patient im Vergleichsarm eine Transfusionsfreiheit über 12 oder 24 Wochen erreicht hat. Ich möchte noch einmal kurz zusammenfassen, worauf unserer Ansicht nach der Zusatznutzen von Luspatercept beruht. Luspatercept sorgt für eine kontinuierliche und langfristige Reduktion des Bedarfs an Erythrozytenkonzentrattransfusionen; und das durch eine stabile Kontrolle der Anämie, durch aktive Verbesserung der patienteneigenen Erythropoese, dabei mit einem reduzierten Risiko von Folgekomplikationen durch die Transfusionen. Wir sehen eine stabile Aufrechterhaltung der Lebensqualität und insgesamt ein wirklich gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns darauf, mit Ihnen diese Aspekte zu diskutieren. – Herzlichen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Kupas. – Ich habe die erste Frage an die Kliniker, also an Herrn Wörmann und Herrn Cario. Ab welchem Zeitpunkt kann man im klinischen Alltag von einer Transfusionsunabhängigkeit ausgehen? Ab wann würden Sie sagen, dass man von patientenrelevanten Verbesserungen durch die Vermeidung von Transfusionen sprechen kann? Ab wann ist das zu erwarten? Und – ganz wichtige Frage –: Inwieweit unterscheiden sich Patienten mit einer gemischt heterozygoten Sichelzellkrankheit im Krankheitsverlauf und der Transfusionsabhängigkeit von den Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet? Damit wir das so ein wenig sortieren können. Wer könnte uns dazu etwas sagen? – Herr Cario oder Herr Wörmann? – Herr Wörmann, bitte schön.

Ich könnte vielleicht anfangen. – Es ist die zweite Anhörung, die wir zur Beta-Thalassämie haben. Die erste Anhörung war zur Gentherapie und da wird einiges in Zukunft noch dazukommen. Das ist jetzt eine Anhörung zur Behandlung der Patienten, die nicht gentherapeutisch behandelt werden können. Das ist für uns auch nur eine Untergruppe. Der Standard der Therapie bei Patienten mit einer Beta-Thalassämia major, also der schweren Form der Thalassämie, ist die allogene Stammzelltransplantation, und die findet im Kindesalter statt. Herr Cario war von Ihnen als DGHO-Vertreter aufgeführt worden; er ist noch mehr als das, er ist Pädiater. Das ist kein Zufall. Das ist die große Gruppe von Patienten, die zunächst in der Pädiatrie behandelt wird und bei der wir zunehmend in den letzten Jahren, fast schon Jahrzehnten, gelernt haben, dass wir die Patienten, die nicht allogen transplantierbar sind, durch regelmäßige Transfusionstherapie ins Erwachsenenalter hinüberbringen können. Sie haben gerade die Compound-Heterozytogen angesprochen. Wir sind immer noch sehr simpel in der Klinik. Es gibt eine Thalassämia minor. Das sind Patienten, die eine Anlage zur Thalassämie haben; die können wir nachweisen. Die sind aber nicht transfusionsbedürftig, auch nicht durch die Krankheit belastet. Dann gibt es die Gruppe der ganz schweren, das ist die Thalassämia major, die wir allogen transplantieren, und dann kommt die große Gruppe, die uns vor allem in der internistischen Hämatologie belastet. Das sind die Patienten, die nicht transplantiert wurden, aber eine schwere Form dahin gehend haben, dass sie regelmäßig Transfusionen brauchen. Herr Hecken, die Frage, die Sie jetzt stellen, ist: Was ist eine Reduktion der Transfusionsfrequenz? Das ist ein individueller Faktor. Jeder dieser Patienten hat – in der Pädiatrie schon und bei uns in der Erwachsenenmedizin – ein absolut fixes Schema, wann er regelmäßig seine Transfusionen bekommt, und das haben die in ihr Leben integriert. Es gibt Patienten, die alle zwei Wochen transfundiert werden müssen, es gibt welche, die alle drei oder alle sechs Wochen transfundiert werden müssen. Wir möchten den Hb-Wert auf einem stabilen Niveau halten, um zum einen sicher zu sein, dass die Lebensqualität so funktioniert, dass die Patienten genügend Sauerstoff haben, die Fatigue nicht so ausgeprägt ist, und wir zum anderen aber auch die Eisenbelastung kontrollieren. Wenn wir heute in der Medizin sagen, Thalassämie, ja, dann ist es die Anämiekontrolle. Das geht mit Erythrozytenkonzentraten und – das ist ganz kritisch – der Kontrolle der Eisenbelastung, weil die Präparate, die dafür zu nehmen sind, hoch nebenwirkungsbeladen sind und wir schauen müssen, wie wir immer einen feinen Weg zwischen der für die Patienten sehr belastenden Eisenbelastung und den Nebenwirkungen der Eisenchelatortherapie bekommen. Das heißt, die erste Frage ist: Wir können das prozentual quantifizieren, indem wir sagen zum Beispiel ein Drittel der Reduktion oder die Hälfte der Transfusion, und das heißt aber vor allem, dass wir die Intervalle damit verlängern können. Das ist eine individuelle und nicht ganz numerisch festzumachende Zahl, weil das an den Patienten festzumachen ist. Die weitere Frage, die Sie gerade hatten, was die Subgruppen angeht, das ist nicht die Sichelzellkrankheit, sondern es geht um Thalassämie. Dazu würde ich gerne zu Herrn Cario hinüberspielen, wenn Ihnen das recht wäre.

Danke schön. – Herr Cario, Sie haben das Wort.

Ich möchte auch gerne die letzte Frage von Ihnen als Erstes aufgreifen, weil Sie explizit nach der Frage Compound-Heterozygotie für Sichelzellkrankheit und Thalassämie fragen, inwiefern die sich abgrenzt. Das ist eine ganz separate Erkrankung, bei der nicht die Thalassämie im Vordergrund steht, sondern die Sichelzellkrankheit. Es gibt viele Patienten, die überhaupt nicht oder nur bei Komplikationen transfundiert werden, sehr wenige Patienten, die im Kontext der primären oder sekundären Schlaganfallprophylaxe transfundiert werden, also eine Behandlung der Sichelzellkrankheit. Das ist ein ganz anderes Krankheitsbild. Deshalb ist das auch keine Krankheit, für die es eine Indikation von Luspatercept gibt. – Das zu dieser Frage der Abgrenzung zur Sichelzellkrankheit. Zur Frage, wie relevant die Reduktion der Transfusionslast ist: Ich finde ein ganz gutes Beispiel: Als ich angefangen habe, mich mit Thalassämien zu beschäftigen – das ist etwa 25 Jahre her –, war es gang und gäbe, Patienten mit einem hohen Transfusionsbedarf, der bei 200 Gramm Erythrozyten pro Kilogramm und Jahr lag, zu splenektomieren. Die Splenektomie wurde bei diesen Patienten gemacht, um die Transfusionslast zu reduzieren, um weniger Eisen über die Transfusion zuzuführen und besser mit der Chelattherapie zurechtzukommen. Das war damals noch wichtiger als heute, weil man nur einen Chelator zur Verfügung hatte, den man zur Entfernung des Eisens einsetzen konnte, dieses subkutan zu verabreichende Deferoxamin. Das ist etwas besser geworden. Wir haben mehr Möglichkeiten in der Chelattherapie, aber immer noch sehr viele Patienten, die Komplikationen der Eisenüberladung erleiden. Mit dieser Splenektomie damals ist es gelungen, eine Reduktion der Transfusionsbelastung um 25, maximal 30 Prozent zu erreichen. Dafür hat man eine Splenektomie mit all ihren potenziellen Risiken und Komplikationen vorgenommen. Ich finde, das verdeutlicht recht gut, wie wichtig im Gesamtkontext die Reduktion der Transfusionslast für die Patienten ist. Also, das vor allen Dingen zur Vermeidung von Sekundärkomplikationen. Ein anderer Punkt, den Herr Wörmann erwähnte, ist die für die Patienten relevante Frage der Transfusionsintervalle. Wenn ich anstatt 26 Transfusionen im Jahr nur noch 17 habe, weil ich von zwei Wochen auf drei Wochen gehen kann, dann ist das für den Patienten ein Tag weniger, oder es sind entsprechend weniger Tage im Jahr, in denen der Patient das Krankenhaus aufsuchen muss, um seine Transfusion abzuholen. Das ist eine entscheidende Erleichterung für den Patienten. Selbst wenn man Intervalle nicht strecken kann oder will, ist eine Reduktion von drei Erythrozytenkonzentraten auf zwei pro Transfusion auch relevant, weil es von der Zeit her kürzer ist und alle anderen transfusionsassoziierten Risiken damit auch vermindert werden. Das zu dieser Einordnung. Wir reden hier von Patienten, die regelmäßig transfundiert werden müssen, keine Stammzelltransplantation vom Familienspender bekommen können und deshalb auf lebenslange Transfusionen angewiesen sind. Einige Ausnahmen gibt es inzwischen mit Gentherapiemöglichkeiten, aber das ist heute nicht das Thema. – So weit von meiner Seite.

Danke schön, Herr Professor Cario. – Jetzt schaue ich in die Runde. Fragen bitte. Wortmeldungen im Chat mit W oder X oder winken. – Herr Jantschak, KBV, bitte.

Ich habe zunächst eine Frage an den pU, aber möglicherweise können auch die Fachexperten bei der Interpretation helfen. Ich war etwas verwundert, dass die Patienten, die Luspatercept bekommen haben, häufiger hospitalisiert wurden als die Patienten unter BSC. Woran könnte das liegen?

Wer kann dazu etwas sagen? Wer möchte? – Frau Hofmann-Xu.

Vielen Dank für Ihre Frage, Herr Jantschak. Ich übernehme diese Frage zuerst. – Die Hospitalisierung wurde im Dossier als ein Morbiditätsendpunkt ausgewertet. Es gibt verschiedene Ursachen für eine Hospitalisierung. Wir haben die Verteilung für verschiedene Ursachen angeschaut, und die primäre Ursache für die Hospitalisierung waren in beiden Gruppen, also sowohl in der Luspatercept-Gruppe als auch in der Vergleichsgruppe, die unerwünschten Ereignisse. Deshalb haben wir die Daten genauer angeschaut und im Dossier ausführlich nach SOC/PT dargestellt. Wir haben keine unerwünschten Ereignisse bzw. keine Gruppe an unerwünschten Ereignissen identifizieren können, die das Ergebnis wesentlich beeinflussen. Die meisten sind Einzelfälle, traten nur ganz kurzfristig auf und klangen wieder vollständig ohne Folgeschäden ab. Deshalb können wir hier kein Muster erkennen. Worauf ich noch gerne hinweisen würde, sind die Daten für die Hospitalisierung bei den Cross-over-Patienten, weil in der BELIEVE-Studie die Patienten im Vergleichsarm in der Open-label-Phase zu der Luspatercept-Gruppe wechseln durften. Es gab insgesamt 92 Cross-over-Patienten, und eine Hospitalisierung trat lediglich nur bei drei Patienten auf, die zu Luspatercept gewechselt hatten. Deshalb gibt es aus unserer Sicht keinen erkennbaren kausalen Zusammenhang zwischen Hospitalisierung und der Therapie mit Luspatercept. Zusammenfassend ist Hospitalisierung aus unserer Sicht ein Ereignis ohne wesentliche Auswirkungen auf den Therapieeffekt von Luspatercept. – Danke sehr.

Danke schön, Frau Hofmann-Xu. – Herr Jantschak, beantwortet das Ihre Frage?

Ich nehme mit, dass es der pU nicht erklären kann, aber der Effekt ist doch zumindest numerisch gesehen relativ deutlich. Vor dem Hinweis vom pU, dass das Präparat so gut verträglich sei, ruft es gewisse Irritationen hervor. Aber wenn der pU keine Erklärung hat, muss man das akzeptieren.

Ich sehe eine Wortmeldung von Herrn Cario. Herr Cario dazu?

Ich habe mir diese Fälle der Hospitalisierung angeschaut, und es ist tatsächlich so, wie es Frau Hofmann-Xu sagt. Wenn man sich die einzeln betrachtet, findet man überhaupt keine Erklärung dafür, warum ausgerechnet die aus der Luspatercept-Gruppe hospitalisiert wurden. Das sind ganz überwiegend in der Regel völlig normale Infektionskrankheiten, aber auch Unfälle und Ähnliches. Es ist eine Zusammenstellung von Ursachen, die überhaupt keine gemeinsame Verbindung haben, wo man sagt: Okay, das kann irgendwie mit der Therapie zusammenhängen. Also, es gibt tatsächlich keine Erklärung für die Häufung dieser Einzelfälle in dieser Gruppe. So habe ich das für mich herausgelesen.

Danke schön. – Jetzt habe ich Frau Müller mit einer Nachfrage zur Hospitalisierung, dann Herr Jantschak, dann in der normalen Wortmeldeliste Frau Ludwig, Frau Meidtner und Frau Teupen. – Zunächst Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Herr Jantschak, Kassenärztliche Bundesvereinigung und dann machen wir in der normalen Reihenfolge weiter. – Bitte schön, Frau Müller.

Guten Morgen! Ich habe auch eine Nachfrage zur Hospitalisierung. Sie reden von Einzelfällen, aber es sind immerhin über 18 Prozent im Luspatercept-Arm und nur 3,6 Prozent im Placeboarm. Ich wollte vor dem Hintergrund noch mal nachfragen. Das hat auch die FB Med angemerkt. Einmal waren Unklarheiten wegen Operationalisierung, das geht noch mal an den pU, und das andere ist die Frage zum deutschen Versorgungskontext. Über die Hälfte der Patienten kamen aus dem Mittleren Osten, Nordafrika, Asien, Australien. Das sind bezüglich Versorgung mit Krankenhäusern ganz unterschiedliche Regionen. Könnte das einen Einfluss auf die Hospitalisierungsrate haben, oder wie sehen Sie überhaupt die Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext?

Danke schön, Frau Müller. – Frau Hofmann-Xu, bitte.

Ich möchte gerne kurz auf die regionalen Unterschiede eingehen, die Sie angesprochen haben, Frau Müller, und zwar haben wir im Dossier die regionalen Unterschiede im Rahmen der Subgruppenanalyse untersucht. Es gibt aber für keinen Endpunkt einen signifikanten Interaktionstest nach Region, weshalb wir davon ausgehen, dass Luspatercept über alle Regionen hinweg homogen wirkt.