Oral hearing: Ravulizumab (neues Anwendungsgebiet: Atypisches Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS))

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich hoffe, Sie verstehen mich alle. Kann mir jemand ein Signal geben? – Ja, okay. Wir haben leichte technische Probleme. – Herzlich willkommen mit leichter Verspätung im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir haben heute Anhörungen nach § 35 a, als erstes Ravulizumab, neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Oktober diesen Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen Alexion Pharma GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Professores Feldkamp und Heyne vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein bzw. von der Universitätsklinik Tübingen, die Privatdozentin Frau Dr. Gäckler und Herr Professor Brinkkötter von den Unikliniken Essen und Köln, Herr Professor Haller von der Medizinischen Hochschule Hannover, Herr Professor Menne vom KRH-Klinikum Siloah, Herr Professor Pape vom Universitätsklinikum Essen, die Professores Dr. Müller und Herr Privatdozent Dr. Oh von der Charité und vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Die Sitzung wird aufgezeichnet, dann im Stenogramm übersetzt und Gegenstand der zusammenfassenden Dokumentation. Es müssten da sein Herr Dr. Martinka, Frau Dr. Arnold, Frau Dr. Frick und Frau Emmermann von Alexion, Herr Professor Dr. Haller von der Medizinischen Hochschule Hannover, Herr Professor Müller von der Charité ist wahrscheinlich nicht dabei – das habe ich gerade als Vermerk gesehen; nein, Herr Müller ist nicht da –, Herr Dr. Oh von Hamburg-Eppendorf; ich höre nur jemanden klicken, da mache ich mal ein Fragezeichen dahinter, Herr Professor Mühlbauer und Herr Professor Rascher von der AkdÄ, Herr Professor Pape von der Uniklinik Essen, Herr Professor Feldkamp von der Uniklinik Schleswig-Holstein, Herr Professor Menne von KRH Klinikum Hannover und Herr Rasch vom vfa. Guten Morgen! – Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Gesichtspunkte der Dossierbewertung des IQWiG einzugehen. Danach steigen wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Frau Emmermann, dann haben Sie das Wort.

Vielen herzlichen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich darf uns einmal kurz vorstellen: Mein Name ist Antje Emmermann; ich leite den Bereich Market Access bei Alexion in Deutschland. Mit mir zusammen sind hier zum einen Herr Dr. Peter Martinka, der bei Alexion für den Bereich Nephrologie in der Medizin verantwortlich ist, dann Frau Dr. Jana Arnold, die den Bereich Hämatologie und Nephrologie ebenfalls in der Medizin leitet und schließlich Frau Dr. Lydia Frick von der SKC Beratungsgesellschaft, die uns bei der Erstellung des Dossiers unterstützt hat. Wir freuen uns, heute erneut über den Wirkstoff Ravulizumab zu sprechen, der nun zusätzlich zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie oder PNH auch – und darum wird es heute gehen – in der Behandlung des atypisch Hämolytisch-Urämischen Syndroms oder kurz aHUS eingesetzt werden kann. Zunächst werde ich kurz auf das Krankheitsbild eingehen, bevor ich einige Punkte herausgreife, die für die Bewertung des Zusatznutzens eine Rolle spielen. Das sehr seltene atypisch Hämolytisch-Urämische Syndrom ist eine komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie oder TMA, der eine chronisch unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems, ein Teil des unspezifischen Immunsystems, zugrunde liegt. aHUS ereignet sich unbehandelt in akuten potenziell lebensbedrohlichen Episoden und präsentiert sich klinisch mit der Trias aus mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und durch Mikrothromben hervorgerufene Schäden in lebenswichtigen Organen. aHUS manifestiert sich insbesondere in Form einer schweren Nierenschädigung bis hin zum terminalen Nierenversagen, das eine Dialyse oder Transplantation erfordert. Bis zu 70 Prozent der aHUS-Patienten entwickeln unbehandelt eine Nierenerkrankung im Endstadium oder sterben. Bedingt durch die Einschränkung der Nierenfunktion reichern sich schädliche Harnbestandteile im Blut an. Zusätzliche Anzeichen und Symptome, extrarenale Organbeteiligungen treten ungefähr bei 20 bis 48 Prozent der Patienten auf und umfassen erhöhte Leberenzymwerte, Pankreatitis, Kolitis, Herzerkrankungen, intraalveoläre Blutungen oder neurologische Auffälligkeiten. Ebenso kann es zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall kommen. aHUS tritt in allen Altersgruppen auf. Das mediane Erkrankungsalter bei Erstmanifestation liegt bei Kindern bei drei bis fünf Jahren und bei Erwachsenen bei 31 bis 49 Jahren. Kinder weisen mit 6,7 Prozent im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit 0,8 Prozent eine deutlich höhere Mortalitätsrate im ersten Jahr nach Diagnose auf, wobei Erwachsene jedoch ein deutlich höheres Risiko zeigen, eine terminale Nierenerkrankung zu entwickeln. Aufgrund der genetischen Veranlagung des aHUS stehen Patienten unter einem lebenslangen Risiko für erneute akute, unvorhersehbare und potenziell lebensbedrohliche Episoden. Die Lebensqualität von aHUS-Patienten wurde als deutlich beeinträchtigt eingestuft. Daher ist ohne dauerhafte Behandlung mit einem Komplementinhibitor ein rezidivierender, progressiver Verlauf für aHUS typisch. Ravulizumab wurde auf Basis des bereits im Anwendungsgebiet aHUS zugelassenen monoklonalen Antikörpers Eculizumab oder Soliris gezielt entwickelt. Eculizumab wurde im Jahr 2011 für die Behandlung des aHUS zugelassen und ermöglicht eine bedeutsame Reduktion der Mortalität und Morbidität. Es ist heute als Therapiestandard weithin anerkannt. Dennoch ergibt sich unter Soliris durch die kurze Halbwertszeit des Wirkstoffes von etwa 12,4 Tagen ein komplexes Schema von häufigen Infusionen, um die wirksame und anhaltende Inhibition des Komplementsystems zu gewährleisten. Ab einem Körpergewicht von 40 Kilo erfolgt die Dosierung von Soliris zudem unabhängig vom Körpergewicht des Patienten. In den klinischen Phase-III-Studien wurden in einigen Fällen suboptimale Wirkstoffkonzentrationen im Serum ermittelt. Hieraus resultiert für einige aHUS-Patienten ein erhöhtes Risiko für eine TMA trotz einer Behandlung mit Soliris. Zur Verlängerung der Halbwertszeit von Ravulizumab auf ungefähr 51 Tage wurde basierend auf zielgerichtetem Protein Engineering die Bindungseigenschaft von Ravulizumab an C5 so modifiziert, dass der lysosomale Abbau von Ravulizumab minimiert wird. Ravulizumab wird recycelt und gelangt zurück in den Blutkreislauf, wo es erneut freies C5 binden kann. Das Dosierungsintervall konnte dadurch für erwachsene Patienten und Kinder ab 20 Kilogramm Körpergewicht von zwei auf acht Wochen verlängert werden, bei kleineren Kindern von zwei bzw. drei auf vier Wochen. Durch die deutliche Verlängerung der Dosierungsintervalle wird die Belastung des Patienten durch regelmäßige Infusionsgaben reduziert. Patienten müssen weniger häufig ihr Behandlungszentrum aufsuchen, was insbesondere in Covid-19-Zeiten das Infektionsrisiko reduziert. Die Wahrscheinlichkeit von Infusionskomplikationen wird gesenkt, und Patienten müssen sich deutlich seltener von der Arbeit oder Ausbildung freistellen oder beurlauben lassen; zudem wird das Gesundheitssystem insgesamt entlastet. Ravulizumab wird bei Erwachsenen als individualisierte Therapie körpergewichtsabhängig angewendet, wodurch die vollständige Inhibierung des terminalen Komplements bei geringstmöglicher Wirkstoffexposition ermöglicht wird. Es handelt sich bei aHUS um eine sehr seltene Erkrankung, sodass zum Vergleich von Ravulizumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Soliris aufgrund der damit einhergehenden begrenzten Anzahl an Studienteilnehmern keine vergleichende Studie der höchsten Evidenzstufe zur Verfügung stand. Auf der Basis der uns zur Verfügung stehenden vollständigen individuellen Studiendaten auf Patientenebene haben wir deskriptive Vergleiche angestellt sowie mit Hilfe des Propensity Score Matchings, welches das Verzerrungspotenzial auf Studien- sowie auf Endpunktebene erheblich reduziert, indirekte Vergleiche zwischen Ravulizumab und Soliris durchgeführt. Alle vorliegenden Studien besitzen eine hohe Qualität, eine hohe Vergleichbarkeit des Studiendesigns sowie der in den Studien untersuchten Therapieregime und valide übereinstimmende Endpunkte. Alexion ist damit seiner Verpflichtung nachgekommen, die best verfügbare Evidenz zur Verfügung zu stellen. Aufgrund der Beobachtungen in den Phase-III-Studien ist das Sicherheits- bzw. Toleranzprofil von Ravulizumab mit dem von Soliris vergleichbar. In Bezug auf die Wirksamkeit konnte für das komplementinhibitorische Potenzial sowie alle patientenrelevanten Endpunkte eine hohe Wirksamkeit von Ravulizumab nachgewiesen werden. Bei Komplementinhibitor-naiven pädiatrischen Patienten erwiesen sich Ravulizumab und Soliris im Vergleich auf das vollständige TMA-Ansprechen und dessen Einzelkomponenten sowie hinsichtlich der Nierenfunktion und Fatigue als hochwirksam. Es zeigte sich unter der Behandlung mit Ravulizumab eine sehr gute Symptomkontrolle. Mit Soliris vorbehandelte pädiatrische Patienten zeigten eine sehr gute Kontrolle der Symptome sowie einen Erhalt der Nierenfunktion. Unter der Behandlung mit Ravulizumab erreichten die Patienten numerisch deutlich schneller ein vollständiges TMA-Ansprechen als unter der Therapie mit Soliris. Beide Wirkstoffe zeigten eine hohe Wirksamkeit im Hinblick auf das vollständige TMA-Ansprechen und dessen Einzelkomponenten, die Nierenfunktion, Fatigue und den Gesundheitszustand. Auch erwachsene Patienten erreichten unter der Therapie mit Ravulizumab deutlich schneller ein vollständiges TMA-Ansprechen als unter Soliris-Therapie. Unter der Behandlung mit Ravulizumab wurde bei einem numerisch deutlich höheren Anteil an Patienten mit einem schweren akuten Nierenversagen zu Baseline eine normale bzw. nur noch leicht einschränkte Nierenfunktion erzielt als bei einer Behandlung mit Soliris. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesundheitszustandes, gemessen am Tag 183 im Vergleich zur Baseline, zeigten Patienten unter beiden Therapien. Dabei zeigte sich im deskriptiven Vergleich eine numerische Überlegenheit von Ravulizumab gegenüber Eculizumab. Bei Sensitivitätsanalysen unter Ausschluss von Patienten aus ostasiatischen Zentren ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ravulizumab. Aus methodischen Gründen dürfen wir keinen Zusatznutzen für Ravulizumab im Vergleich zu Soliris in der Behandlung des aHUS beanspruchen. Deutlich ist jedoch, dass die konsequente Weiterentwicklung des Therapiestandards eine Innovation und eine deutliche Verbesserung für Patienten mit der sehr seltenen Erkrankung aHUS darstellt. Damit freuen wir uns jetzt auf den Austausch mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Emmermann, für diese Einführung. – Ich würde die erste Frage gern an die Kliniker und an die AkdÄ stellen, bevor wir das Wort und die Fragemöglichkeit an die Bänke und die PatV geben. Von der AkdÄ ist in der schriftlichen Stellungnahme die in der Studie 311 beobachtete Inzidenz von unerwünschten Ereignissen mit Todesfolge betont worden. Uns würde interessieren, wie die Praktiker diesbezüglich das Nebenwirkungsprofil von Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab einschätzen; denn hier sehen wir doch relativ deutliche Unterschiede. Wie kann man das erklären? Kann man das erklären? Gibt es irgendwelche Effekte, die besonders berücksichtigt werden müssen? Wer könnte uns dazu irgendetwas sagen? – Herr Professor Haller.

Ich denke, es ist wichtig, dass man gleich zu Anfang festhält, dass Eculizumab bei den Patienten eine hervorragende Verträglichkeit hat, also einer der Antikörper ist, die am besten vertragen werden, und dass Ravulizumab sich genauso verhält. Die Todesfälle, die beschrieben worden sind, sind sehr ernstzunehmen. Sie sind auch sehr kritisch aufgearbeitet worden. Das sind alles klinische Verläufe der Patienten, sodass diese Todesfälle alle wirklich nicht mit dem Medikament in Zusammenhang zu bringen sind, sondern mit der schweren Grunderkrankung. Man muss in diesem Zusammenhang daran denken, dass vor der Einführung dieses Antikörpers die Mortalität der Erkrankung sehr hoch lag und auch jetzt mit Komplikationen und der Schwere der Erkrankung so etwas passieren kann. – Aber meine Kollegen haben bestimmt auch sehr klare Vorstellungen dazu.

Darf ich etwas dazu sagen?

Ja. Ich habe Sie schon aufgerufen, ich hatte mich nur noch stumm geschaltet, weil unser Polycom nicht funktioniert. – Herr Menne, Sie haben das Wort, bitte schön.

Es ist so: Es gab in der Studie mit Ravulizumab drei bzw. vier Todesfälle versus keinen Todesfall in den ersten 26 Wochen in der Eculizumab-Studie. Als ich die Daten erstmals gesehen habe, hat mich das auch etwas sorgenvoll gestimmt, weil die Frage ist: Liegt das daran, dass Ravulizumab nicht effektiv genug ist und die deshalb sozusagen im Rahmen ihrer aHUS-Grunderkrankung dann an der aHUS-Erkrankung versterben? Das wäre ein Punkt, den man kritisch beäugen würde, wenn man sieht, dass in den anderen Null ist. Wenn man sich aber die Fälle angeschaut hat – ich hatte sozusagen das Editorial für das Paper geschrieben, das im „Kidney International“ erschienen ist –, sieht man, dass letztendlich diese Patienten wahrscheinlich eher eine Sepsis hatten. Das heißt, die Diagnose aHUS ist eigentlich schon mit einem septischen Geschehen gestellt worden, und sie sind dann in der Sepsis innerhalb weniger Tagen danach verstorben. Sie waren auch alle eigentlich schon intensivpflichtig, teilweise sogar beatmungspflichtig. Sie hatten wahrscheinlich noch eine andere zugrunde liegende Erkrankung, und die TMA oder das aHUS war ein Teil des ganzen Prozesses, was dort passiert ist und die sind eher an ihrer Sepsis, an ihren Infektionskomplikationen gestorben, sodass ich eher denken würde, wenn man sich die Fälle genau anschaut, dass das nichts mit der Grunderkrankung in dem Sinne zu tun hatte und damit ein Hinweis auf eine mangelnde Therapieeffektivität – – Andererseits glaube ich nicht, zumindest hat man keinen Hinweis aus diesen Fällen gehabt, dass es wirklich eine Komplikation der Therapie mit Ravulizumab war. Es ist schwierig, das in einzelnen Fällen an den vier Fällen auszumachen. Ein wenig auffällig war, dass viele dieser Patienten aus Asien stammen. In Asien gibt es ein Problem. Dort ist die Diagnose aHUS nicht so geläufig wie in Europa oder in den USA, wo sich viele Arbeitsgruppen länger mit diesem Thema beschäftigt haben. Wenn ich mit Kollegen aus Asien gesprochen habe – – Die haben nicht so viel Erfahrung mit dieser Erkrankung und relativ spät erst begonnen – aber das ist noch ein anderes Thema –, sodass ich eher denken würde, dass diese Mortalitätsdaten wahrscheinlich nichts mit der Therapie zu tun haben, sondern eher etwas mit den anderen zugrunde liegenden Erkrankungen zu tun hatten.

Danke schön, Herr Professor Menne. – Herr Professor Rascher, bitte.

Man hätte sich eigentlich gewünscht, dass diese Daten einmal von einem unabhängigen Komitee bewertet und gesichtet werden. Es sind infektiöse Komplikationen gewesen, aber zu sagen, dass das gar nichts mit dem Antikörper zu tun hat, ist auch nicht hundertprozentig bewiesen. Ich glaube, man hätte sich – um das noch einmal zu sagen – wirklich gewünscht, dass diese Daten unabhängig bewertet werden, ebenso dass man die Todesursachen bewertet hätte, ob das wirklich absolut nichts damit zu tun hat. Man hat einen Antikörper, der sehr lange wirkt, der sozusagen immer wieder wirkt. Das ist bei sehr lang wirksamen Medikamenten ein möglicher Nachteil – wenn die Wirkung einsetzt und es eine unerwünschte Wirkung gibt, setzt man den Antikörper ab –, dass dann die Wirkung noch sehr lange erhalten bleibt – verglichen mit dem hervorragenden Antikörper Eculizumab.

Danke schön, Herr Profess Rascher. – Jetzt habe ich Herrn Dr. Martinka von Alexion. Nur ein kleiner Hinweis: Wenn Sie sich zu Wort melden, können Sie winken, aber Sie können auch im Chat ein W oder ein X schicken; dann können wir das hier chronologisch aufarbeiten. – Bitte schön, Herr Martinka.

Vielen Dank. – Vielleicht ist es wichtig, zu erwähnen, dass zwei dieser vier Fälle Fehleinschlüsse in die Studie waren. Einmal war das ein Patient oder eine Patientin mit STEC-HUS – das ist ein Ausschlusskriterium gewesen –, und einmal war das eine Myelofibrose. Das war eine maligne Erkrankung, das war auch ein Fehleinschluss. Also, zwei dieser Patienten waren in diese Studie eindeutig fehl eingeschlossen.

Herzlichen Dank, Herr Martinka. – Jetzt hat sich Herr Professor Mühlbauer gemeldet; sogar mit X und W, also eine ganz dringende Wortmeldung. – Herr Mühlbauer, bitte.

Guten Morgen an alle. – Ich denke, wir brauchen diese Mortalitätsgeschichte nicht allzu sehr zu vertiefen, weil sie auch aus Sicht der AkdÄ nicht adäquat aufgearbeitet ist; aber das wird vielleicht noch passieren. Aber wir haben schon Signale für einen etwas schlechteren Verlauf unter Ravulizumab. Wir haben zum Beispiel bei den Erwachsenen 5,2 Prozent Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen, und bei Eculizumab ist es weniger als die Hälfte. Ich denke, das Ganze führt auf eine zentrale Frage hin: Warum ist hier keine direkt vergleichende Studie gemacht worden? Das wäre in diesem Fall tatsächlich möglich gewesen. Klar ist, dass es schwierig ist, vergleichende Studien bei insgesamt geringen Patientenkollektiven zu machen. Aber man hätte zum Beispiel mit einem Cross-over-Design so etwas erledigen können. Ich erinnere noch einmal daran: Wir haben über den zusätzlichen Nutzen zu entscheiden. Wir diskutieren nicht grundsätzlich, ob die Substanz für diese Indikation hätte zugelassen werden dürfen, oder ob sie grundsätzlich gut oder schlecht ist, sondern ob sie tatsächlich irgendetwas Besseres bringt. Da haben wir aufgrund der bisherigen Datenlage zu wenige Informationen. Wir haben nur indirekte Vergleiche, und da kann man sich noch streiten, ob Propensity Score bei kleinen Stichproben überhaupt geeignet ist. Ich bin kein Statistiker, aber ich habe mich bei Statistikern umgehört, die haben gesagt: Das ist eigentlich nur für größere Stichproben geeignet. Wir haben, wie gesagt, ohne jeden Zweifel Mortalitätssignale, auch wenn die zu diskutieren sind. Wir haben das Verträglichkeitsproblem. Herr Professor Rascher hat eben darauf hingewiesen, dass in der Pharmakologie eine lange Halbwertszeit oder eine lange Wirkdauer nicht automatisch ein Vorteil ist. Das heißt, wenn tatsächlich ungünstige Effekte bestehen, ist man auch als Pharmakologe froh, wenn das Xenobiotikum, also die Fremdsubstanz, wieder aus dem Körper herausgeht. Das heißt, wenn wir absolut sicher wären, dass das einen Vorteil gegenüber dem Eculizumab darstellt, würde ich sagen: Ja, wir können uns freuen, dass es eine lange Halbwertszeit gibt und die Patienten weniger häufig behandelt werden müssen. Aber das dürften wir erst dann machen, wenn wir mindestens von der Gleichwertigkeit oder sogar von der Überlegenheit, sprich: im Sinne eines Zusatznutzens ausgehen könnten. Das lässt – das muss man ganz klar konstatieren – die bisherige Datenlage nicht zu. – Danke schön.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. – Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Frau Emmermann vom pharmazeutischen Unternehmer. – Bitte schön, Frau Emmermann. – Frau Emmermann, Sie müssen sich entmuten.

Ich hoffe, man hört mich jetzt. – Das Studiendesign wurde mit den entsprechenden Zulassungsbehörden abgestimmt und als adäquat akzeptiert. Wir haben jetzt die best verfügbare Evidenz vorgelegt und mit dem indirekten Vergleich und über das Propensity Score Matching versucht, so gut wie möglich einen indirekten Vergleich vorzulegen. Wir haben auch sehr genau beschrieben, welche Ergebnisse wir gesehen haben und welche leichten numerischen Vorteile es für Ravulizumab in diesem indirekten Vergleich gab. Nichtsdestotrotz haben wir jetzt nicht einen Zusatznutzen geclaimt, auch aus formalen Gründen, weil wir genau diese direkt vergleichenden Daten nicht vorgelegt haben. Allerdings sind die Daten von insgesamt 89 Patienten in diese Auswertung eingeflossen und damit sogar mehr als damals bei Soliris oder Eculizumab. Dementsprechend, denke ich, haben wir eine solide Basis, zumindest zu beurteilen, dass es sich bei der Wirksamkeit und Verträglichkeit um ein Profil handelt, das sehr vergleichbar ist. Zum anderen möchte ich darauf hinweisen, dass wir im Bereich der PNH mit Ravulizumab schon sehr umfangreiche Erfahrungen gesammelt haben, auch in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit und auch dort keine Signale haben, dass es sich irgendwie um ein schlechteres Profil handelt; ganz im Gegenteil: Die Symptomkontrolle ist bei dieser längeren Halbwertszeit für die Patienten besser. Die Patienten selbst haben in Abstimmung mit ihren Ärzten aufgezeigt, dass es eine deutliche Präferenz für Ravulizumab, für das achtwöchige Therapieintervall gibt. In der PNH ist Ravulizumab schon der etablierte Therapiestandard und hat Soliris in dieser Hinsicht abgelöst. Auch im Bereich des aHUS sehen wir schon jetzt, dass sich über 30 Prozent der Ärzte und Patienten für die neue Therapieoption entschieden haben.

Danke schön, Frau Emmermann. – Wortmeldungen? Fragen? – Ich sehe keine. Okay. – Dann gibt es keine weiteren Fragen, keine weiteren Ergänzungen. Dann würde ich Ihnen sofort – – Frau Arnold, bitte.

Vielen Dank. – Ich hatte nur virtuell die Hand gehoben. – Ich wollte noch kurz zu den Abbrüchen Stellung nehmen. Wir haben in den Ravulizumab-Studien die Abbrüche dokumentiert und sehen hier unterschiedliche Gründe. Es sind nicht nur die unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch geführt haben; und davon sind es sehr wenige – es waren vier, die in den Studien aufgetreten sind –, sondern wir sehen auch Fehldiagnosen und andere Entscheidungen, die unabhängig von dem Sicherheitsaspekt waren.

Danke schön, Frau Arnold, für diese Ergänzung. – Ich schaue noch einmal auf den Bildschirm. – Frau Paulsen, bitte.

Ich habe eine Frage an Herrn Professor Rascher. Sie haben von Nebenwirkungen gesprochen. Ist damit auch die Gefahr der Meningitis gemeint, ob die Halbwertszeit auch einen Einfluss auf den Verlauf von Meningitis hätte?

Danke schön, Frau Paulsen. – Herr Rascher, die Frage ging an Sie.