Oral hearing: Trifaroten (Acne vulgaris, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA in dieser Weihnachtswoche; aber wir haben ja wegen des Lockdowns ohnehin nichts Besseres zu tun. Deshalb können wir uns heute im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens mit verschiedenen Anhörungen beschäftigen. Als Erstes haben wir auf der Tagesordnung eine Anhörung zu Trifaroten zur Behandlung der Acne vulgaris bei Patienten älter oder gleich zwölf Jahre. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. November dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen Galderma GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, Herr Dr. Wildfeuer als Einzelsachverständiger, Ärztehaus Rudolf Virchow, Frau Professorin Dr. Ulrike Blume-Peytavi als stellvertretende Klinikdirektorin der Klinik für Dermatologie hier an der Charité sowie weitere Stellungnehmer Novartis Pharma, Almirall Hermal und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Die Anhörung wird aufgezeichnet, und ich bitte Sie, wenn Sie nachher das Wort ergreifen, jeweils Ihren Namen zu nennen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Galderma müssten da sein Herr Dr. Brückner, Herr Dr. Jäckel, Frau Löllgen-Waldheim und Frau Dr. Tartz, dann müsste zugeschaltet sein Herr Dr. Wildfeuer, Frau Prof. Dr. Blume-Peytavi, für den vfa Herr Dr. Rasch, für Almirall Herr Sandner und Frau Dr. Sickold, für Novartis Herr Dr. Melzer und Frau Dr. Lefévre. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG und zum Wirkstoff zu adressieren, und dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Galderma?

Das würde ich machen.

Ja, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für das Wort. – Zunächst stelle ich Ihnen noch schnell die Kollegen vor, die heute mit mir zu Trifaroten Stellung nehmen. Das ist, wie Sie schon festgestellt haben, Herr Dr. Jäckel, selbst Dermatologe und Leiter der Medizin bei Galderma. Herr Dr. Brückner ist ebenfalls aus der Medizin hier in Düsseldorf anwesend, Frau Dr. Tartz ist aus Hamburg zu uns geschaltet; sie ist insbesondere zuständig für die methodischen Fragen. Mein Name ist Noemi Löllgen-Waldheim; ich verantworte den Bereich Market Access. Mit Trifaroten findet erstmalig eine Nutzenbewertung in der Acne vulgaris statt. Die Akne ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Talgdrüsen in der Haut und tritt insbesondere hormonell bedingt bei den Jugendlichen auf und zeigt sich insbesondere durch ihre Läsionen, das heißt, Pickel, vor allem im Gesicht, aber auch am Rücken und auf der Brust. Das Erscheinungsbild der Akne selbst beeinträchtigt die Patienten wesentlich. Das heißt, die Läsionen im Gesicht sieht man natürlich sofort und auch die bekannten Aknenarben. An Brust und Rücken kann man die Akne im Winter oder durch Kleidung sehr gut verstecken, aber im Sommer bei leichter Bekleidung oder auch im privaten Lebensbereich tritt sie dann doch zutage. Laienhaft wird die Akne schnell als unreine Haut angesehen, das heißt aufgrund von schlechter Ernährung oder mangelnder Hygiene. Mit dieser Stigmatisierung leben die Patienten immer mit einer bestimmten Scham und Unwohlsein. Das wirkt sich auf sozialer und emotionaler Ebene stark aus. Viele Patienten selber haben nicht das Bewusstsein, dass ihr Hautbild eine Erkrankung ist und akzeptieren das einfach so, weil sie nicht wissen, dass es eine medizinische Ursache hat und es dafür wirksame Therapien gibt. Mit Trifaroten kann also die Akne, die mittelschwere Akne, an Gesicht und Rumpf bei Patienten schon ab zwölf Jahren behandelt werden. Die Zulassungsstudien zu Trifaroten zeigen eine deutliche Verbesserung des Hautbildes. Nach zwölf Wochen schon sind die Läsionenanzahl und die Schwere der Erkrankung um die Hälfte reduziert. Gleichzeitig ist es gut verträglich, wie die Einjahres-Langzeitbeobachtungsstudie zeigt. Wir sind uns bewusst, dass die zulassungsbegründenden Studien für Trifaroten nicht den formalen Anforderungen der Nutzenbewertung entsprechen und ein Zusatznutzen dementsprechend gegenüber der von Ihnen festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht quantifizierbar ist. Dennoch bietet Trifaroten einen klaren medizinischen Zusatznutzen für die Akne-Patienten; denn bei der Vielzahl der bereits verfügbaren Therapieoptionen gibt es keine klinischen Daten, die sich speziell mit der Rumpfakne beschäftigen. Die bisherigen Zulassungen der Akne-Therapeutika beruhen allein auf Studien der Akne im Gesicht. Selbst klinische Leitlinien auf nationaler oder europäischer Ebene beschäftigen sich gar nicht mit der Rumpfakne. Dabei – das muss man dazu wissen – ist die Rumpfakne bei jedem zweiten Patienten vorhanden. Mit Trifaroten wurden erstmals randomisierte klinische Studien speziell bei der Rumpfakne durchgeführt, und die Ergebnisse bieten eine überzeugende Evidenz sowohl für die Wirksamkeit als auch für die Verträglichkeit im Gesicht und am Rumpf. Der sehr viel spezifischere Wirkmechanismus und die insgesamt sehr geringe systemische Aufnahme des Wirkstoffs ermöglicht auch die großflächige und langfristige Anwendung, immer noch bei der gleichen Verträglichkeit, wie sich aus der Langzeitstudie ergibt. Wenn die Rumpfakne aber behandelt wird, wenn sie Beachtung findet, dann greifen die Behandler häufig auf orale Therapien zurück, das heißt systemische Retinoide und Antibiotika. Die sollte man aber eher für die schweren Formen der Akne vorbehalten; denn sie gehen meistens mit schweren Nebenwirkungen einher, die nicht im Verhältnis zu der medizinischen Notwendigkeit der Behandlung einer mittelschweren Akne zu vereinbaren sind. Insbesondere widerspricht die Anwendung von systemischen antibiotischen Therapien dem nationalen, europäischen und globalen Ziel, Antibiotikaresistenzen möglichst zu vermeiden. Eingesetzte topische Therapieoptionen, die Benzoylperoxid enthalten, haben eine bleichende Wirkung auf Textilien. Das ist gerade bei der Behandlung an Brust und Rücken für Kleidung oder auch Bettwäsche ziemlich ärgerlich, und das erschwert insbesondere die Patientenadhärenz. Mit Trifaroten steht jetzt die Therapieoption für die mittelschwere Akne simultan für Gesicht und Rumpf zur Verfügung – mit einer effektiven und schnellen Verbesserung der Haut, mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil bei großflächiger und langfristiger Anwendung ohne bleichende Wirkung und bei Vermeidung der Antibiotikaresistenzen und ohne schwere Nebenwirkungen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Löllgen-Waldheim für diese Einführung. Meine erste Frage, bevor ich die Frage-und-Antwort-Runde an die Bänke weitergebe, geht an die beiden Kliniker, also an Frau Prof. Blume-Peytavi und Herrn Wildfeuer. Frau Löllgen-Waldheim hat gerade den heutigen Behandlungsstandard bei der Rumpfakne, jedenfalls in leichten und mittelschweren Ausprägungen, beschrieben. Sie hat gesagt, systemische Therapien und Antibiotika-topische Therapien mit – ich sage mal mit Fragezeichen – Nebenwirkungen. Was ist aus Ihrer Sicht der heutige Therapiestandard für Patienten ab zwölf Jahren mit Rumpfakne? Ist das zutreffend, was eben geschildert wurde, gerade mit Blick auf die nicht optimalen Nebenwirkungen, die mit der Anwendung verbunden sind, oder mit Blick auf die Problematik der Antibiotikaresistenzen? – Vielleicht beginnen wir mit Frau Blume-Peytavi und dann Herr Wildfeuer. – Frau Blume-Peytavi, bitte.

Vielen Dank. – Ich darf kurz Stellung beziehen: Frau Löllgen hat es schon zusammengefasst. Das A & O ist, dass man bei einem Kind ab zwölf Jahren bei einer milden bis moderaten Akne mit einer topischen Therapie beginnt. Häufig ist mehr der Drang der Eltern für die Lokalbehandlung. Die Kinder muss man also sehr gut gewinnen, damit sie die Therapie durchhalten. Der Stand der Therapie ist: Man fängt immer mit einer lokalen Therapie an, das ist komplett richtig. Man wird aber vor allem auch kombiniert behandeln oder isoliert mit einem Retinoid auf die Haut am Rücken, wobei es in den Leitlinien keine eindeutigen Empfehlungen für die Rückenakne gibt. Alle Empfehlungen basieren auf Studien für die Gesichtsakne, und da ist eben die Kombination zwischen Benzoylperoxid mit Adapalen zum Beispiel oder einem anderen oder die Kombination mit einem topischen Antibiotikum und Benzoylperoxid bisher das Mittel der Wahl gewesen. Das ist auch so in den Leitlinien. Mit einem topischen Retinoid großflächig gab es bisher keine Untersuchungen und daher auch noch keine Empfehlungen. Das ist sicherlich eine Evidenz, die neu ist. Gerade in der Sorge vor der Penetration und Resorption – Sie erinnern sich, gerade eben für das Adapalen –, da kam dann die Fachinfo dazu, dass es großflächig oder überhaupt bei der Adsorption zu Penetrationen kommen könnte. Daher denke ich, ist es wichtig, zu sehen, dass wir bisher keine Empfehlungen für die Rückenakne hatten, sondern einfach nur von betroffenen Arealen gesprochen haben.

Ganz herzlichen Dank, Frau Professor Blume-Peytavi. – Dann vielleicht Herr Wildfeuer noch ergänzend und dann die Fragerunde.

Schönen guten Morgen! Ganz herzlichen Dank, dass ich hieran teilnehmen darf. – Ich bin niedergelassener Hautarzt in Berlin. Ich glaube, es ist schon viel gesagt worden. Ich muss mich nicht unbedingt wiederholen. Ich will nur ein wenig aus der Praxis berichten. Wir reden hier über die lokale Behandlung in allererster Linie ab dem Alter von zwölf Jahren, wo es in der Praxis schon Schwierigkeiten macht, mit dem Gedanken, ich trage dort ein Antibiotikum lokal auf, bin damit in der Zulassung allein schon zeitlich begrenzt. Wir reden bei der Zulassung von zwölf Wochen, dann muss erneut geprüft werden. Ich habe schon Bauchschmerzen damit, ein Antibiotikum lokal für zwölf Wochen aufzutragen, muss ich sagen. Kommen wir zu Benzoylperoxid als Standard, den wir zur Verfügung haben: Wir haben immer wieder die Diskussion, dass die Leute über Allergien, über kontaktallergische Reaktionen auf Benzoylperoxid berichten oder es nicht vertragen. Es ist in der Praxis immer schwierig, auseinander zu klabüstern, ist das wirklich eine Kontaktallergie oder ist das eine Unverträglichkeit, was es im Alltag enorm schwer macht, dieses Mittel an den Mann oder an die Frau zu bringen und es sehr langer Diskussionen bedarf, sage ich jetzt mal. Je jünger die Kinder sind, umso besser geht das natürlich, weil das die Eltern entscheiden. Wenn die Patienten in die Pubertät kommen, ist mit diesem bleichenden Verhalten von Benzoylperoxid kaum noch irgendwie Staat zu machen oder es ist sehr schwer, die Adhärenz …(akustisch unverständlich). Wenn ich mir die Leitlinien anschaue, nach denen wir versuchen, zu arbeiten, gibt es leider keine richtigen aktuellen Leitlinien. Es gibt eine abgelaufene Leitlinie, die uns eigentlich sagt, wir sollen diese großflächigen Stammakne-Patienten, …(akustisch unverständlich) auch systemisch behandelt sind. Dann muss man sagen: Im Praxisalltag werden uns diese Dinge zunehmend aus der Hand genommen. Wenn ich an die Retinoide denke, den Aufklärungsbedarf, der mittlerweile besteht, um Retinoid an eine gebärfähige junge Frau zu verordnen, der ist im Alltag de facto gar nicht mehr da und nicht darstellbar. Das wird also nur … (akustisch unverständlich) vorbehalten sein. Dann sind wir im Bereich Systemtherapien mit Antibiotika – und die Bauchschmerzen hatte ich am Anfang schon ausgeführt. Das war es, was ich, glaube ich, dazu sagen wollte. – Schönen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Wildfeuer. – Dann schaue ich in die Runde. Wortmeldungen, bitte. – Herr Marx vom GKV-SV, bitte.

Guten Morgen! – Ich habe eine Frage an den pU. Sie haben zur Nutzenbewertung drei Studien eingereicht, insbesondere die zwei Parallelstudien. Meine Frage wäre gewesen, warum keine dieser Studien einen aktiven Komparator eingeschlossen hat. Was war die Rationale bei der Studienplanung, weshalb Sie darauf verzichtet haben?

Herr Dr. Jäckel, bitte.

Ich kann darauf antworten. – Zunächst ist es so, dass die vorgelegten klinischen Studien zur Erreichung der Zulassung nach FDA- und EMA-Standards Placebo-kontrolliert durchgeführt worden sind. Der Grund dafür, dass keine direkten Vergleichsstudien gegen die vom GBA empfohlene zVT gemacht worden sind, liegt insbesondere daran, dass es für die vorgeschlagene zVT Epiduo und Duac in beiden Varianten keine Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für eine großflächige Anwendung am Rumpf bzw. auch die simultane Anwendung im Gesicht und am Rumpf gibt. Zum Zweiten ist es so, dass die Verblindung für die Durchführung einer solchen klinischen Studie sehr aufwendig bis unmöglich gewesen wäre, da es sich um unterschiedliche galenische Formulierungen handelt. Die Formulierung von Epiduo und Duac sind jeweils eine Gel-Formulierung, und die Trifaroten-Formulierung ist eine Creme-Formulierung. Der dritte Grund ist, dass in den fixen Kombinationen, also in Duac und Epiduo, jeweils auch das bleichende Benzoylperoxid als Komponente enthalten ist und hier alleine in der Anwendung entsprechende klinisch evidente Unterschiede bestehen würden.

Danke schön, Herr Dr. Jäckel. – Herr Marx, ist die Frage damit beantwortet? – Okay, alles klar, Herr Marx nickt. Weitere Fragen, bitte. – Frau Afraz und Frau Biester. – Frau Afraz, GKV, und Frau Biester, IQWiG.

Wenn Frau Biester noch Fragen dazu hat oder zu dem anderen Punkt ausführen will, dann kann sie gern vor. Ich habe noch einen anderen Punkt, später dann. – Sie hat schon genickt. Dann würde ich abgeben.

Frau Biester, haben Sie Fragen zu dem Punkt?

Vielen Dank, Frau Afraz. – Ich finde, dass Ihre Antwort, Herr Jäckel, die Frage von Herrn Marx noch nicht so ganz beantwortet hat. Deshalb würde ich gerne noch mal nachfragen. Das Argument über die Verblindung ist erst einmal nachvollziehbar, dass das schwierig ist, spricht aber nicht gegen eine randomisiert vergleichende Studie, weil das davon total unabhängig ist. Ich hatte es so verstanden, dass es in der Behandlungspraxis wenige Daten gibt, dass man keine Empfehlung aussprechen kann, wie man die Betroffenen am besten behandelt. Dafür würden diese Studiendaten fehlen. Sie haben jetzt sehr aus der Zulassungsbrille argumentiert, glaube ich, aber hier in der Nutzenbewertung geht es um eine andere Fragestellung. Vielleicht kann ich da die Frage anschließen: Planen Sie Studien, die diese Frage gegenüber der aktuellen Standardtherapie beantworten, was man derzeit machen würde und auch längere Studien als zwölf Wochen? Hier möchte ich kurz anfügen – nicht, dass das Missverständnis entsteht, dass ich erwarten würde, dass man 24 Wochen mit Antibiotika behandelt; das ist nicht der Punkt –: Es geht darum, dass die Patienten und Patientinnen beobachtet werden und man das macht, was man in der Zeit machen würde. Vielleicht ist das einfach nur beobachten. Planen Sie da was? Oder läuft vielleicht schon was?

Danke schön, Frau Biester? – Wer macht das? Wieder Herr Jäckel?

Ja, ich kann gerne darauf eingehen. – Wir haben es im Endeffekt auch noch mal angesprochen. Es ist nicht nur unbedingt aus der Zulassungssicht argumentiert, sondern zuallererst – und das ist der Punkt, den Sie aufgegriffen haben – aus der Sicherheitssicht, dass es schlichtweg für die großflächige Anwendung am Rumpf oder auch die simultane Anwendung im Gesicht und am Rumpf weder für die topischen Retinoide, also insbesondere für Adapalen, Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten gibt und erst recht nicht für die Anwendung eines antibiotikahaltigen Topikums. Solche Studien laufen im Moment noch nicht. Ob wir die planen, ist im Moment noch nicht entschieden, es ist aber nicht ausgeschlossen, dass wir so etwas noch machen werden. Das ist allerdings eine hohe Hürde, da letztlich insbesondere für die antibiotikahaltige zVT bisher schlichtweg keine Zulassung und keine Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten vorliegen. Insofern ist die Empfehlung, die Idee sicherlich überlegenswert, die Patienten einfach zu beobachten und den Therapiealltag so gut wie möglich abzubilden. So hatte ich Ihren Hinweis verstanden.

Danke schön, Herr Jäckel. – Beantwortet, Frau Biester?

Ja.