Oral hearing: Indacaterolacetat/Glycopyrroniumbromid/Mometasonfuroat (Asthma bronchiale)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute Anhörungen, aktuell das Dossier 571, zu dem Stellung genommen haben zum einen Novartis als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, klinische Sachverständige, Herr Privatdozent Dr. Geßner vom POIS Leipzig, Herr Professor Lommatzsch von der Unimedizin Rostock, Chiesi GmbH, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG und der vfa. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. November dieses Jahres. Ich muss zunächst, da wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für Novartis Pharma GmbH müssten Frau Dr. Eichinger, Herr Dr. Diwischek, Herr Dr. Wasmuth und Herr Dr. Berschneider da sein, dann müsste Herr Professor Taube von der DGP zugeschaltet sein, Herr Dr. Geßner vom POIS Leipzig. Herr Professor Lommatzsch fehlt wahrscheinlich, ich frage aber noch mal: Herr Lommatzsch? Nein, er ist nicht da, er hatte auch keine Rückmeldung gegeben. Dann müssten da sein Frau Dr. Reimann und Herr Dr. Rellin von Chiesi, Frau Wolf und Frau Hermsen von GlaxoSmithKline und Herr Dr. Rasch vom vfa. – Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Ich sehe keinen. Dann begrüße ich Sie nochmals alle ganz herzlich. – Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zum Wirkstoff oder zur Kombination und insbesondere zur Dossierbewertung des IQWiG vom 12. November dieses Jahres darzustellen. Danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich, Herr Hecken.

Bitte, Herr Wasmuth, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung zur Dreifachkombination aus Indacaterol, Glycopyrronium und Mometason. Zu Beginn möchte ich zunächst die heutigen Teilnehmer für Novartis vorstellen. Für die Statistik ist heute Birte Eichinger dabei, Herr Korbinian Berschneider vertritt die Medizin, Florian Diwischek die Fragen rund um die Epidemiologie und Gesundheitsökonomie, und mein Name ist Timo Wasmuth; ich bin mit meinem Team verantwortlich für die Dossiers bei Novartis. Der G-BA bewertet heute das Arzneimittel Enerzair, eine inhalative Dreifachkombination aus Indacaterol, Glycopyrronium und Mometason für Patienten mit schwerem Asthma. Wir alle sind sicher mit der Indikation Asthma vertraut. Ich möchte nur zwei Dinge zu Beginn hervorheben, auf der einen Seite die Patienten im Anwendungsgebiet. Das sind Patienten, die hochdosierte Standardmedikation nehmen. Sie haben deutliche Einschränkungen in ihrer Lebensqualität, und sie haben alle eine Vorgeschichte mit Exazerbationen. Auf der anderen Seite die Studie, über die wir heute reden müssen: die ARGON-Studie. Die ARGON-Studie hatte die Lebensqualität als primären Endpunkt, und sie wurde in kontinuierlicher Beratung mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss als AMNOG-Studie aufgesetzt, also zusätzlich zu den Zulassungsstudien. Lassen Sie mich Bezug auf den Bericht des IQWiG nehmen. Ich möchte hier auf drei Punkte eingehen; zunächst als ersten Punkt die klinischen Relevanzschwellen und damit die Berücksichtigung der Verbesserung der Lebensqualität der Patienten; als zweiten Punkt den Evidenztransfer, den wir angewandt haben, und als dritten Punkt die Verbesserung der Symptomatik der Patienten. Lassen Sie mich zum ersten Punkt kommen, den Ergebnissen zur Verbesserung der Lebensqualität und den damit verbundenen klinischen Relevanzschwellen: Wir haben hier sicher einen besonderen Fall. Die Lebensqualität wurde nämlich sogar als primärer Endpunkt über zwei Fragebögen erhoben, über den AQLQ und den SGRQ. Die Lebensqualitätsendpunkte waren auch Gegenstand der Beratung mit dem G-BA. Die Frage, die jetzt aufgeworfen ist: Ab welchem Schwellenwert zeigt sich nun die Relevanz für die Patienten? Uns sind hier drei Aspekte wichtig. Zum einen sind die im Dossier verwendeten Schwellenwerte in der Literatur beschrieben und auch validiert. In anderen Verfahren zur frühen Nutzenbewertung hat der G-BA diese Endpunkte und die damit verbundenen Schwellen bereits akzeptiert. Und: Für die Auswertung in diesem Dossier waren die entsprechenden Schwellenwerte präspezifiziert. Im Ergebnis zeigt sich, dass beim AQLQ signifikant mehr Patienten unter der Gabe von Enerzair eine Verbesserung in ihrer Lebensqualität erfuhren; beim SGRQ ist der Effekt sogar noch deutlicher. Ich komme zum zweiten Punkt, dem Evidenztransfer. Blickt man auf die gesamte Studie, sieht man zunächst einen signifikanten Vorteil für Patienten mit Enerzair. Die Zulassung erfolgte jedoch fokussierter. Deshalb haben wir auch die relevante Teilpopulation im Dossier dargestellt. Im Kern stellt sich nun die Frage, ob die Ergebnisse der Gesamtpopulation auch auf die Teilpopulation übertragen werden können. … (akustisch unverständlich) hat gezeigt, dass dies möglich ist. Zunächst die Grundvoraussetzungen: Wir brauchen signifikante und relevante Vorteile in der Gesamtpopulation; diese liegen vor. Zudem: Die Teilpopulation und die Gesamtpopulation sind hinsichtlich der Patientenmerkmale vergleichbar. Hier gab es noch offene Fragen; die wir mit der Stellungnahme nachgereicht haben. Besonders wichtig: die Effektrichtung. Die Effektrichtung ist jeweils gleich, teils sind die Effekte sogar numerisch identisch. Zusammengefasst: Die Kriterien für einen Evidenztransfer sind in diesem Fall voll erfüllt. Ein dritter Punkt ist uns noch wichtig. Wir haben von Klinikern gelernt, dass für Patienten mit schwerem Asthma jeder Tag ohne Beschwerden ein gewonnener Tag ist. In der ARGON-Studie führten die Patienten systematisch Tagebücher zur Dokumentation ihrer Symptome, zum Beispiel zu Hustenanfällen oder zur beschwerlichen Kurzatmigkeit. Im Ergebnis zeigt sich: Die Anzahl der symptomfreien Tage, also der gewonnenen Tage, war bei Patienten mit Enerzair signifikant höher als bei Patienten mit der Standardtherapie. Wir haben weitere Informationen zu den Auswertungen nachgereicht. Lassen Sie mich zusammenfassen: Drei Endpunkte zeigen den Zusatznutzen von Enerzair: der AQLQ, der SGRQ – beides für Vorteile in der Lebensqualität – und die gewonnenen Tage ohne Beschwerden. Die Voraussetzungen für einen Evidenztransfer sind bei Enerzair erfüllt. Die Relevanzschwellen bei der Lebensqualität sind adäquat, damit also auch der Zusatznutzen für die Patienten mit stark symptomatischem unkontrolliertem Asthma. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Wasmuth, für diese Einführung. – Meine erste Frage, bevor ich das Fragerecht an die Bänken und die PatV gebe, geht an die beiden Kliniker. Herr Wasmuth hat gerade über die Relevanz der Schwellenwerte zur Lebensqualität ausgeführt und gesagt, aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers seien die hier gezeigten Veränderungen für den Patienten relevant. Ich habe eine ganz banale Frage an Sie beide: Könnten Sie uns aus klinischer Sicht einmal verdeutlichen, was eine Verbesserung um 0,5 Punkte beim AQLQ – der einen Wertebereich von 1 bis 7 hat – und um 4 Punkte beim SGRQ – der einen Wertebereich von 0 bis 100 hat –, ganz konkret für den Patienten bedeutet? Herr Wasmuth hat noch auf die Patiententagebücher rekurriert, wo es um die Anzahl beschwerdefreier Tage geht. Aber mir fehlt jetzt ein wenig aus der Praxis das Vorstellungsvermögen, was 0,5 beim AQLQ und 4 Punkte beim SGRQ bedeuten. Vielleicht fangen wir mit Herrn Taube an und danach Herrn Geßner. – Herr Professor Taube, könnten Sie dazu etwas sagen?

Ja, dazu kann ich etwas sagen. – Das Problem dabei ist, dass das vom Ausgangswert abhängt. Das sind Fragebögen, die bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen, also Verengung der Atemwege, eingesetzt werden. Es ist so, dass dort Veränderungen bei Patienten mit sehr schwerer Erkrankung, aber auch bei Patienten mit leichterer Erkrankung nachweisbar sind. Dann können 4 Punkte etwas ganz anderes bedeuten. Ich glaube, der wichtige Punkt dabei ist, dass das wirklich Instrumente sind, die lange schon in der Pneumologie etabliert und auch sehr gut validiert sind. Die Validierungsstudien haben 2000 stattgefunden. Ganz besonders für den SGRQ ist das ein Instrument, das sehr häufig in pharmakologischen Studien, aber auch in nicht pharmakologischen Studien eingesetzt wird und wo es wirklich eine gute Menge an Literatur gibt, die ganz klar sagt: Die minimal clinically important difference, also der Unterschied, den der Patient noch merkt, liegt bei 4 Punkten. Das ist etwas, was international in den Fachgesellschaften und auch von anderen Behörden, wie zum Beispiel der FDA, ganz klar als Endpunkt anerkannt ist. Deshalb war ein Kritikpunkt, den wir als Fachgesellschaft gemacht haben, dass sozusagen jetzt auf eigenen Untersuchungen des IQWiG, die sich aber nicht spezifisch mit diesen Fragebögen beschäftigen, prinzipiell gesagt wird: Okay, der Unterschied muss bei 15 Prozent von der Spannbreite liegen. Wie gesagt, insbesondere für den SGRQ gibt es sehr viel Literatur, die ganz klar belegt: 4 Punkte sind ein Unterschied, den der Patient merkt. Das ist die minimal clinically important difference. Das ist nicht der maximale Unterschied, sondern das, was der Patient sozusagen gerade noch merkt. Aber es ist – jetzt in die Klinik übertragen – ein Unterschied, ob Sie jemanden haben, der sauerstoffpflichtig ist und dann mit einem Rollator herumläuft, oder jemanden, der noch einigermaßen gut körperlich aktiv ist und im Leben steht.

Danke schön, Herr Professor Taube. – Vielleicht ergänzend Herr Dr. Geßner. Dann habe ich Herrn Berschneider vom pU dazu und Frau Wieseler. – Herr Geßner.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich kann das, was Herr Professor Taube gesagt hat, eigentlich nur unterstreichen. Es ist wirklich sehr patientenindividuell und es ist sicher – das müssen wir einmal kritisch in dem Raum sagen –, dass wir als Pneumologen oder als Ärzte sagen: Wenn diese 4 nicht erreicht wird, sondern wir nur einen Unterschied von 2 oder 3 sehen, dass wir dann selbstkritisch sagen: Okay, das ist ein Signal, aber nicht das Signal, das wir uns vorstellen. Was heißt das für den Patienten im Einzelnen? Das heißt im Endeffekt, dass er bei einer täglichen Belastung, wo er eine Limitation hat, wo er sein Notfallspray braucht, es plötzlich nicht mehr braucht oder den Alltag besser meistern kann. Vor allem ist wichtig, dass man nachts nicht mehr aufwacht und irgendwelche Probleme und Schwierigkeiten hat, was für den Gesamtverlauf sicher auch wichtig ist. Das sind sehr patientenindividuelle Unterschiede, und die kann man nicht auf eine allgemeine Formel bringen. Es ist aber, denke ich, ganz wichtig, dass wir es geschafft haben, vor allem mit diesen Fragebögen – ich finde die Validierungen, das ist das, was Herr Professor Taube auch sagte, ganz wichtig – , dass wir in der Lage waren, das für unser Fachgebiet auf eine wissenschaftliche Basis zu stellen und dass wir dort wirklich einen Unterschied sehen. Das sind also bessere Alltagsbewältigung, weniger Krankheitstage, besser Zurechtkommen, bessere Leistungsfähigkeit, mehr ein normales Leben. Wenn dort diese minimale important difference von 4 erreicht ist, war das für uns eigentlich schon ein deutliches Signal an der Stelle.

Ganz herzlichen Dank, Herr Geßner. – Jetzt habe ich noch Herrn Berschneider für den pU, dann Frau Wieseler vom IQWiG und Frau Wenzel-Seifert für die Kassenärztliche Bundesvereinigung. – Herr Berschneider, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich möchte kurz ergänzen: Auch für uns ist die patientenrelevante Responderschwelle besonders wichtig, natürlich muss der Unterschied spürbar sein. Wie Herr Taube und Herr Geßner schon gesagt haben, ist das in der Literatur aus der evidenzbasierten Validierung für diese Fragebögen gegeben. Die Schwellen sind hier aus Patientensicht, aus Klinikersicht und auch … (akustisch unverständlich) spürbar validiert. Ich möchte noch einen Punkt hervorheben: Dieser spürbare Unterschied wird auch dann besonders deutlich, wenn wir uns Szenarien für Patienten mit entsprechenden Unterschieden anschauen. Das geht besonders gut beim St. George’s Respiratory Questionnaire, der aus vielen dichotomen Fragen besteht, die man ganz präzise mit Ja oder Nein beantworten und Szenarien bilden kann: Was ist ein Unterschied, wenn man hier Ja oder Nein angibt? Auch der Entwickler des St. George’s Fragebogens, Paul Jones, hat für die repräsentative Verbesserung von 4 Punkten Szenarien aufgezeigt. Es kann zum Beispiel für einen Patienten bedeuten, dass in einem Szenario der Schlaf nicht mehr gestört ist, der Patient Tennis spielen kann und sich nicht mehr so viel in der Öffentlichkeit für Husten- und Atemgeräusche schämen muss. Auch diese Szenarien zeigen, dass es spürbare Effekte sind. Deshalb haben wir hier durchaus eine angemessene und auch anerkannte Responderschwelle.

Ganz herzlichen Dank für diese ergänzende Erläuterung, Herr Berschneider. – Jetzt Frau Wieseler vom IQWiG, dann Frau Wenzel-Seifert von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. – Frau Dr. Wieseler, bitte.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich glaube, was wir hier diskutieren, ist, wie wir mit einer Änderung im Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse umgehen, was die Datenerhebung von patientenberichteten Endpunkten angeht und insbesondere, wie wir damit umgehen, dass wir diese sogenannten minimal important differences in MIDs bestimmen wollen, um die Daten so auswerten zu können, dass wir sie auch interpretieren können. Ihre Frage an die Kliniker hat sehr schön gezeigt, dass es in der Tat schwierig ist, sich vorzustellen, was es für einen Patienten bedeutet, wenn er auf einer solchen Skala eine Änderung von 0,5 Punkten erfährt. In den letzten fünf bis zehn Jahren haben diese patientenberichteten Endpunkte an Bedeutung gewonnen, sicherlich auch, weil sie in Verfahren wie diesem verstärkt eingesetzt werden und weil sie uns helfen, besser zu verstehen, was diese Behandlungen tatsächlich für die Patienten bringen. Ich sage mal: Seit etwa 2015 diskutiert die wissenschaftliche Community diese Frage der MIDs zunehmend kritisch. Wir haben das auch in diesem Gremium schon wiederholt adressiert. Das Problem, das wir mit diesem Verfahren sehen, ist, dass diese MIDs – auch das haben die Kliniker bestätigt – von vielen Faktoren abhängen. Sie können davon abhängen, wie schwer die Erkrankung ist, sie können von Ausgangswerten abhängen, sie können davon abhängen, ob ich eine Verbesserung oder eine Verschlechterung erfahre. Das heißt, so ganz trivial ist das nicht. Es gibt schon seit einer ganzen Weile eine Reihe von Gruppen, die sich intensiv mit diesem Thema auseinandersetzen. In der letzten Woche gab es eine Publikation im Journal of Clinical Epidemiology dazu, in der diese Gruppen ihre Arbeit zusammengefasst haben. Die haben über die letzten Jahre systematisch Studien identifiziert, mit denen MIDs erhoben werden und haben sich die MIDs, die dabei herausgekommen sind, angeschaut. Diese Arbeit sagt uns, dass die Wissenschaftler 526 verschiedene Instrumente identifiziert haben, und für diese etwa 500 Instrumente haben sie 5 324 MIDs identifiziert. Also: Es gibt hier im Mittel etwa zehn verschiedene MIDs pro Instrument. Das spiegelt die methodische Schwierigkeit wider, die wir hier haben. Wenn wir in so einer Situation sind, dass wir für ein einzelnes Instrument verschiedene MIDs haben, stellt sich die Frage: Welche davon ist die richtige? Da gehen wir in der evidenzbasierten Medizin so vor, dass wir Kriterien beschreiben, mit denen wir die Studien bewerten, die diese MIDs erhoben haben, und dann die Studien heraussuchen, die uns die aussagekräftigsten MIDs liefern, weil wir dann mit denen arbeiten können. Jetzt sind hier vom Hersteller und auch von den Klinikern diese Arbeiten zum Beispiel für den SGRQ benannt worden, die der pU in seiner Stellungnahme zitiert. Da sind wir genau in so einer Situation, dass das nur ein Ausschnitt der Arbeiten ist, die es zu dem SGRQ gibt. Es gibt verschiedene weitere Arbeiten zum SGRQ, die mit anderen MIDs als mit diesen vier Punkten herauskommen. Es gibt auch systematische Übersichten dazu, die das beschreiben, dass abhängig von den Patientencharakteristika sehr viel höhere Punktwerte notwendig sind, um für den Patienten einen spürbaren Effekt zu haben. Diese Situation beschreibt jetzt ganz exemplarisch das Problem, das wir haben. Da werden uns ausgewählte Arbeiten vorgelegt Es gibt aber eine ganze Reihe von anderen Arbeiten, die zu anderen Ergebnissen kommen. Rein theoretisch müssten wir jetzt also für jede Bewertung erst einmal ein systematisches Review machen, um die vollständige Übersicht über die empirisch erhobenen MIDs zu haben, um dann aus diesen die wissenschaftlich aussagekräftigsten zu ermitteln. Das halten wir in diesem Verfahren für schwierig. Wir alle gemeinsam machen mehr als hundert Bewertungen pro Jahr. Wir haben deshalb mit unserem Methodenpapier einen Vorschlag gemacht, der aus unserer Sicht sowohl wissenschaftlich tragfähig als auch einfach in diesem Verfahren durchzuführen ist. Ich würde noch auf einen weiteren Punkt zurückkommen. Diese Arbeitsgruppen haben im Sommer einen Kriterienkatalog vorgestellt, mit dem man diese verschiedenen MIDs bewerten soll oder die Studien, mit denen diese MIDs erhoben worden sind. Dieser Kriterienkatalog ist aus unserer Sicht ausgesprochen nachvollziehbar und sinnvoll. Wenn wir diesen Kriterienkatalog aber auf die Studien anwenden, die aktuell verfügbar sind, sehen wir, dass diese Studien diese Kriterien in einem hohen Maße nicht erfüllen. Auch die Arbeit, die letzte Woche veröffentlicht wurde, hat gezeigt, dass zum Beispiel ein ganz wesentliches Kriterium – das ist die Korrelation zwischen dem Anker und dem Instrument, das ich bewerten möchte – in der überwiegenden Zahl der Studien überhaupt nicht berichtet wird. Auch weitere Kriterien, die diese Autoren aufstellen, werden in den aktuellen Studien nicht berichtet. Das heißt, wir würden einen hohen Aufwand betreiben, ein systematisches Review machen, damit wir wissen, welche MIDs es gibt. Wir würden diese Studien bewerten und zu dem Schluss kommen: Es fehlt uns ganz viel Information, um zu sagen, diese MID aus den zehn, die ich zur Auswahl habe, ist diejenige, die aussagekräftig ist. In dieser Situation haben wir einen Vorschlag gemacht, der, wie gesagt, aus unserer Sicht sicherstellt, dass wir mit Responsekriterien arbeiten, die hinreichend sicher einen spürbaren Effekt für den Patienten abbilden und ein Verfahren, das gleichzeitig hier in der Dossierbewertung machbar ist. Dieses Verfahren haben wir in unserem Methodenpapier beschrieben. Wir haben in der Erörterung des Methodenpapiers die Stellungnahmen dazu diskutiert. Das Ganze ist auch auf unserer Web-Site dokumentiert. Wir denken, dass ein Verbleiben auf dem Status, den wir kennen, also die alten MIDs, unverändert weiter zu verwenden, den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht abbildet. Wir haben in der Diskussion um unser Methodenpapier keine Alternativvorschläge aus akademischen Gruppen oder von der Industrie erhalten. Unser Vorschlag ist jetzt, mit dem von uns vorgeschlagenen Verfahren weiterzugehen und die wissenschaftliche Diskussion weiter zu verfolgen. Sobald wir andere Möglichkeiten haben, würden wir das wieder aufgreifen wollen. Ich würde noch einen Punkt unterstreichen wollen. Der Vorschlag, den wir machen, dass wir jede präspezifizierte MID heranziehen, die mindestens 15 Prozent ist oder aber eine Post-hoc-Analyse, wenn sie genau 15 Prozent umfasst, ermöglicht es, jede Studie, die nicht unter diesen Vorgaben designt wurde, auch zu verwerten. Diese Post-hoc-Analyse ermöglicht es, für jedes Dossier eine Responderauswertung zu machen, die akzeptiert werden kann. – Danke.

Herzlichen Dank, Frau Wieseler, für diese bewertende und einordnende Klarstellung. Dazu hat sich vom pharmazeutischen Unternehmer Herr Diwischek gemeldet, dann Herr Rasch vom vfa. Dann würde ich die beiden Kliniker noch einmal befragen, ob sie zu den Anmerkungen von Frau Wieseler zu der jetzt zugrunde liegenden Methodik beim IQWiG etwas sagen möchten, und dann würde ich Frau Wenzel-Seifert das Wort geben, weil sie auch eine Frage gestellt hatte. – Fangen wir mit Herrn Diwischek an, dann Herr Rasch. – Herr Diwischek, bitte.

Danke, Herr Professor Hecken. – Die wichtige Frage ist doch in dem Zusammenhang: Was ist für den Patienten spürbar? Was ist eine relevante Schwelle? Wir haben uns angeschaut, wie der Stand der Wissenschaft hier ist. Es gibt validierte Schwellen für eine spürbare Veränderung in der Lebensqualität beim AQLQ und SGRQ. Das IQWiG hat via Methodenpapier einen generischen Vorschlag gemacht, auch wenn es nach Einreichung unseres Dossiers in Kraft getreten ist. Das würde für den SGRQ zum Beispiel 15 Punkte als Schwelle bedeuten. Wir haben uns an die asthmaspezifischen Schwellen gehalten; die sind in der Fachwelt und auch vom G-BA anerkannt. Das bedeutet für den SGRQ 4 Punkte. Das heißt, es wäre mit dem generischen Vorschlag des IQWiG fast eine Vervierfachung der Schwelle. Wir haben nach den asthmaspezifischen ausgewertet und so signifikante und bedeutsame Unterschiede für die Patienten in der Lebensqualität gezeigt. – Danke.

Danke schön, Herr Diwischek. – Her Rasch, ich nehme an zum Inkrafttreten der neuen IQWiG-Methode. – Herr Rasch, bitte.

Ganz genau. Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich möchte jetzt nicht die IQWiG-Methodik detailliert diskutieren. Mir wäre es wichtig, anzumerken: Frau Wieseler hat gesagt, es sei aus den Ausführungen von Herrn Professor Geßner und Taube unklar, was 4 Punkte für die Patienten bedeuten. Ich sah das ganz anders. Ich habe das so verstanden, dass die vier Punkte als eindeutig relevant angesehen werden. Darüber hinaus muss man anmerken, dass dieser Fragebogen auch vom IQWiG in der Vergangenheit akzeptiert wurde, ohne dass je methodische Kritik daran geäußert wurde. Aber ganz allgemein oder das einmal hier anzumerken: Wir sehen das als vfa auch sehr kritisch. Wir stehen der angewandten neuen Methodik sehr kritisch gegenüber. Das haben wir in unserer Stellungnahme zum Methodenpapier kundgetan, das haben wir aber auch unserer jetzigen Stellungnahme zu diesem Verfahren beigelegt. Die ausführliche Position liegt der Stellungnahme bei; deshalb will ich sie nicht im Detail wiederholen. Wichtig ist tatsächlich, um das gut zusammenzufassen, dass dieser neue Ansatz ohne Patientenbeteiligung ermittelt wurde. Er folgt auch nicht – ganz eindeutig nicht – dem Entwicklungsansatz der internationalen Wissenschaft, der auf gängigen und bislang vom IQWiG akzeptierten Qualitätskriterien basiert. Dieser Ansatz geht in eine ganz andere Richtung. Der Ansatz der internationalen Wissenschaft geht in eine ganz andere Richtung als das, was das IQWiG als Einheitsmaß hier vorgeschlagen hat, und dieses Einheitsmaß sehen wir auch deshalb kritisch, weil es für alle Situationen gelten soll, die aber doch unterschiedlich sind und auch die Unterschiede in der Krankensituation abbilden. Er würde – das haben wir auch unserer Stellungnahme beigefügt –dazu führen, dass der absolute Großteil – ich meine, das sind über 90 Prozent – der bisher akzeptierten MIDs damit wegfallen würde, neben diesen akzeptierten, über die wir hier sprechen, auch im Bereich der Onkologie, QLQ-C30, also ganz gängige Fragebögen. Wir würden, ohne das methodisch zu vertiefen, nur anregen, dass der G-BA in solchen Fällen stets eine Einzelfallprüfung vornimmt und dieses generische Richtmaß ohne Weiteres nicht anwendet, vorsichtig vorgeht. Wir würden auf jeden Fall dafür plädieren, dass man hier einen allgemein akzeptierten Katalog an Beratungskriterien anstrebt, der diese Bestrebungen der wissenschaftlichen Gemeinschaft in den letzten Jahren und Jahrzehnten unterstützt und nicht komplett negiert. Ich glaube, die Methodik sollte erst dann verändert werden, wenn es dazu irgendeine Art Konsens bei diesen Diskussionen gibt. Darüber hinaus – das hat, glaube ich, die betroffene Firma schon angesprochen –, ich glaube, solange das so strittig ist, sollte man auch hier auf die Verfahrenskonsistenz achten, und zumindest sollten die Fragebögen oder die MIDs, besser gesagt, die bislang akzeptiert wurden, auch weiterhin akzeptiert werden, also die gängigen und validierten und bislang akzeptierten Fragebögen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Rasch. – Jetzt habe ich Ergänzung dazu von Frau Wieseler, dann würde ich noch mal Herrn Taube und Herrn Geßner fragen, danach kommen wir zu Frau Wenzel-Seifert, damit wir in der Fragerunde weiterkommen. – Frau Wieseler.

Ich möchte nur kurz darauf Bezug nehmen, dass Herr Rasch sagt, da gab es keine Patientenbeteiligung. Ich meine, die generische Schwelle, die wir vorschlagen, haben wir nicht aus der Luft gegriffen. Wir haben systematisch nach systematischen Reviews zu MIDs in verschiedenen Indikationen gesucht und diese Schwelle an den Ergebnissen dieser systematischen Zusammenstellung orientiert. Das ist im Detail in der Würdigung der Stellungnahme zu unserem Methodenpapier ausgeführt. In dieser ganzen Diskussion lässt mich ein wenig ratlos, dass wir die Befunde, die wir ganz offensichtlich haben, also den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis, hier überhaupt nicht aufgreifen. Ich höre keinen Vorschlag und, wie gesagt, wir haben das auch in der langen Diskussion zu unserem Methodenpapier nicht gehört, wie man mit den Dingen, die auf dem Tisch liegen, alternativ umgehen soll. Wenn Herr Rasch darauf hinweist, dass ein Katalog von Bewertungskriterien erarbeitet werden soll, dann haben wir diesen Katalog. Dieser Katalog ist von der wissenschaftlichen Community erarbeitet worden. Diese Gruppen arbeiten seit mehr als 30 Jahren in diesem Bereich. Ich glaube nicht, dass wir darauf warten müssen, dass wir hier jetzt einen weiteren Katalog erarbeiten und zur Verfügung stellen. Da noch mal mein Hinweis: Die Anwendung dieses Katalogs zu diesem Zeitpunkt würde in der Mehrzahl der Fälle dazu führen, dass wir die Qualität dieser MIDs nicht bewerten können, weil die Informationen nicht vorliegen. Unser Vorschlag ermöglicht uns, in dieser Situation trotzdem weiterzugehen, jede Studie, die durchgeführt würde, diesbezüglich in das Verfahren einzuschleusen. Natürlich werden wir weiterschauen, wie sich das Feld entwickelt. Aber die Befunde, die auf dem Tisch liegen, zu negieren und zu sagen, nein, wir bleiben einfach bei den alten MIDs und hoffen das Beste, ist, glaube ich, nicht der richtige Ansatz.

Danke schön, Frau Wieseler. – Jetzt noch mal Frage an Herrn Taube, Herrn Geßner. Wir diskutieren jetzt über Relevanzschwelle, also Methodenpapier, Relevanzschwelle, MIDs 15 Prozent. Was oder wenn überhaupt sagen Sie dazu? Wir haben beim IQWiG dann eine generische Festsetzung, und der Kontrapunkt ist aufgemacht worden: Wir haben mit den beiden Instrumenten AQLQ und SGRQ keine generischen Fragebögen, sondern indikationsbezogene Fragebögen, wo man die 15 Prozent nicht sieht. Da hat aber Frau Wieseler gesagt, na ja, die haben sich jetzt auf vier Domänen und vier Endpunkte kapriziert, bei denen man dann diese Effekte sieht. Es gibt aber in der Literatur, ich habe die Zahl jetzt nicht mehr im Kopf, aber eine Vielzahl von Publikationen, bei denen noch auf andere Punkte geschaut wird, sodass es die große Frage ist, ob die 0,5 oder die 4 Prozent, die Sie hier zeigen, am Ende des Tages auch im Lichte anderer Publikationen Bestand haben könnten. Das ist, glaube ich, zusammengefasst die Diskussion, die wir im Augenblick führen. Was können Sie, möchten Sie dazu sagen, bevor wir Frau Wenzel-Seifert das Wort geben? – Fangen wir wieder mit Herrn Taube an, dann Herr Geßner.

Vielen Dank. – Es ist so, dass gerade für den St. George’s die Schwelle von 4, denke ich, wissenschaftlich gut belegt ist. Es gibt viele Studien, die das machen und, wie gesagt, auch viele Zulassungsbehörden, die gerade diesen Weg wählen, dass wir sagen: Okay, 4 Punkte ist der Cut-off. Wir machen eine Responderanalyse, wie viele Patienten es über die 4 Punkte schaffen. Wie viele schaffen es nicht? Um daran, an den Vergleichen dann eine doch, denke ich, relevante Aussage machen zu können, wie viele Patienten wirklich von dieser Medikation profitieren. Ich habe mir das Methodenpapier des IQWiG noch mal angeschaut. Da ist es so – ich kann das auch nachvollziehen bei der Vielzahl der unterschiedlichen Fragebögen –, dass man den St. George’s nicht noch mal adäquat neu bewertet oder sich noch mal die Studien angeschaut oder neue Berechnungen durchgeführt hat – das geht wahrscheinlich auch gar nicht von der Menge her –, sondern dass diese generische Zahl von 15 Prozent aus einer Mischung von unterschiedlichen Fragebögen, wahrscheinlich Orthopädie, Schmerzfreiheit, andere Lebensqualitätssachen entstanden ist. Ich glaube nicht, dass das für ein so gut qualifiziertes Instrument, das wirklich akzeptiert ist und sowohl von allen internationalen Journalen, wie New England Journal of Medicine usw., als auch von anderen Zulassungsbehörden wie FDA als Instrument ganz klar anerkannt ist – – Das Problem zum jetzigen Zeitpunkt ist, denke ich, dass man dort eine Analyse gemacht hat, die nach meinem Dafürhalten State of the Art ist, und die anhand dieser neuen Kriterien, die jetzt aufgestellt wurden, als ungültig oder sozusagen nicht zu bewerten klassifiziert wird.