Oral hearing: Nintedanib (Neues Anwendungsgebiet: Chronische progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses in dieser Weihnachtswoche. Wir befinden uns im Stellungnahmeverfahren von Nintedanib, zwei neue Anwendungsgebiete, die in der heutigen Anhörung zusammengefasst worden sind; das ist einmal das Dossier 546 und einmal das Dossier 568. Für beide gibt es die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. November dieses Jahres, zu der Stellung genommen hat in beiden Fällen Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG als pharmazeutischer Unternehmer, zum Dossier 546, also zur systemischen Sklerose, haben des Weiteren Stellung genommen die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, dann Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate und der vfa. Zum Dossier 568, das ist die interstitielle Lungenerkrankung, haben Stellung genommen die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, da wir auch heute in diesem digitalen Format wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für die Firma Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, müssten da sein Herr Dr. Henschel, Herr Dr. Raming, Herr Dr. Voss und Frau Dr. Mehlig, aus der klinischen Praxis müssten da sein für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Frau Professor Riemekasten und Herr Professor Krüger, für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin Herr Professor Kreuter, Herr Professor Behr und Herr Professor Wirtz; Herr Wirtz ist nicht da. Dann müssten Herr Bahr für Medac da sein und Herr Rasch vom vfa. Er war die ganze Zeit da, ist sicher auch noch da. Dann frage ich: Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht zusammenfassend, am besten zu beiden Anwendungsgebieten, Stellung zu nehmen und dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für Boehringer? – Herr Dr. Henschel, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit, einleitende Worte zu sprechen. Sehr geehrte Damen und Herren! Zu Beginn möchte ich Ihnen gerne meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen. Bei uns ist Frau Dr. Julia Mehlig; sie vertritt die Inhalte für den Bereich Health Technology Assessment. Des Weiteren ist Herr Dr. Florian Voss anwesend; er ist unser Experte für die Statistikthemen. Last, but not least, ist Herr Dr. Burkhard Raming dabei; er betreut das Projekt vonseiten der medizinischen Fachabteilung. Mein Name ist Andreas Henschel; ich leite bei Boehringer Ingelheim das Team Health Technology Assessment, das sich mit der frühen Nutzenbewertung befasst. In der heutigen Doppelanhörung – Herr Hecken, Sie haben es eben erwähnt, wir haben heute zwei Verfahren, die wir betrachten – werden wir uns mit den beiden neuen Anwendungsgebieten des Produkts Ofev mit dem Wirkstoff Nintedanib befassen. Diese sind einmal als lange Namen die Behandlung anderer chronisch progredient fibrosierender interstitieller Lungenerkrankung, abgekürzt PF-ILD, sowie die Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung bei Erwachsenen mit systemischer Sklerose, abgekürzt SSc-ILD. Die Zulassung der PF-ILD wurde im Juli erteilt, die für die SSc-ILD-Indikation bereits im April dieses Jahres. Diese beiden neuen Anwendungsgebiete kommen zum bestehenden Anwendungsgebiet von Ofev, der idiopathischen Lungenfibrose, kurz IPF, hinzu. Warum ist die IPF hier wichtig? Die Indikation der IPF ist der Hauptvertreter der chronischen PF-ILD. Das neue Anwendungsgebiet andere chronische PF-ILD vervollständigt nun quasi zusammen mit der bestehenden IPF-Indikation das dann komplette Erkrankungsbild der PF-ILD. Der Zusatznutzen der IPF-Indikation wurde im letzten Jahr vom G-BA mit dem Ausmaß „beträchtlich“ beschlossen. Schauen wir nun einmal kurz übergeordnet auf die Erkrankung: Allen diesen drei Indikationen ist gemein, dass sie seltene chronisch progrediente Lungenerkrankungen darstellen. Charakterisiert sind diese Erkrankungen insbesondere durch den irreversiblen Verlust der Lungenfunktion. Das führt zu fortschreitenden Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit und bei der Mehrheit der Patienten innerhalb weniger Jahre zum Tode. Die akuten Exazerbationen sind hier sehr häufig der Grund dafür; die kennen wir bereits von IPF. In beiden neuen Anwendungsgebieten gab es bis zur Zulassung von Ofev keine zugelassene Therapie. Lassen Sie uns nun einen kurzen Blick auf die beiden Einzelindikationen werfen und auf die Evidenz dazu. Wenn Sie gestatten, Herr Vorsitzender, würde ich dazu gerne an meine Kollegin, Frau Mehlig, abgeben.

Jawohl, gerne.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Damen und Herren! Wie bereits von Herrn Henschel erläutert, ist die PF-ILD eine schwere und fortschreitende Lungenerkrankung, die akute Exazerbation als schwerwiegendes und lebensbedrohliches Ereignis seine zentrale Komplikation sowohl der IPF als auch der anderen PF-ILD. Zu der von Boehringer Ingelheim in dieser Indikation durchgeführten INBUILD-Studie wurde dieses Ereignis im Endpunkt Zeit bis zur ersten akuten Exazerbation oder Tod abgebildet. Die Vermeidung dieser beiden lebensbedrohlichen bzw. tödlichen Ereignisse ist ein zentrales Therapieziel. Es zeigte sich, dass unter Nintedanib das Risiko für PF-ILD-Patienten, eine akute Exazerbation zu erleiden oder zu versterben, signifikant um 33 Prozent reduziert ist. Zur Einordnung des Mortalitätseffekts haben wir eine metaanalytische Auswertung der Studien aus der IPF und der INBUILD-Studie für den Endpunkt Zeit bis zum Tod unabhängig von der Ursache durchgeführt. Hier zeigte sich ebenfalls ein signifikantes Ergebnis zugunsten von Nintedanib. Die Reduktion des Mortalitätsrisikos zeigt sich auch im primären Endpunkt der Studie, nämlich zur Lungenfunktion der forcierten Vitalkapazität, kurz FVC, als Surrogat für die Mortalität. Diese Ergebnisse zum Zusatznutzen in der ILD werden zudem durch den L-PF-Fragebogen gestützt, durch den die patientenberichtete Symptomatik und Lebensqualität in der INBUILD-Studie erhoben wurde. Der L-PF wurde spezifisch für die PF-ILD entwickelt und validiert. In der Stellungnahme haben wir nun weiterführende Responderanalysen zum L-PF vorgelegt, die den Vorteil von Nintedanib hinsichtlich der Symptome Atemnot und Husten sowie der Beeinträchtigung der Lebensqualität weiter bekräftigen. Hierbei waren die Anteile an Patienten mit einer Verschlechterung um mehr als 15 Prozent unter Nintedanib signifikant niedriger als unter der zVT. Die Nebenwirkungen aller drei Indikationen sind sehr ähnlich; hier zeigen sich insbesondere die in der Stoffklasse der Tyrosinkinaseinhibitoren bekannten Diarrhöen. Betrachtet man die unerwünschten Ereignisse, kurz UE, übergeordnet, so zeigen sich in beiden neuen Indikationen keine Unterschiede bei den schwerwiegenden UE. Die Anzahl der schwerwiegenden UE war unter Nintedanib in den vom IQWiG betrachteten Populationen sogar numerisch geringer als in der jeweiligen Placebogruppe. Das gleiche Bild zeigt sich in der mit der Stellungnahme nachgereichten Auswertung zu den schwerwiegenden UE, die zum Therapieabbruch führten. Auch hier sehen wir keinen signifikanten Unterschied respektive einen numerischen Vorteil für Nintedanib. Betrachten wir nun noch das Indikationsgebiet und Evidenz zu SSc-ILD. Hier ist die Lungensymptomatik zunächst schwächer ausgeprägt als bei der PF-ILD, und die Patienten sind jünger. Die SSc-ILD ist jedoch ebenfalls eine schwerwiegende und fortschreitende Lungenerkrankung und die ILD die häufigste Todesursache für die Patienten mit systemischer Sklerose. In der für die Indikation SSc-ILD durchgeführten SENSCIS-Studie sehen wir einen Vorteil bei der Verlangsamung des irreversiblen Verlusts der Lungenfunktion. Dieser bildet sich ebenfalls im signifikanten primären Endpunkt der Studie, der jährlichen FVC-Abnahme, ab, und der relative Effekt ist dabei über alle drei Indikationen konsistent. In der IQWiG-Bewertung wird dieser Endpunkt nicht als bewertungsrelevant angenommen, und in der Folge ergibt sich das Abweichen von der Zulassungsentscheidung, dass die Nebenwirkungen dort keinen positiven Effekten gegenüberstehen. Insgesamt sieht Boehringer Ingelheim wie auch die EMA auf Grundlage der SENSCIS-Studie für Ofev ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis und einen Zusatznutzen im neuen Anwendungsgebiet der SSc-ILD. – Jetzt möchte ich gern an Herrn Henschel für die abschließenden Worte zurückgeben.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Damen und Herren! Lassen Sie mich abschließend ganz knapp zusammenfassen: Für beide neuen Indikationen sehen wir positive Effekte beim Verlust der Lungenfunktion. Zusätzlich sehen wir bei den anderen chronischen IPF positive Effekte bei der Verbesserung im Endpunkt Zeit bis zur ersten akuten Exazerbation oder Tod sowie bei der Lebensqualität. Bei der übergeordneten Betrachtung der unerwünschten Ereignisse sehen wir keine relevante Erhöhung von Nebenwirkungen. Gesamthaft sieht Boehringer Ingelheim damit einen Zusatznutzen von Ofev im neuen Anwendungsgebiet SSc und einen Zusatznutzen mit dem Ausmaß „beträchtlich“ für das neue Anwendungsgebiet andere chronische PF-ILD. – Wir freuen uns jetzt auf die Diskussion mit Ihnen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Henschel, Frau Dr. Mehlig, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Das Nebenwirkungsprofil ist schon angesprochen worden. Sie alle kennen die Bewertung des IQWiG. Deshalb die Frage an die Kliniker: Wie schätzen Sie das Nebenwirkungsprofil von Ofev bei der Behandlung von SSc-ILD und von PF-ILD dem Grunde nach ein? – Erste Frage. Zweite Frage: Welche Rolle spielt aus Ihrer Sicht der Lungenfunktionsparameter FVC im klinischen Alltag, sowohl in den Indikationen SSc-ILD wie auch PF-ILD? Dann noch eine konkrete Frage zur SSc-ILD: Wie ist aus Ihrer Sicht der Stellenwert von MMF zur immunsuppressiven Therapie einzuschätzen? – Das wären die drei Fragen. Meine erste Frage, wie gesagt, Nebenwirkungsprofil, wie werten Sie in der Praxis diese Nebenwirkungen? Dann FVC und MMF. Wer von den Klinikern möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Kreuter, bitte schön.

Ich möchte Frau Professor Riemekasten das Wort erteilen, Ladys first, für die Deutsche Rheumatologie.

Frau Riemekasten.

Dann fange ich gerne an. Das ist meine erste Anhörung; deshalb weiß ich nicht, wie ausführlich das ist. – Die Nebenwirkungen halte ich für händelbar und auch tolerierbar. Es gibt eine Subgruppe von Patienten; das ist aber eine wirkliche Minorität, die es nicht verträgt. Das sind auch die Patienten, bei denen man das absetzt oder reduziert, aber die große Mehrheit der Patienten verträgt das Medikament und hat entweder gar keine Nebenwirkungen oder nimmt diese so in Kauf. Nominell sind es hier zum Beispiel Durchfälle, 70 bis 80 Prozent; das kann ich in der klinischen Praxis gar nicht so nachvollziehen. Viele Patienten berichten mal über Episoden von Durchfall, die aber nur tageweise anhalten, dann wieder Wochen und Monate nicht vorhanden sind. Deshalb relativiert sich doch das Nebenwirkungsspektrum aus den Studien aus meiner klinischen Erfahrung sehr. Die forcierte Vitalkapazität ist für mich ein enorm wichtiger Surrogatparameter für das Überleben, aber letztlich auch für den Funktionszustand der Patienten, auch für die Mortalität. Das ist, glaube ich, in der Rheumatologie definitiv etabliert, und das ist für uns auch ein sehr guter, etablierter Outcome-Parameter. Bezüglich des Nebenwirkungsspektrums der Wirksamkeit von MMF gehört das zu den Immunsuppressiva, und es ist mittlerweile das in Europa am häufigsten eingesetzte Medikament zur Behandlung der ILD. Es wird in Deutschland von den Krankenkassen extrem restriktiv behandelt, sodass es immer wieder Verordnungsschwierigkeiten und einen erhöhten, sehr hohen Aufwand gibt, dieses Medikament überhaupt zu verschreiben. Generell ist es so, dass sich Immunsuppressiva bei der systemischen Sklerose durchgesetzt haben. Hier gibt es einerseits placebokontrollierte Studien, zumindest zum Cyclophosphamid, aber auch zur autologen Stammzelltransplantation, die ganz klar den Stellenwert für die forcierte Vitalkapazität, aber auch für die Mortalität darstellen können. Für MMF gibt es mehr oder weniger indirekte Vergleiche, dass es ähnlich wirksam ist wie zum Beispiel Cyclophosphamid. Aus meiner Sicht ist es ein gut wirksames Medikament. Es ist vielleicht etwas weniger wirksam als Cyclophosphamid, aber weltweit ist es in der Behandlung der SSc-ILD absolut akzeptiert.

Herzlichen Dank, Frau Professor Riemekasten. – Ergänzungen dazu aus Sicht der Kliniker? – Herr Professor Kreuter.

Ich habe vielleicht drei wichtige Punkte. Der Wirkstoff wird bereits seit vielen Jahren in der Pneumologie eingesetzt. Wir kennen dieses Medikament seit über zehn Jahren durch die klinischen Studien. Wir wissen um diese Nebenwirkungen. Wir haben sehr viele Erfahrungen in den letzten Jahren mit dem Handling der Nebenwirkungen erreicht, wie Frau Professor Riemekasten es dargestellt hat. Gibt es diese Nebenwirkungen? Diese Nebenwirkungen sind in vielen Fällen durch Dosisreduktionen sehr gut beherrschbar, wie sie unter anderem auch in der Fachinformation gehandhabt werden, sodass ein Therapieabbruch wirklich nur in sehr wenigen Fällen notwendig ist. Dazu gehören auch noch andere Nebenwirkungen, wie Hepatotoxizität oder anderes. Das sind Dinge, die wir sehr lange kennen. Es gibt lange Beobachtungsverläufe, sowohl aus den Verlängerungsstudien und … (akustisch unverständlich), von denen heute schon die Rede war, als auch von vielen praktischen Anwendungen und auch von sehr vielen Registern. Der zweite Punkt zur Lungenfunktion – Jürgen Behr kann dazu gerne noch ergänzende Worte finden: Fangen wir mit diesem sogenannten PF-ILD-Typ an: Das ist keine eigenständige Erkrankung, sondern es ist ein Phänotyp, das ist eine Art von verschiedensten Arten von Lungenfibrosen, der IPF in sehr vielen Fällen, und zwar vor allen Dingen in klinischen Belangen. Hier geht es um den Verlauf dieser Erkrankung. Hier geht es aber auch um das Wissen um die Prognose dieser Erkrankungen und, wie eben gehört, um Komplikation wie beispielsweise die akute Exazerbation. Vielleicht darf man an dieser Stelle noch einmal betonen, dass die akute Exazerbation etwas ist, was sehr deutlich mit der Mortalität assoziiert ist. Die akute Exazerbation hat, zumindest bei der IPF und bei der PF-ILD Phänotyp… (akustisch unverständlich) eine kurzzeitige Mortalität von über 50 Prozent, wie vom IQWiG bereits erläutert. Wir wissen aus sehr vielen Daten – die FDA hat sich sehr klar dazu geäußert und auch eine eigene Analyse gefahren, dass die Lungenfunktion, der Lungenfunktionsverlauf – und die DGP unter der Federführung von Jürgen Behr hat dazu auch Stellung genommen – ein Surrogatparameter ist, sowohl für den weiteren Verlauf der Morbidität als auch für die Mortalität über Komplikationen der Exazerbationen. Die Exazerbation ist deshalb bei der PF-ILD aus klinischer Sicht überhaupt nicht infrage zu stellen. Ähnlich verhält es sich aus unserer Sicht und Erfahrung bei der SSc-ILD. Da kann ich nur dem beipflichten, was Frau Professor Riemekasten gerade gesagt hat. Ich glaube, sowohl ihr klinischer Einsatz als auch die gerade in den letzten Monaten erschienene Literatur – das sind einige Arbeiten gerade aus dem … (akustisch unverständlich) -register als auch aus … (akustisch unverständlich) – zeigen sehr klar, womit die Lungenfunktion bei diesen Patienten korreliert, nämlich auch hier mit dem weiteren Verlauf, mit dem Schweregrad, aber vor allen Dingen auch mit der Mortalität. Zum letzten Punkt, zum MMF, kann ich Frau Professor Riemekasten auch wieder nur beipflichten. Es ist ein zwar in Deutschland nicht zugelassenes Medikament, das, wenn es eingesetzt wird, von uns beantragt wird. Es gilt aber als Therapiestandard weltweit. Zwar wird, wenn Sie die Empfehlungen von … (akustisch unverständlich) und europäischen Verbänden zur Rheumatologie und zur SSc gelesen haben, dieses Medikament noch nicht empfohlen. Das liegt aber daran, dass die … (akustisch unverständlich) damals noch nicht veröffentlicht worden ist. Es gibt nun aber eine neuere Delphi Konsensus-Empfehlung, bei denen MMF beispielsweise als eindeutige Therapieoption aufgeführt worden ist und das MMF für uns zu einer Standardtherapie der SSc-ILD dazugehört.

Herzlichen Dank, Herr Professor Kreuter. – Herr Behr, haben Sie noch Ergänzungen, weil Herr Kreuter anfangs darauf verwiesen hatte? – Herr Professor Behr.

Vielen Dank für das Wort. – Ich habe nur eine kurze Ergänzung. Ich würde insbesondere betonen, dass die Häufigkeit von interventionspflichtigen Diarrhöen im allgemeinen klinischen Anwendungsbereich von Nintedanib sehr viel weniger und sehr viel geringer ist, als die Zahl der in den Studien tatsächlich aufgetretenen Diarrhöen, die dort erfasst sind. Diese sind viel höher, als es im klinischen Alltag tatsächlich notwendig ist, zu intervenieren und den Patienten Hilfsmittel an die Hand zu geben oder auch die Therapie zu pausieren. Zum Zweiten hat unsere Erfahrung mit diesem Medikament sehr zugenommen. In den letzten Jahren gab es schon sehr regelhaft bei der idiopathische Lungenfibrose Einsätze. Zum Thema FVC möchte ich noch mal auf den Punkt hinweisen, dass es nicht darum geht, ein in Milliliter ausgedrücktes Volumen, das man sozusagen für den Patienten sichert, zu betrachten, sondern man muss die forcierte Vitalkapazität – das ist das Lungenvolumen, das der Patient insgesamt atmen kann – als biologisches Signal werten. Wenn es mit einer Therapie gelingt, eine Verschlechterung dieses Wertes zu verhindern, dann ist das praktisch eine Änderung im Krankheitsverlauf, der sich langfristig auch zugunsten des Patienten auswirkt. Ich würde nur noch einmal darauf hinweisen wollen, dass man die Betrachtungsweise nicht auf diesen Milliliter setzen sollte, sondern das den logischen Impacts dieses Parameters entsprechend werten muss. Zum dritten Punkt, dem MMF: Da ist es so, dass wir von der idiopathischen Lungenfibrose wissen, dass dort die Inflammation praktisch keine Rolle spielt und wir sogar die Erfahrung haben, dass immunmodulatorische Therapie bei dieser idiopathischen Lungenfibrose, die als Modellerkrankung einer Lungenfibrose sozusagen ohne entzündliche Komponente gelten kann, sogar ungünstig ist. In der PANTHER-Studie war unter Therapie mit Azathioprin ein vermehrtes Auftreten von Verschlechterung und sogar Mortalität gesehen worden, was inhaltlich von der Wirkweise als Purinantagonist ähnlich ist wie das Mycophenolatmofetil vom klinischen Wirkmechanismus her. Das heißt, bei der nicht IPF progredienten fibrosierenden Lungenerkrankung sind aber Grunderkrankungen, insbesondere aus dem Bereich der rheumatischen Erkrankungen wie bei Sklerodermie, aber auch rheumatoide Arthritis etc. mit im Spiel, die auch eine entzündliche Komponente in dieses Krankheitsbild einbringen. Das macht den Stellenwert der antientzündlichen oder immunmodulatorischen Therapie aus. Den haben bereits Frau Professor Riemekasten und Herr Professor Kreuter sehr gut dargelegt. Aber damit können wir das Krankheitsbild doch nicht komplett kontrollieren, sondern wir sehen die Fälle, die 20, 30 Prozent der Fälle, die in diesem progredient fibrosierenden Phänotyp übergehen, und da muss man dann auch … (akustisch unverständlich) behandeln. Es zeigt sich bei der systemischen Sklerodermie, dass schon im sehr frühen Krankheitsverlauf noch bei minimaler Einschränkung feststellbar ist, dass da bereits eine Progression stattfindet. In der SENSCIS-Studie sehen wir, dass eine Verminderung dieses Progressionsverhaltens mit Nintedanib erwartbar ist. Das heißt abschließend: Im Unterschied zur idiopathischen Lungenfibrose ist bei den anderen Erkrankungen oft auch eine entzündliche Komponente. Deshalb hat sich historisch die immunmodulatorische Therapie dort etabliert, auch mit Mycophenolatmofetil. Aber das kann das Gesamtbild nicht kontrollieren, und wir brauchen zusätzlich diesen antifibrotischen Ansatz mit Nintedanib. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Behr. – Jetzt habe ich als Erstes Herrn Vervölgyi vom IQWiG, dann Herrn Hastedt, GKV-SV, und Frau Groß, GKV-SV. – Herr Vervölgyi, bitte.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich möchte auf die Argumentation zum FVC eingehen. Ich glaube, dass wir uns einig sind, dass das die FVC ein Surrogatparameter ist. Das sagt sogar die EMA selbst. Sie geht nicht davon aus, dass das ein patientenrelevanter Endpunkt ist, sondern einfach ein Surrogatparameter. Sie sagt das in dem EPAR zur PF-ILD auch so, dass der durch Ergebnisse in anderen Endpunkten bestätigt werden muss, dass das alleine nicht ausreicht, sondern durch Bestätigung durch andere Endpunkte dazu führen kann, dass ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis da ist. Ich glaube, man muss zwei Dinge unterscheiden. Das ist gerade in den Äußerungen durch die Kliniker deutlich geworden. Ich glaube, Herr Kreuter hatte das so gesagt: Es ist ein Surrogatparameter für den weiteren Verlauf. Das bedeutet eigentlich, dass für einen Patient, dessen FVC abnimmt, die Wahrscheinlichkeit höher ist, schwerer zu erkranken, früher zu versterben. Das zeigen auch die Arbeiten, die in den Stellungnahmen vorgelegt worden sind, sowohl von den Klinikern als auch vom Hersteller. Was wir uns aber in so einer klinischen Studie anschauen wollen, ist: Wenn es einen Effekt auf die FVC gibt, ist das übertragbar und übersetzbar in einen Effekt für das Gesamtüberleben? Dafür reichen die Arbeiten allerdings nicht aus, sondern was die Arbeiten zeigen, ist, dass die FVC ein prognostischer Biomarker ist im Sinne von – wie ich gerade gesagt habe –, wer eine Abnahme hat, der hat ein höheres Risiko, zu versterben. Das heißt aber noch lange nicht, dass ein Effekt auf die FVC gleichzeitig auch in einen Effekt für das Gesamtüberleben übersetzt. Für die PF-ILD hat der Hersteller eine Surrogatvalidierung vorgelegt, die eigentlich erst einmal den methodischen Anforderungen genügt. Das heißt, da wurden Effekte für FVC und für das Gesamtüberleben korreliert. Da sind dann die Studien zu IPF und auch die INBUILD-Studie zu PF-ILD eingegangen. Dadurch hat sich gezeigt, dass der Effekt, der in der INBUILD-Studie im FVC aufgetreten ist, nicht groß genug ist, um davon auszugehen, dass für das Gesamtüberleben ein von Null unterschiedlicher Effekt da ist, sodass dass ein Vorteil im Gesamtüberleben da ist. Dafür haben die Daten nicht ausgereicht. Aber alle andere Literatur, die wir in den Stellungnahmen gesehen haben, die wir auch schon im Dossier gesehen haben, sagen über die FVC als Surrogatendpunkt eigentlich nichts aus, sondern nur über die FVC als prognostischen Biomarker.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Wer möchte dazu Stellung nehmen? – Bitte schön, Frau Professor Riemekasten.

Ich glaube, dass einfach der Zeitpunkt noch nicht – – So, wie das Studiendesign war, war es einfach nicht möglich. Der Zeitpunkt, den man benötigt, um tatsächlich etwas auf die Mortalität zurückzuführen, ist sicherlich zu kurz. Das ist der eine Punkt. Zum anderen ist es sicher auch so, dass wir durchaus Subgruppen innerhalb der SSc und den Kohorten haben, wo es vielleicht hätte schneller gehen können, aber die in dieser Studie unter der gesamten Population der Studie durchaus untergingen. Ich denke, das wird mindestens eine Subgruppe von Patienten befassen, wo man absehen könnte, dass es – – Rein von der klinischen Erfahrung her kann ich ohne Probleme Patienten benennen, so in meinem Alter, wo ich sage: Hier müssen alle Register gezogen werden einschließlich alles, was zur Verfügung steht, auch wenn sich das letztlich vielleicht in dieser Studie nicht widerspiegelt. Sie müssen immer davon ausgehen, dass es bei dieser Erkrankung doch zu einem chronisch progredienten Abfall der FVC kommt. Die Patienten merken das oftmals nicht. Aber es gibt dann häufig einen starken Coup, wo plötzlich die Symptomatik schwerwiegend wird, wo oft der Bewegungsradius, dass alles erniedrigt wird, und diese Patienten sind dann nicht mehr weit von dem plötzlichen Versterben. Das sind rein die klinische Praxis und die Beobachtungen. Solche Patienten sind in dieser Studie nicht wirklich in dem Maße eingeschlossen worden.

Danke schön, Frau Professor Riemekasten. Ergänzungen? – Ja, bitte schön, Herr Professor Kreuter.

Vielleicht darf ich das kurz aus der Sicht der DGP noch zusätzlich kommentieren. Wir haben dieselbe Diskussion schon bei der idiopathischen Lungenfibrose geführt, ein Erkrankungsbild, bei dem wir wissen, dass das mediane Überleben, je nachdem, wie weit fortgeschritten der Patient diagnostiziert wird, zwei bis drei Jahre ist. Auch da ist die FVC als primärer Endpunkt von den großen Arzneimittelbehörden anerkannt worden und nicht die Mortalität, was daran liegt –, dazu gibt es sehr gute Berechnungen –, dass man überhaupt solche Studien bei seltenen Indikationen nicht auflegen könnte. Genau hierum handelt es sich auch. Wir haben hier Erkrankungsbilder, bei denen es sich um Menschen mit seltenen Lungenerkrankungen handelt. Wir können dazu keine Mortalitätsstudien auflegen, einerseits weil zum Glück nicht genügend Menschen daran erkranken, und zum anderen, weil eigentlich diese Studien viel zu lange laufen könnten. Vielleicht darf ich noch einen weiteren Punkt hinzufügen, auch das nur als Surrogat; aber es geht auch sehr häufig um die Lebensqualität, und wir wissen sehr gut unveröffentlicht noch zur SSc-ILD, aber beispielsweise aus dem deutschen Sprachraum zu IPF kommend, und das können wir, glaube ich, relativ gut auch zur PF-ILD in Kongruenz setzen, dass hier ein Abfall der Lungenfunktion sehr stark mit der Lebensqualität korreliert. Das wissen wir auch aus dem IPF-Register. Aber das ist ein sehr schlagkräftiges Argument. Ich glaube, nur nach der Mortalität zu schauen – – Es handelt sich nicht um eine onkologische Therapieindikation sondern, wenn auch mit ähnlicher Prognose verbunden, handelt es sich um eine ganz andere Krankheit für eine seltene Erkrankung.

Danke schön, Herr Professor Kreuter. – Herr Vervölgyi dazu, dann Herr Hastedt und Frau Groß.