Oral hearing: Glasdegib (Akute myeloische Leukämie (AML), Kombination mit Cytarabin (LDAC))

Herzlich willkommen, meine sehr verehrten Damen und Herren, zu unserer Anhörung Glasdegib, Erstlinienbehandlung, akute myeloische Leukämie. Zunächst einmal Entschuldigung für die Verspätung. Die vorherige Anhörung hat etwas länger gedauert. Wir haben es mit einem Orphan zu tun, § 35 a, Orphanbewertung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses, zu der Stellung genommen haben zum einen Pfizer Pharma GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, AbbVie Deutschland und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir folgen der Praxis des vergangenen Jahres und führen wieder ein Wortprotokoll; das ist selbstverständlich. Deshalb muss ich jetzt wieder leidvoll die Anwesenheit feststellen. Es müssten da sein für den pharmazeutischen Unternehmer Herr Leverkus, Herr Dr. Schefe, Frau Dr. Kisser und Herr Dr. Alisch, Herr Professor Bullinger von der Charité, Herr Professor Wörmann und Herr Professor Röllig von der DGHO, Frau Shuang Li und Frau Holtmann von AbbVie, Herr Dr. Rasch und Herr Dr. Werner vom vfa. – Dann müssten alle aufgerufen sein, die angemeldet sind. Dann begrüße ich Sie noch einmal. Zunächst würde ich der guten Ordnung halber wie üblich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, zur Dossierbewertung des G-BA und den aus seiner Sicht wesentlichen Punkten vorzutragen. Danach würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Noch ein geschäftsleitender Hinweis: Wenn Sie danach das Wort erbitten, dann jeweils im Chat ein X schicken; das ist besser als winken, weil wir immer nur ausgewählte Teilnehmer hier vorne auf unseren Kacheln sehen. – Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Leverkus, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Mein Name ist Friedhelm Leverkus; ich leite den Bereich Health Technology Assessment Outcome Research bei Pfizer. Bevor ich meine einleitenden Worte starte, möchte ich meine Kollegin und Kollegen bitten, sich kurz vorzustellen – Ihre Erlaubnis vorausgesetzt, Herr Professor Hecken.

Ja, natürlich, Herr Leverkus, wir sind doch höflich. Das ist die Westerwälder Erziehung. Das merkt man jeden Tag. – Bitte.

Mein Name ist Agnes Kisser, ich arbeite in der Abteilung Health Technology Assessment Outcome Research bei Pfizer, und ich war verantwortlich für die Dossiererstellung zu Glasdegib.

Dann setze ich fort. Mein Name ist Jan Schefe, ich bin Medical Director bei der Firma Pfizer und leite als Facharzt für Hämatologie und Onkologie unter anderem den medizinischen Fachbereich Hämatologie in unserem Unternehmen.

Guten Tag zusammen! Mein Name ist Franz Alisch. Ich habe ebenso wie Herr Schefe einen medizinischen Hintergrund und bin als Medical bei Pfizer zuständig für Glasdegib. Damit würde ich an Herrn Leverkus zurückgeben.

Vielen Dank, Herr Alisch. – Zunächst möchte ich kurz auf die wichtigsten Punkte der Nutzenbewertung eingehen und dann an Herrn Dr. Schefe übergeben, wenn Sie damit einverstanden sind, Herr Vorsitzender, der eine medizinische Einführung in die Indikation gibt.

Bitte schön.

Glasdegib ist ein Arzneimittel zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie, kurz AML, bei erwachsenen Patienten. Glasdegib wird in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin angewendet. AML ist nach den EMEA-Richtlinien ein seltenes Leiden. Glasdegib ist daher als Orphan Drug zugelassen. Trotz der Zulassung als Orphan Drug haben wir eine sehr gute Evidenzbasis. Grundlage der Bewertung ist eine randomisierte klinische Prüfung mit dem Komparator niedrig dosiertes Cytarabin. Die Studie hat eindrucksvolle Ergebnisse geliefert, die für die betroffenen Patienten hochrelevant sind. Dabei steht sicher das Gesamtüberleben an erster Stelle. Hier hat Glasdegib fast zu einer Verdopplung der Überlebenszeiten von einem Median von 4,3 auf 8,3 geführt. Dies bedeutet nach der IQWiG-Matrix einen erheblichen Zusatznutzen in der Nutzendimension Mortalität. Das Verzerrungspotential ist bei diesem Endpunkt sehr niedrig, und der Vorteil von Glasdegib ist robust; das haben mehrere Subgruppenanalysen, Sensitivitätsanalysen gezeigt. Es hat uns sehr gefreut, dass der G-BA in der schriftlichen Nutzenbewertung diese Robustheit bestätigt hat. In der Dimension Morbidität zeigt sich insbesondere bei dem Endpunkt Transfusionsunabhängigkeit ein patientenrelevanter Vorteil. In punkto Sicherheit zeigen sich für schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse keine statistisch signifikanten Unterschiede zuungunsten von Glasdegib, obwohl Glasdegib eine Kombinationstherapie ist. Herr Schefe wird später im Detail auf diese Dinge eingehen. In der Gesamtschau ergibt sich ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. In seiner Nutzenbewertung formulierte der G-BA einige Fragen. Diese Fragen haben wir in der Stellungnahme adressiert. Wir haben dazu unterschiedliche neue Daten vorgelegt, wir haben neue Analysen gefahren, und wir sind davon überzeugt, dass wir in der Stellungnahme diese Unsicherheit und Fragen klären konnten. Wir haben dargelegt, dass die Studiendaten robust sind, dass sie geeignet sind, den Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Glasdegib zu belegen. – Ich darf nun an Herrn Dr. Schefe übergeben.

Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. Vielen Dank, Herr Leverkus. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte aus zeitlichen Gründen wirklich nur die absolut wichtigsten Punkte herausstellen. Die AML ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, die rasch voranschreitet und unbehandelt innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten zum Tod führt. Auch wenn die AML spezifisch therapiert wird, bleiben die Langzeitüberlebensraten nicht zufriedenstellend: Nur ein Viertel der erwachsenen AML-Patienten ist fünf Jahre nach der Diagnose noch am Leben. Mit jährlich etwa 2.700 betroffenen Patienten in Deutschland ist die AML – wie Herr Leverkus schon gesagt hat – eine seltene Erkrankung, die insbesondere ältere Menschen betrifft. Der Altersmedian liegt bei etwas über 70 Jahren. Die Therapie der Erkrankung erfolgt zumeist an spezialisierten hämatologischen Zentren, wobei die Wahl der Therapie entscheidend davon abhängig ist, wie gut der Allgemeinzustand des Patienten ist. Sind die Patienten fit, belastbar und haben keine relevanten Nebenerkrankungen, behandelt man sie intensiv, das heißt mehrphasig und mehrmonatig. Leider ist circa ein Drittel aller Patienten aufgrund ihrer klinischen Präsentation nicht für eine solche intensive Therapie geeignet. Das sind zum Beispiel Patienten, die über 75 Jahre alt sind, die einen schlechten ECOG-Performancestatus haben oder bei denen signifikante Komorbiditäten von beispielsweise Herz oder Nieren bestehen. Genau für diese Patientengruppe, die nur in palliativer Intention behandelt werden kann, wird Glasdegib eingesetzt. Glasdegib ist in Europa seit Juni 2020 in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin für die Behandlung von neu diagnostizierter AML für erwachsene Patienten zugelassen, bei denen eine intensive Standard-Induktionschemotherapie nicht infrage kommt. Kommen wir kurz zur Evidenzlage aus klinischer bzw. medizinischer Sicht: In unserer randomisierten kontrollierten internationalen Phase-II-Studie BRIGHT 1003, bei der erfreulicherweise mehr als 30 Prozent der Patienten aus Deutschland kamen, haben wir die Kombinationstherapie von Glasdegib und niedrig dosiertem Cytarabin mit niedrig dosiertem Cytarabin allein bei ebensolchen, nicht intensiv behandelbaren AML-Patienten verglichen. Wie von Herrn Leverkus bereits erwähnt, hat die Hinzunahme von Glasdegib zu einer signifikanten und auch klinisch relevanten Verlängerung der medianen Überlebenszeit geführt, nämlich von 4,3 auf 8,3 Monate. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem Jahr betrug unter Glasdegib über 39 Prozent gegenüber nur 8 Prozent ohne Glasdegib. Ich möchte herausstellen, dass dieser erhebliche Zugewinn an Überlebenszeit nicht durch Abstriche bei Verträglichkeit oder Sicherheit erkauft wurde, obwohl es sich bei Glasdegib um eine Add-on-Therapie handelt, die man zu dem niedrig dosierten Cytarabin hinzugibt. Das Sicherheitsprofil von Glasdegib war in der pivotalen Studie ausgeglichen. Man muss zugeben, dass es substanzspezifische Nebenwirkungen gibt. Hierzu gehören Übelkeit, Geschmacksstörungen und Muskelkrämpfe, welche sich jedoch in der Studie als klinisch beherrschbar gezeigt haben. Schwere Sepsen traten demgegenüber unter Glasdegib signifikant seltener auf. Lassen Sie mich das Thema Transfusion separat ansprechen, das im Kontext der AML klinisch besonders relevant ist. Entweder durch die Krankheit selbst oder durch die Toxizität der AML-Therapie werden Transfusionen bei den meisten AML-Patienten notwendig und müssen häufig sogar regelmäßig erfolgen. Die Durchführung von Transfusionen ist für Patienten zeitaufwendig, sie ist belastend, und sie ist auch potenziell nebenwirkungsträchtig. Mit Glasdegib – das ist für uns eine gute Nachricht für die Patienten – konnten in unserer Studie die monatlich benötigten Transfusionen beinahe halbiert werden – von 8,1 auf 4,8 Transfusionen im Schnitt pro Monat. Auch eine langfristige Transfusionsunabhängigkeit wurde mit Glasdegib signifikant häufiger erreicht. Somit gewinnt der Patient durch die Glasdegib-Therapie also wertvolle zusätzliche Zeit, die er zu Hause und nicht in der Klinik oder Arztpraxis verbringt, was nicht nur in der aktuellen Pandemie, sondern auch ganz generell ein wichtiger Vorteil ist. In der Gesamtschau hat Glasdegib in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin klinisch beträchtliche Vorteile für nicht intensiv behandelbare AML-Patienten gezeigt. Dem stehen aus unserer Sicht keine relevanten Nachteile in der Verträglichkeit und Sicherheit entgegen, die diesen klinischen Nutzen einschränken. Wir freuen uns nun auf Ihre Fragen und die Diskussion. – Vielen Dank, Herr Vorsitzender.

Herzlichen Dank an Herrn Leverkus und Herrn Schefe für diese Einführung. – Meine erste Frage, bevor wir in die allgemeine Frage-und-Antwort-Runde eintreten, geht primär an die Kliniker. Wir haben jetzt mehrfach gehört, dass das Anwendungsgebiet für Patienten, die nicht für eine Standardinduktionstherapie infrage kommen, begrenzt ist. Deshalb die Frage an die Kliniker: Wie sehen Sie vor diesem Hintergrund die Zusammensetzung der Patientenpopulation in der vorliegenden Studie? Da gibt es doch einige Differenzieren. Zweiter Punkt: Sind aus Ihrer Sicht die Ergebnisse auch auf jüngere Patienten unter 55 Jahren, auch wenn wir gehört haben, dass der Median bei deutlich über 70 Jahren liegt, übertragbar, die nicht für eine Standardinduktionstherapie infrage kommen? – Das ist der erste Punkt. Ein zweiter Punkt: Wir haben hier die Kombination mit LDAC. Wie beurteilen Sie den Stellenwert des Komparators LDAC bezogen auf den aktuellen deutschen Versorgungskontext? Das wäre etwas, was mich interessieren würde. – Herr Wörmann hat sich dazu gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Ich würde gern mit dem ersten Teil der Frage anfangen, nämlich der Frage, ob es auch für jüngere Patienten relevant ist. Die Grundfrage bei der akuten myeloischen Leukämie ist, ob ein Patient für eine kurative Therapie fit ist, und das ist keine altersbedingte Frage, sondern die Frage ist: Machen wir eine Therapie in kurativer Intention oder können wir das nicht machen? Kurative Intention bedeutet eine Induktionstherapie, und da liegt die Sterblichkeit – je nach dem, welche Gruppe man hat – zwischen 5 und 10 Prozent. Häufig schließt sich dann eine allogene Stammzelltransplantation an. Auch das ist eine belastende Therapie, und diese Frage muss am Anfang geklärt werden. Dann bleibt eine substanzielle Gruppe von Patienten übrig. Das sind vor allem die älteren, aber es sind auch Patienten mit schwerer Komorbidität, bei denen wir mit den Patienten entscheiden, dass diese Therapie in kurativer Absicht nicht vertretbar ist oder mit einem nicht vertretbaren Risiko einhergeht, und das ist wiederum eine patientenrelevante Frage. Es ist nicht immer vorhersehbar, wie sich der Patient entscheidet. Es kann einen 80-Jährigen geben, der gerade aus der Schweiz kommt und in den Alpen gewandert ist, der nicht verstehen kann, dass wir nicht in kurativer Intention arbeiten. Deshalb ist die deutliche Betonung, dass wir von dem Alter gerne weg möchten. Da gibt es einen großen ungedeckten medizinischen Bedarf. Sie haben die Studie hier gesehen, die Vergleichsarme mit dem niedrig dosierten Ara-C, da ist die Überlebenszeit sehr kurz. Das ist ein Vierteljahr und nicht viel mehr. Das heißt, da ist ein großer Bedarf an neuen Arzneimitteln, und in diese Lücke passt Glasdegib hinein. Die zweite Frage, die Sie stellen, ist: Was machen wir sonst bei diesen Patienten? Ja, niedrig dosiertes Ara-C gehört zu einem der Standards. Christoph Röllig hat gerade die „Oncopedia“-Aktualisierung der akuten myeloischen Leukämie betreut. Das wird diese Woche noch online gehen, dann können es alle nachlesen. Wir empfehlen niedrig dosiertes Ara-C in dieser Gruppe, aber wir empfehlen auch hypomethylierende Agenzien, zum Beispiel Decitabin und Azacitidin. Das ist für die Krankenkasse nicht die Lieblingsdiskussion, weil es erheblich teurer ist, aber es ist eine wirksame Option. Das heißt wir haben im Standard zwei Möglichkeiten, nämlich die hypomethylierenden Agenzien oder niedrig dosiertes ARA-C. Ich weiß nicht, wie wir vorgehen wollen, ob vielleicht leitlinienmäßig jetzt Herr Röllig geeignet wäre oder von der Versorgung Herr Bullinger zuerst reingehen möchte. Vielleicht sollte ich im Vergleich zu dem, was wir eben beim Mammakarzinom diskutiert haben, noch erwähnen: Es ist eine gezielte Therapie, eine Hedgehoc-Inhibitortherapie, aber sie erfordert keine molekulare Diagnostik, sondern das ist wirklich eine klinische Indikationsstellung. – Danke.

Danke schön, Herr Wörmann. – Mir ist es egal, wer zuerst antworten möchte. Herr Bullinger.

Ich würde Herrn Professor Röllig den Vorrang lassen.

Okay. – Dann Herr Röllig, bitte.

Vielen Dank. – Eigentlich kann ich nur ergänzen, was Herr Wörmann gesagt hat. Aus meiner Sicht ist die Patientenpopulation, die in der Studie untersucht worden ist, repräsentativ für die Patienten, von denen Bernhard Wörmann gesprochen hat, die wir als nicht geeignet für eine intensive Chemotherapie ansehen. Das heißt, die Kriterien für den Einschluss, die hier gewählt worden sind, sind Kriterien, mit denen die meisten Kliniker übereinstimmen würden, um Patienten zu definieren, die nicht für eine intensive Therapie infrage kommen. Schaut man sich das Outcome im Vergleichsarm mit dem niedrig dosierten Cytarabin an, muss man vermuten, dass die eingeschlossenen Patienten tendenziell eher in die unfittere Ecke der unfitten Patienten gehen und dass möglicherweise die Gesamtergebnisse bei einer anderen Patientenpopulation sogar etwas besser gewesen sind. Nichtsdestotrotz ist die Risikoreduktion, wie das eben schon dargelegt worden ist, durch die Hinzunahme von Glasdegib sehr deutlich, was uns einen Hinweis auf die Wirksamkeit der Substanz gibt. Ansonsten kann ich nur das bestätigen, was Bernhard Wörmann schon sagte. Cytarabin in niedriger Dosierung ist eine der Standardoptionen im zugelassenen Feld für diese Patientengruppe.

Danke schön, Herr Professor Röllig. – Dann jetzt Herr Professor Bullinger, bitte.

Es ist immer einfach, am Schluss zu reden, da kann man den anderen zustimmen. Ich sehe das genauso. Das ist eine repräsentative Patientengruppe, die wahrscheinlich eher noch – wie Herr Röllig gesagt hat – die Unfitteren eingeschlossen hat. Ich glaube, über 50 Prozent der Patienten hatten einen Performancestatus von 2, also einen sehr schlechten Performancestatus. Was man auch noch sagen muss, was hier vielleicht gut pass, ist: Viele der Patienten haben vorausgehend eine Erkrankung, häufig in Form des myelodysplastischen Syndroms, das häufig mit einer demethylierenden Substanz vorbehandelt wurde. Das ist meistens nicht die Kohorte, bei der man unbedingt dann noch eine demethylierende Substanz, also Azacitidin oder Decitabin für die AML einsetzen wird und gerade wenn man in so einer Situation zu low dose Ara-C noch eine zusätzliche Substanz, hat man sicherlich eine Kohorte, die von einer solchen Kombination ganz besonders profitieren kann. Also, es gibt einen hohen medizinischen Bedarf, gerade für die Patientenpopulation.

Danke schön, Herr Professor Bullinger. – Jetzt habe ich Frau Teupen, PatV, dann Herrn Kulig von der FB Med und Frau Müller von der KBV. – Frau Teupen, bitte.